Błąd zdrowego użytkownika: śmiertelna wada badań nad bezpieczeństwem szczepionek

Błąd zdrowego użytkownika: śmiertelna wada badań nad bezpieczeństwem szczepionek

Źródło: Healthy User Bias: The Fatal Flaw in Vaccine Safety Research

W badaniach nad bezpieczeństwem szczepionek zazwyczaj porównuje się wyniki zdrowotne u osób zaszczepionych i niezaszczepionych konkretną szczepionką, która jest aktualnie badana. Aby uzyskać dokładne wyniki, obie grupy muszą być „dopasowane”, co oznacza, że mają podobne cechy jeśli chodzi o zdrowie i styl życia. Dopasowanie grup jest proste, jeśli badacze mają kontrolę nad tym, kto otrzyma szczepionkę, a kto nie. Jeśli badacze nie sprawują nad tym kontroli (tzw. badanie „obserwacyjne”), niemożliwe jest zagwarantowanie tego, że grupy są do siebie dopasowane. Wynikające z tego różnice między grupami mogą powodować odchylenia, które poważnie przekłamują wyniki badania. Słabe dopasowanie może spowodować, że badanie okaże się całkowicie błędne.

Większość badań nad bezpieczeństwem szczepionek ma charakter obserwacyjny, a zatem nie obejmuje kontroli badacza nad ekspozycją na szczepionkę.  Na przykład, badania są często prowadzone na podstawie „danych administracyjnych”, czyli danych na temat zdrowia gromadzonych przez firmy ubezpieczeniowe lub rządy. Naukowcy mogą wykorzystywać dane administracyjne do porównywania wyników zdrowotnych u osób zaszczepionych i niezaszczepionych. Dużym problemem jest to, że osoby zaszczepione i niezaszczepione nie są dopasowane. Krytyczne różnice obejmują to, że:

1) Osoby zdrowe częściej decydują się na szczepienie. Osoby z chorobami przewlekłymi lub problemami zdrowotnymi mają tendencję do unikania ryzyka związanego ze szczepieniem;

2) Osoby, które decydują się na szczepienie, mają tendencję do innych zachowań związanych z „poszukiwaniem zdrowia”, takich jak stosowanie lepszej diety, ćwiczenie lub regularne poddawanie się badaniom przesiewowym i lekarskim.

Te różnice powodują, że w badaniach nad szczepionkami pojawia się „błąd zdrowego użytkownika” (healthy user bias – HUB) lub „efekt zdrowego użytkownika”. Badania nad szczepionkami przeciwko grypie wydają się być mocno dotknięte błędem zdrowego użytkownika. Ludzie, którzy otrzymali szczepionkę przeciwko grypie, mają radykalnie niższą (niższą o 50%) śmiertelność i lepszy stan zdrowia, gdy NIE MA sezonu grypowego (tj. latem). Nie jest to prawdopodobnie spowodowane szczepionką; raczej tym, że ludzie, którzy decydują się na przyjęcie szczepionki przeciwko grypie, mają lepszy, aktualny  stan zdrowia i przejawiają więcej zachowań typu „poszukiwanie zdrowia”. Dr Peter Doshi z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa opisuje problem błędu zdrowego użytkownika w British Medical Journal:

„Przynajmniej od 2005 roku badacze spoza CDC wskazywali na pozorną niemożliwość, aby szczepionki przeciwko grypie mogły zapobiegać 50% wszystkich zgonów z wszystkich przyczyn, podczas gdy szacuje się, że grypa powoduje jedynie około 5% wszystkich zgonów w okresie zimowym^{[14, 15]}. Jak więc te badania – oba opublikowane w czasopismach recenzowanych o dużym wpływie i przeprowadzonych przez badaczy akademickich i rządowych z niekomercyjnym finansowaniem – mogły się pomylić? Rozważmy jedno badanie, którego CDC nie cytuje, a które wykazało, że szczepienie przeciwko grypie wiązało się ze zmniejszonym o 51% prawdopodobieństwem zgonu u pacjentów hospitalizowanych z powodu zapalenia płuc (28 z 352 [8%] zaszczepionych osób zmarło w porównaniu z 53 zgonami wśród 352 [15%] niezaszczepionych osób z grupy kontrolnej)^[16]. Chociaż wyniki są podobne do wyników badań, na które powołuje się CDC, niezwykłym aspektem tego badania było to, że skupiło się ono na pacjentach poza sezonem grypowym, kiedy trudno sobie wyobrazić, aby szczepionka mogła przynieść jakiekolwiek korzyści. Autorzy, naukowcy z Alberty w Kanadzie, wiedzieli o tym: celem badania było wykazanie, że nieprawdopodobna korzyść, którą spodziewali się znaleźć i znaleźli – i którą znaleźli inni, np. dwa badania cytowane przez CDC – jest po prostu nieprzekonująca i prawdopodobnie jest produktem „efektu zdrowego użytkownika” (w tym przypadku skłonności zdrowszych ludzi do częstszego szczepienia się niż w przypadku mniej zdrowych ludzi). Inni wykazali, że ta skłonność jest obecna w innych badaniach nad szczepionkami przeciw grypie^{[17, 18]}. Błąd zdrowego użytkownika grozi tym, że badania obserwacyjne, na których opiera się naukowa argumentacja urzędników, staną się niewiarygodne.” – Dr Doshi z Johns Hopkins U., 2013 r.; Influenza: marketing vaccine by marketing disease, BMJ 2013;346:f3037

Pełna wersja artykułu z powyższym cytatem: Influenza:Marketing Vaccine by Marketing Disease
Pomyłki w badaniach nad szczepionkami przeciw grypie:  Mortality Reduction with Influenza Vaccine in Patients with Pneumonia Outside Flu Season

Przepis na zwiększenie popytu i zainteresowania szczepionkami przeciw grypie – dr Glen Nowak

Błąd zdrowego użytkownika jest specyficznym rodzajem „błędu selekcji”. Błąd selekcji jest dobrze znany. Na przykład, powszechnie używany podręcznik epidemiologii i statystyki stwierdza, co następuje:

„Błąd selekcji wynika z tego, że badanym pozwala się wybrać grupę badawczą, w której chcą być umieszczeni. Jeśli badanym pozwala się wybrać własną grupę badawczą, ci, którzy są lepiej wykształceni, bardziej śmiali lub bardziej świadomi zdrowia, mogą chcieć wypróbować nową terapię lub środek zapobiegawczy. Różnice stwierdzone później mogą częściowo lub całkowicie wynikać z różnic między uczestnikami badania, a nie z wpływu interwencji. Prawie każda nielosowa metoda przydzielania uczestników do grup badawczych może powodować  błąd selekcji.” – Epidemiology, Biostatistics and Preventative Medicine, Jekel i in., trzecia edycja., 2007 r., strona 70

 

Naukowcy z CDC badają zainteresowanie zdrowego użytkownika

 

W 1992 r. naukowcy CDC, dr Paul Fine i dr Robert Chen, opublikowali ważną pracę opisującą dowody na istnienie błędu zdrowego użytkownika w badaniach dotyczących szczepionki DPT i nagłej śmierci łóżeczkowej (SIDS). Stworzyli oni model matematyczny do obliczania siły błędu zdrowego użytkownika. W swojej pracy stwierdzają:

„…osoby predysponowane do SIDS lub encefalopatii mają stosunkowo niskie prawdopodobieństwo otrzymania szczepionki DPT. Badania, które nie kontrolują odpowiednio tej formy »mylenia przez wskazanie« będą miały tendencję do niedoszacowania rzeczywistego ryzyka związanego ze szczepieniem.”

ORAZ

„Mylenie … jest ogólnym problemem w badaniach nad niepożądanymi reakcjami na interwencje profilaktyczne, ponieważ mogą one być wstrzymane u niektórych osób właśnie dlatego, że są one już w grupie obarczonej wysokim ryzykiem wystąpienia niepożądanego zdarzenia.”

ORAZ

„Jeśli takie badania mają okazać się przydatne, muszą zawierać usilne starania, aby kontrolować takie czynniki w ich projektowaniu, analizie i interpretacji. Kwestia tego, czy jest to w ogóle możliwe, pozostaje do ustalenia. Trudności z tym związane są bezsporne.”

(„Czynniki” = Czynniki, które wywołują błąd zdrowego użytkownika)

 

Pełna wersja artykułu (Fine i Chen):  Confounding in studies of adverse reactions to vaccines
Artykuł ten zawiera poprawkę: http://aje.oxfordjournals.org/content/136/8/1039

Badacze CDC, dr Paul Fine i dr Robert Chen, są oczywiście głęboko zaniepokojeni błędem zdrowego użytkownika i jego implikacjami dla wiarygodności badań nad bezpieczeństwem szczepionek. Twierdzą oni, że badania nie są „użyteczne”, jeśli nie kontroluje się błędu zdrowego użytkownika. Z uwagi na te obawy, niepokojące jest to, że badania nad bezpieczeństwem szczepionek zazwyczaj całkowicie ignorują błąd zdrowego użytkownika. Prawie nigdy nie podejmują żadnych wysiłków, aby go kontrolować.

W pracy o charakterze przeglądowym z 2011 roku (Shrank i in.) przedstawiono zalecenia dotyczące interpretacji badań (dotyczących terapii zapobiegawczych, takich jak szczepionki) podatnych na błąd zdrowego użytkownika. W artykule tym stwierdza się:

„Interpretując badania epidemiologiczne dotyczące profilaktyki w literaturze naukowej, zalecamy zdrowy sceptycyzm, gdy napotykamy to, co wydaje się być zaskakująco licznymi korzystnymi efektami terapii profilaktycznych”.

    ORAZ

„Klinicyści powinni być sceptyczni, gdy interpretują wyniki badań obserwacyjnych dotyczących usług profilaktycznych, które nie uwzględniły zdrowego użytkownika i związanych z nim błędów” – J Gen Intern Med. 2011 May; 26(5): 546–550.

Pełna wersja artykułu (Shrank): Healthy User and Related Biases in Observational Studies of Preventive Interventions: A Primer for Physicians

 

W dół dziury w pamięci

 

Propagatorzy szczepionek uznają błąd zdrowego użytkownika. Na przykład w najczęściej używanym podręczniku na temat szczepionek autorstwa Plotkina, Orensteina i Offita (tak, tego Offita) stwierdza się, co następuje:

 „Mylenie przez przeciwwskazania jest szczególnie problematyczne dla projektów nieeksperymentalnych. W szczególności osoby, które nie otrzymały szczepionki (np. z powodu przewlekłych lub krótkotrwałych przeciwwskazań medycznych lub z powodu przynależności do grupy o niskim statusie społeczno-ekonomicznym) mogą mieć inne ryzyko wystąpienia zdarzenia niepożądanego niż osoby zaszczepione (np. częstość występowania drgawek lub nagłej śmierci łóżeczkowej może być wyższa u osób niezaszczepionych). Dlatego bezpośrednie porównanie dzieci zaszczepionych i niezaszczepionych jest często z natury obarczone błędem, a wyjaśnienie tej kwestii wymaga zrozumienia złożonych interakcji wielu słabo określonych ilościowo czynników.” – Vaccines, 5 edycja, 2008 r., strona 1631

Zeznania dr Stanley’a Plotkina pod przysięgą – cz. 1
Zeznania dr Stanley’a Plotkina pod przysięgą – cz. 2, patenty, wynagrodzenia, CV, firmy biotechnologiczne
Zeznania dr Stanley’a Plotkina pod przysięgą – cz. 3, krztusiec, szczepienie w ciąży, konflikty interesów
Zeznania dr Stanley’a Pltokina pod przysięgą – cz. 4. DTP, NOPy, badania kliniczne
Zeznania dr Stanley’a Plotkina pod przysięgą – cz. 5, Adiuwanty, zaburzenie autoimmunologiczne, GARDASIL, MMR, ustalanie związku przyczynowego

Mimo że błąd zdrowego użytkownika jest uznawany, propagatorzy szczepionek szybko o nim zapominają podczas badań nad niepożądanymi skutkami szczepionek. Nie podejmuje się żadnych wysiłków, aby „rozwiązać tę kwestię”. Propagatorzy szczepionek wolą wyniki, które uzyskują dzięki błędowi zdrowego użytkownika, więc zbytnio ich nie kwestionują.

Sformułowanie „projekt nieeksperymentalny” odnosi się do badań, w których badacz nie może kontrolować badanej zmiennej (tj. ekspozycji na szczepionkę). Badania wykorzystujące bazy danych informacji o pacjentach (np. zebrane przez prywatne organizacje ochrony zdrowia lub firmy ubezpieczeniowe) są zawsze nieeksperymentalne. Wszystkie badania dotyczące powiązania autyzmu z MMR są nieeksperymentalne i dlatego są podatne na błąd zdrowego użytkownika.

Oświadczenie dr Williama W. Thompsona
Oświadczenie dr Andrew Zimmermana – [szczepionki mogą powodować autyzm]
Naukowe obalenie duńskiego badania kohortowego [MMR i autyzm] – dr Brian S. Hooker

Ten artykuł wyjaśnia dokładnie, w jaki sposób błąd zdrowego użytkownika może sprawić, że bardzo niebezpieczne szczepionki wydają się całkowicie bezpieczne. Poniższy przykład używa innego zestawu zmiennych niż praca Fine’a/Chena, ponieważ wybór zmiennych przez Fine’a i Chena prowadzi do pewnych mylących wyliczeń. Jednak założenia liczbowe użyte tutaj mieszczą się w przedziałach określonych przez Fine’a i Chena jako rozsądne.

 

Współczynnik ryzyka (RR)

 

Współczynnik ryzyka (RR) ma fundamentalne znaczenie dla badań medycznych. Jest to prosta kalkulacja, która dla wielu ludzi jest intuicyjna. Jest to stosunek wartości procentowych. Jeśli współczynnik ryzyka jest bliski 1, to grupa zaszczepiona i grupa kontrolna mają takie samo prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych skutków, a szczepionka jest uznawana za bezpieczną. W badaniach medycznych powszechnie obserwuje się współczynniki ryzka wynoszące około 2. Na przykład, współczynnik ryzyka dla raka płuc spowodowanego paleniem wynosi około 22. Współczynnik ryzyka to to samo co „ryzyko względne”, termin alternatywny.

Obliczanie współczynnika ryzyka jest zilustrowane przy użyciu „tabeli A-B-C-D”, pokazanej poniżej.

Powyżej: Współczynnik ryzyka jest stosowany w wielu badaniach medycznych dotyczących skuteczności i działań niepożądanych. Liczebność grupy eksperymentalnej (zaszczepionej) wynosi A+B.  Liczebność grupy kontrolnej (niezaszczepionej) wynosi C+D.

Jak obliczać ryzyko
Bezwzględna redukcja ryzyka: Twoja tajna broń w ocenie literatury medycznej – Prof. Brandon Dyson
Redukcja ryzyka względnego na przykładzie 95% skuteczności szczepionek na C-19 – dr Thomas Cowan

 

Badanie pokazuje, że szczepionka jest bezpieczna!

 

Poniżej znajduje się tabela ABCD przedstawiająca wyniki hipotetycznego, nieeksperymentalnego badania nad szczepionką z udziałem 9.900 osób zaszczepionych i 1100 osób z grupy kontrolnej. Jak prawie wszystkie badania nad bezpieczeństwem szczepionek, to hipotetyczne badanie wykorzystuje dane już zebrane do innych celów. Dane te nie wskazują na przyczyny, dla których niektórzy ludzie nie zostali zaszczepieni. Ponieważ to badanie nie jest randomizowane i nie jest kontrolowane placebo (tzn. nie jest eksperymentalne), jest podatne na błąd zdrowego użytkownika.

Współczynnik ryzyka wynosi 0,68, co dla wielu badań jest wartością na tyle bliską 1, że można stwierdzić, iż nie istnieje żadne ryzyko związane ze szczepionką. Wartość współczynnika ryzyka mniejsza niż 1 sugeruje, że szczepionka ma działanie ochronne. Innymi słowy, współczynnik ryzyka równy 0,68 w tym przykładzie sugeruje, że szczepionka może zapobiegać niepożądanemu wynikowi. Niesamowite! Czy szczepionka może przynosić tak niezwykłe korzyści? W rzeczywistości nic nie może być dalsze od prawdy.

 

Ojej! Mamy problem

 

W tym hipotetycznym badaniu występuje błąd zdrowego użytkownika. Błąd zdrowego użytkownika ukrywa prawdziwy współczynnik ryzyka wynoszący 3. W tym przykładzie szczepionka powoduje 3-krotny wzrost liczby niepożądanych wyników. Jak to jest możliwe?

Błąd zdrowego użytkownika występuje wtedy, gdy istnieje podgrupa obarczona „wysokim ryzykiem” o dwóch cechach:

1) niższym odsetku osób zaszczepionych, oraz
2) wyższym ryzyku wystąpienia niepożądanego wyniku,

w porównaniu z innymi uczestnikami badania.

Może się to zdarzyć, jeśli u niektórych uczestników badania: 1) zauważa się zły stan zdrowia i 2) unika się stosowania szczepionek u osób o złym stanie zdrowia. Osoby o złym stanie zdrowia są bardziej narażone na niekorzystne następstwa i zwykle unikają szczepionek. Wielu lekarzy nie szczepi pacjentów o złym stanie zdrowia lub z przewlekłymi problemami zdrowotnymi.

W takiej podgrupie obserwowany współczynnik ryzyka będzie niższy niż jego prawdziwa wartość. Jest matematycznie pewne, że obserwowany współczynnik ryzyka będzie niższy niż jego prawdziwa wartość, a może być nawet znacznie niższy niż jego prawdziwa wartość. Współczynnik ryzyka można zmniejszyć o współczynnik równy 4 lub 5, a w wyjątkowych okolicznościach nawet o więcej. Wskutek tego prawdziwy współczynnik ryzka wynoszący 2-4 może być fałszywie zaobserwowany jako wynoszący 1 lub mniej niż 1. Wielkość błędu zależy od 6 czynników (więcej na ten temat poniżej), w tym od wielkości podgrupy, tego, jak bardzo dane osoby unikają szczepień i jakim ryzykiem niekorzystnych wyników są obarczone w porównaniu z innymi uczestnikami badania.

Te dwie cechy często idą w parze, ponieważ rodzice i lekarze mają tendencję do unikania szczepień u dzieci wykazujących objawy złego stanu zdrowia (np. zaburzenia neurologiczne lub immunologiczne). Takie dzieci obarczone są zarówno dużym ryzykiem niekorzystnego wyniku, jak i niskim wskaźnikiem szczepień.

Należy zauważyć, że niepożądanym wynikiem w naszym hipotetycznym badaniu może być każdy z hipotetycznych niepożądanych skutków szczepionki, które będą się pokrywać ze stanami chorobowymi, które sprawią, że rodzice i lekarze będą się wahać co do szczepienia. Może to być autyzm, napady padaczkowe, alergie, ADHD, zaburzenia autoimmunologiczne, astma lub inne zaburzenia, które niektórzy wiążą ze szczepionkami.

Słowa Alergia i Anafilaksja zostały utworzone, aby opisać szkody po szczepionkach

Poniżej znajduje się diagram ilustrujący, jak na wyliczenia wpływa podgrupa obarczona wysokim ryzykiem. Obliczenia te opierają się na następujących rozsądnych założeniach (wg Fine’a i Chena):

1) Wielkość podgrupy obarczonej wysokim ryzykiem. Założyliśmy, że jest to 1000 osób z 11 000 lub około 9,1%. W podgrupie obarczonej wysokim ryzykiem znajdują się zarówno osoby zaszczepione, jak i osoby z grupy kontrolnej.
2) Częstość szczepień w podgrupie obarczonej wysokim ryzykiem. Zakładamy, że jest to 40%. Oznacza to, że lekarze i rodzice mogą zidentyfikować dzieci z grupy obarczonej wysokim ryzykiem w około 60% przypadków. Jest to porównywalne z odsetkiem zaszczepionych dzieci autystycznych w badaniu Jain.
3) Odsetek zaszczepionych w podgrupie składającej się z osób zdrowych. Zakładamy, że jest to 95%, co jest typowe dla wielu szczepionek.
4) Ryzyko wystąpienia niepożądanych wyników w podgrupie obarczonej wysokim ryzykiem. W celu objaśnienia zakładamy 6% i 2%, czyli współczynnik ryzyka jest trzykrotnie wyższy. Jest to zgodne z tym co znajduje się w pracy Fine’a i Chena.
5) Ryzyko niekorzystnych wyników w podgrupie składającej się z osób zdrowych. W celu objaśnienia zakładamy 0,6% i 0,2%, współczynnik ryzyka jest trzykrotnie wyższy. Jest to zgodne z tym co znajduje się w pracy Fine’a i Chena.

Wszystkie te liczby mieszczą się w przedziałach opisanych przez badaczy CDC, Fine’a i Chena, jako rozsądne i w przedziałach uwzględnionych w ich modelowaniu. Należy zauważyć, że bezwzględne liczby niekorzystnych wyników zostały wybrane jako wysokie, tak aby to przykładowe obliczenie można było wykonać za pomocą łatwych do śledzenia liczb całkowitych.

Powyżej: Diagram ilustrujący, jak powyższe założenia wpływają na obliczenia dla każdej podgrupy. Współczynnik ryzyka musi być obliczany oddzielnie dla każdej podgrupy. Należy zwrócić uwagę, że podgrupa obarczona wysokim ryzykiem ma niski odsetek osób zaszczepionych (40%) w porównaniu z podgrupą składającą się ze zdrowych osób (95% odsetek osób zaszczepionych). Ta różnica w częstości szczepień ma zasadnicze znaczenie dla błędu zdrowego użytkownika (Healthy User Bias – HUB).

 

Prawdziwe ryzyko związane ze szczepionką

 

Aby znaleźć prawdziwy współczynnik ryzyka dla szczepionki, musimy obliczyć współczynnik ryzyka dla każdej podgrupy oddzielnie. Poniżej, dla każdej podgrupy, wyznaczono tabelę ABCD i przedstawiono współczynniki ryzyka.

Powyżej: Niekorzystne wyniki w podgrupie kontrolnej obarczonej „wysokim ryzykiem” napędzają błąd zdrowego użytkownika (HUB). Jej 12 działań niepożądanych zaznaczonych na czerwono jest odpowiedzialnych za ten efekt.

 

Należy zauważyć, że każda podgrupa ma współczynnik ryzyka równy 3, ale kiedy są one połączone w jednym obliczeniu współczynnika ryzyka, wówczas  współczynnik ryzka spada do wartości równej 0,68. Jest to wynik sprzeczny z intuicją, ale nie da się go uniknąć, gdy istnieje podgrupa obarczona wysokim ryzykiem o dwóch cechach: 1) mniejszą częstością szczepień i 2) większym ryzykiem wystąpienia niepożądanego wyniku. Te dwie cechy będą gwarantować błąd zdrowego użytkownika, która w sposób mylący obniża współczynnik ryzka.

Szkodliwość szczepionki nie jest obserwowana w obliczeniach łącznych z powodu 600 osób z grupy kontrolnej obarczonej wysokim ryzykiem, które nie zostały zaszczepione. Stanowią oni 54,5% grupy niezaszczepionej, mimo że stanowią tylko 9,1% ogółu badanych. Osoby z grupy obarczonej wysokim ryzykiem są skupione w grupie niezaszczepionej. W związku z tym liczba niepożądanych wyników w grupie niezaszczepionej jest sztucznie zwiększona, co pozwala ukryć szkody wyrządzone przez szczepionkę.

Innymi słowy, mylący wynik współczynnika ryzyka, RR=0,68, jest tworzony przez 12 niepożądanych wyników w grupie osób niezaszczepionych obarczonych wysokim ryzykiem, zaznaczonych na czerwono. To właśnie te 12 niepożądanych wyników napędza błąd zdrowego użytkownika. Wszystko, co zwiększa tę liczbę (w stosunku do innych), zwiększa odchylenie i spycha w dół obserwowany współczynnik ryzyka.

Ten konkretny przykład wykorzystuje rozsądne założenia oparte na pracy badaczy CDC, Fine’a i Chena. Wartość współczynnika ryzyka jest zmniejszona o współczynnik 3/0,68=4,4. Efekt ten ma na tyle duży wpływ, że bardzo niebezpieczna szczepionka może wydawać się całkowicie bezpieczna lub nawet wysoce korzystna.

 

Stronnicze badanie błędu

 

Co niezwykłe, praca Fine’a i Chena była cytowana tylko 13 razy od 1992 roku. Nie jest to spowodowane tym, że praca ta jest nieistotna. Jest ona niezwykle ważna. Wynika to raczej z braku zainteresowania badaniem rzeczy, które podważają to, co mówi się społeczeństwu o bezpieczeństwie szczepionek. Fine i Chen komentują ten jednostronny program badawczy:

„Skupiliśmy się w tym artykule tylko na jednym z wielu problemów metodologicznych, z jakimi borykają się badania nad niepożądanymi reakcjami na szczepienia. Większość opublikowanych dyskusji na ten temat koncentrowała się na błędach, które działają w kierunku przeszacowania ryzyka względnego wystąpienia niepożądanych zdarzeń po szczepieniu. Mniej uwagi poświęcono , omawianym tutaj błędom, które zaniżają ryzyko.” – Am J Epidemiol  . 1992 Jul 15;136(2):121-35; Confounding in studies of adverse reactions to vaccines

Innymi słowy, w badaniu błędu mamy do czynienia ze stronniczością. Społeczność badaczy szczepionek woli badać zagadnienia, które sprawiają, że szczepionki wyglądają dobrze.

 

Czynniki wpływające na błąd zdrowego użytkownika (HUB)

 

Błąd zdrowego użytkownika jest zwiększony przez:

1) Niższy wskaźnik szczepień w grupie obarczonej wysokim ryzykiem. W tym przykładzie było to 40%. Efekt będzie silniejszy w przypadku 30% lub 20%. Efekt ten znika, jeśli grupa obarczona wysokim ryzykiem ma taki sam wskaźnik szczepień (95%) jak podgrupa składająca się z osób zdrowych. Gdy lekarze są dobrzy w identyfikowaniu dzieci z grupy obarczonej wysokim ryzykiem i nie szczepią ich, wówczas błąd zdrowego użytkownika jest zwiększony.
2) Wyższe ryzyko niepożądanego wyniku w grupie niezaszczepionej, obarczonej wysokim ryzykiem.
3) Większa liczebność podgrupy obarczonej wysokim ryzykiem.

Błąd zdrowego użytkownika jest bardzo trudny do zidentyfikowania i zmierzenia w badaniach nad szczepionkami. Obliczenie siły błędu wymaga znajomości sześciu czynników:

1) Ryzyko u niezaszczepionych, zdrowych osób.
2) Prawdziwy współczynnik ryzyka szczepionki (a nie obserwowany współczynnik ryzyka szczepionki).
3) Współczynnik ryzyka związany z cechą wysokiego ryzyka.
4) Wielkość podgrupy obarczonej wysokim ryzykiem.
5) Częstość szczepień w podgrupie osób zdrowych.
6) Częstość szczepień w podgrupie obarczonej wysokim ryzykiem.

Błąd zdrowego użytkownika nie może być wyeliminowany, jeśli nie znanymy wszystkich 6 czynników. Jednak dokładne oszacowanie wszystkich 6 czynników jest w zasadzie niemożliwe. Fine i Chen stwierdzają, co następuje:

„Trudność w uzyskaniu takich informacji na temat wszystkich sześciu czynników sprawia, że niezwykle trudno jest ocenić, czy obserwowane ryzyko względne, na przykład 0,2, jest zgodne z prawdziwym ryzykiem względnym większym niż 1. To wnioskowanie jest jeszcze bardziej problematyczne przez fakt, że wiele innych rodzajów błędów, na przykład związanych ze stwierdzeniem przypadków, może wpływać na obserwowane ryzyko względne”. – Am J Epidemiol  . 1992 Jul 15;136(2):121-35; Confounding in studies of adverse reactions to vaccines

Innymi słowy, błąd zdrowego użytkownika jest potężną i nieuniknioną systematyczną tendencyjnością w nieeksperymentalnych badaniach szczepionek zawierających podgrupę obarczoną wysokim ryzykiem. A podgrupy obarczone wysokim ryzykiem są prawie zawsze obecne.

W USA rejestruje się mniej niż 1% NOPów – Harvard Pilgrim Health Care
USA: Tuszowanie Niepożądanych Odczynów Poszczepiennych – Deborah Conrad

Jedynym sposobem wyeliminowania błędu zdrowego użytkownika w badaniach „kohortowych” (tj. porównujących grupy) jest zastosowanie randomizacji w celu zagawarantowania tego, że grupy są podobne. Jednak randomizacja wymaga eksperymentalnej kontroli nad tym, kto otrzyma szczepionkę, a kto nie. Nie jest to dozwolone w badaniach nad szczepionkami, ponieważ uważa się, że szczepionki są korzystne, a zatem nieetyczne byłoby wstrzymanie stosowania szczepionek w grupie kontrolnej. Nie zgadzam się z tym, ponieważ nie wykazano, że szczepionki są bezpieczne, zwłaszcza jeśli połączy się wiele z nich, jak zaleca CDC. Raczej nieetyczne jest NIEbadanie bezpieczeństwa szczepionek przy użyciu odpowiednich randomizowanych badań kontrolnych. Jednak prowadzenie randomizowanych badań nad szczepionkami przeznaczonymi dla dzieci są po prostu niedozwolone w dzisiejszym środowisku politycznym.

Wytyczne Dotyczące Przedklinicznych Badań Farmakologicznych i Toksykologicznych Szczepionek – EMA
Czy na pewno szczepionki to najlepiej przebadane produkty firm farmaceutycznych? Sprawdźmy.
Skorygowana ocena związku przyczynowo-skutkowego między szczepieniami a zdarzeniami niepożądanymi dokonana przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) – analiza krytyczna
Szczepionki są bardzo bezpieczne – dr Soumya Swaminathan, WHO

Błąd zdrowego użytkownika w badaniach nad związkiem szczepionki MMR i autyzmu?

 

Tak. Przykładem działania błędu zdrowego użytkownika jest badanie dotyczące szczepionki MMR i autyzmu przeprowadzone przez Jain i in. z 2015 roku. W badaniu Jain, dzieci z wcześniej zdiagnozowanym autyzmem mają o około 60% niższe prawdopodobieństwo tego, że otrzymają szczepionkę MMR. Chore dzieci, które już doznały uszczerbku na zdrowiu po szczepieniu nie dostają szczepionki MMR, a zatem są skupione w grupie kontrolnej. Recenzja badania Jain jest dostępna pod tym linkiem: http://vaccinepapers.org/review-of-jain-et-al-jama-2015-and-comments-on-mmr-autism/

Istnieją również dowody w postaci niezwykle niskich współczynników ryzyka w badaniach nad autyzmem i szczepionką MMR. Jain i in. zgłaszają współczynnik ryzyka dla prawie wszystkich grup wiekowych, który wynosi mniej niż 1. Fine i Chen twierdzą, że spójne i nieprawdopodobnie niskie współczynniki ryzyka mogą być charakterystyczne dla błędu zdrowego użytkownika. W sumie Jain zgadza się z tym, że błąd zdrowego użytkownika jest prawdopodobnym powodem niskich współczynników ryzyka, ale potem Jain, co jest niewytłumaczalne i irracjonalne, nie podejmuje żadnych wysiłków, aby go kontrolować. Jain i in. przyznają, że ten błąd występuje, a następnie ignorują go. Jain i in. nie biorą nawet pod uwagę możliwości, że błąd zdrowego użytkownika może być tak silny, że jest w stanie ukryć pozytywne powiązanie między szczepionką MMR i autyzmem. Czym byłby współczynnik ryzyka bez błędu zdrowego użytkownika? Jain i in. nie podejmują żadnych starań, aby się tego dowiedzieć.

Tabela 2.

	Starsze rodzeństwo bez ASD (n = 93 798)					Starsze rodzeństwo z ASD (n = 1929)
	Liczba przypadków ASD/całkowita liczbaa	Nieprzystosowanib		Przystosowanic		Liczba przypadków ASD/całkowita liczbaa	Nieprzystosowanib		Przystosowanic
Status szczepienia szczepionką MMR		RR(95% CI)	Wartość Pd	RR(95% CI)	Wartość P		RR(95% CI)	Wartość Pd	RR(95% CI)	Wartość P
Wiek – 2 lata
1 dawka	53/77 822	0,80 (0,44 – 1,47)	.58	0,91 (0,67 – 1,20)	.50	7/1394	0,44 (0,15 – 1,29)	.22	0,76 (0,49 – 1,18)	.22
Niezaczepione	13/15 249	1[Odniesienie]		1[Odniesienie]		6/520	1[Odniesienie]		1[Odniesienie]
Wiek – 3 lata
1 dawka	239/79 666	0,85 (0,62 – 1,18)	.37	0,97 (0,78 – 1,20)	.76	38/1458	0,67 (0,38 – 1,18)	.21	0,81 (0,54 – 1,20)	.29
Niezaczepione	45/12 853	1[Odniesienie]		1 [Odniesienie]		17/438	1[Odniesienie]		1[Odniesienie]
Wiek – 4 lata
1 dawka	395/79 691	0,91 (0,70 – 1,18)	.53	1,03 (0,81 – 1,32)	.81	64/1491	0,67 (0,42 – 1,04)	.10	0,86 (0,58 – 1,29)	.46
Niezaczepione	65/11 957	1[Odniesienie]		1 [Odniesienie]		25/387	1[Odniesienie]		1[Odniesienie]
Wiek – 5 lat
2 dawki	244/45 568	0,74 (0,55 – 0,99)	.049	1.12 (0,78 – 1,59)	.55	30/796	0,44 (0,26 – 0,75)	<.01	0,56 (0,31 -1,01)	.052
1 dawka	339/40 495	1,16 (0,87 – 1,53)	.35	1,10 (0,76 – 1,54)	.58	51/864	0,69 (0,43 – 1,11)	.16	0,92 (0,58 – 1,44)	.71
Niezaczepione	56/7735	1[Odniesienie]		1[Odniesienie]		23/269	1[Odniesienie]		1[Odniesienie]

 

Skróty: ASD, spektrum zaburzeń autystycznych; MMR, odra- świnka – różczyczka; RR, ryzyko względne

^a Dla każdego wiersza, kategorie dla liczby i liczby przypadków ASD nie sumują się do całkowitej liczby i przypadków ASD opisanych w Wynikach, ponieważ, jak zgłoszono, u niektórych dzieci ASD zostało zdiagnozowane po 5-tym roku życia, a niektóre dzieci otrzymały 2 dawki szczepionki MMR przed osiągnięciem zalecanego wieku.
^b Łączny wskaźnik częstości zachorowań oparty na prostym odsetku zapadalności.
^{c Współczynnik zagrożenia z modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa z uwzględnieniem roku urodzenia, płci, regionu, rasy/pochodzenia etnicznego, najwyższego poziomu wykształcenia matki lub ojca, dochodu gospodarstwa domowego, wieku matki przy urodzeniu noworodka, wieku ojca przy urodzeniu noworodka, ciągłej rejestracji w ramach świadczenia w zakresie wypracowania zdrowia psychicznego, wyniku Childhood Chronic Condition, napadów drgawkowych, alergii, porodu przedwczesnego.
d} Test χ² z poprawką Yatesa na ciągłość.

Powyżej: Niskie współczynniki ryzyka względnego w badaniu Jain i in. są prawie na pewno wynikiem błędu zdrowego użytkownika (HUB). Rodzice, którzy zauważają uszkodzenia neurologiczne u ich drugiego dziecka, unikają szczepienia szczepionką MMR. Rodziny, które już mają jedno autystyczne dziecko są najbardziej ostrożne w tej kwestii. Gdy starsze rodzeństwo ma zdiagnozowany autyzm wówczas współczynniki ryzka względnego są najniższe (wyniki zakreślone kółkiem/zaznaczone na czerwono).  Tabela pochodzi z badania Jain i in. z 2015 r.

10 wczesnych oznak autyzmu. Jak rozpoznać wczesne objawy?

Poniższe wyniki pochodzą z często cytowanej metaanalizy badań nad szczepionką MMR i autyzmem autorstwa Taylora. Iloraz szans (OR) wynosi 0,84, co jest zaskakująco niskim wynikiem i nieomal istotnym statystycznie (z p=0,07; p=0,05 lub mniej wskazywałoby na istotność statystyczną). Porównaj to z połączonymi ilorazami szans dla ekspozycji na szczepionki zawierające rtęć w postaci tiomersalu, które w obu przypadkach wynoszą 1,00. Nie można mieć co do tego pewności, ale wydaje się prawdopodobne, że zaskakująco niski iloraz szans dla szczepionki MMR (0,84) wskazuje na to, że te badania nad szczepionką MMR i autyzmem cierpią z powodu błędu zdrowego użytkownika i ukrywają prawdziwe ryzyko związane ze szczepionką MMR. Błąd zdrowego użytkownika zmniejszył iloraz szans do wartości nieomal znacznie poniżej 1,0.

Dla porównania, nie spodziewalibyśmy się dostrzec błędu zdrowego użytkownika w badaniach nad szczepionkami zawierającymi rtęć/tiomersal, ponieważ te ekspozycje [coraz żadziej] występują od najwcześniejszych szczepionek, kiedy problemy neurorozwojowe jeszcze się nie pojawiły. Potrzeba czasu, aby szkody mogły się ujawnić, i żeby rodzice i lekarze zauważyli szkody wyrządzone przez szczepionki. Szczepionka MMR jest podawana w przedziale wiekowym, w którym te uszkodzenia zaczynają być zauważalne. Tak więc badania nad szczepionką MMR są dotknięte błędem zdrowego użytkownika, a badania nad szczepionkami zawierającymi rtęć/tiomersal nie. Pamiętaj, że błąd zdrowego użytkownika występuje wtedy, gdy: 1) stwierdzi się zły stan zdrowia i 2) szczepionki nie są podawane osobom o złym stanie zdrowia.

Zauważ, że iloraz szans (OR) różni się od współczynnika ryzyka (RR). Ryzyko to A/(A+B), gdzie A+B to całkowita liczebność próby. Iloraz szans jest określony przez A/B. Ryzyko jest intuicyjne, ale prawdopodobieństwo może być mylące. Jeśli częstość występowania choroby jest mniejsza niż około 5% (tak jak w przypadku autyzmu), wówczas iloraz szans jest dobrym przybliżeniem współczynnika ryzyka. W przypadku rzadkich chorób (o częstości występowania <1%) iloraz szans i współczynnik ryzka są prawie dokładnie takie same.

Ryc. 4 Połączone wyliczenia dla szczepionek zawierających rtęć (Hg), szczepionek MMR i szczepionek zawierających tiomersal.

 

Grupa podzielona według rodzaju szczepionki	Nazwa badania	Dane statystyczne dla każdego badania				Iloraz szans i 95% CI
		Iloraz szans	Dolny limit	Górny limit	Wartość – p
Szczepionka zawierająca rtęć	Verstraelen i in. (2003 r.)	1,00	0,92	1,09	1,00
Szczepionka zawierająca rtęć	Andrews i in. (2004 r.)	0,99	0,88	1,12	0,87
Szczepionka zawierająca rtęć		1,00	0,93	1,07	0,92
Szczepionka MMR	Madsen i in. (2002 r.)	0,92	0,68	1,24	0,59
Szczepionka MMR	Madsen i in. (2002 r.)a	0,83	0,65	1,06	0,14
Szczepionka MMR	Uchiyama, Kurosawa i Inaba (2007 r.)	0,62	0,32	1,20	0,15
Szczepionka MMR		0,84	0,70	1,01	0,07
Szczepionka zawierająca tiomersal	Hviid i in. (2003 r.)	0,85	0,60	1,20	0,36
Szczepionka zawierająca tiomersal	Hviid i in. (2003 r.)a	1,12	0,88	1,43	0,36
Szczepionka zawierająca tiomersal		1,00	0,77	1,31	0,97

Powyżej: Wyniki często cytowanej metaanalizy dotyczące szczepionki MMR i autyzmu przeprowadzonej przez Taylora i in. Taylor połączył wyniki najlepszych badań nad szczepionką MMR i autyzmem i obliczył łączny iloraz szans (OR). Wszystkie badania nad szczepionką MMR i autyzmem są badaniami nieeksperymentalnymi, a co za tym idzie podatnymi na błąd zdrowego użytkownika (HUB). W żadnym z uwzględnionych badań nad szczepionką MMR i autyzmem nie podjęto wysiłku, by kontrolować lub oszacować błąd zdrowego użytkownika. Iloraz szans (0,84) miał wartość nieomal znacznie poniżej 1 (p=0,07), co sugeruje, że błąd zdrowego użytkownika jest obecny w badaniach nad szczepionką MMR i autyzmem. Zauważ, że ilorazy szans dla badań nad szczepionkami zawierającymi rtęć/tomersal wynoszą 1,00. Ekspozycja na szczepionki zawierające rtęć/tiomersal występuje od najwcześniejszych szczepionek (zanim ujawnią się problemy neurorozwojowe), a to sugeruje, że błąd zdrowego użytkownika będzie mniejszy w badaniach nad szczepionkami zawierającymi rtęć/tiomersal.  Rycina pochodzi z badania Taylora i in., z 2014 r.

Pełna wersja artykułu (Taylor i in.): Vaccines are not associated with autism: An evidence-based meta-analysis of case-control and cohort studies

 

Moim zdaniem, błąd zdrowego użytkownika w badaniach nad szczepionką MMR i autyzmem jest spowodowany przez uszkodzenia neurologiczne wywołane przez szczepionki zawierające aluminium podawane przed szczepionką MMR. Większość szczepionek podawanych w wieku 0, 2, 4 i 6 miesięcy zawiera adiuwant aluminiowy, który powoduje uszkodzenia neurologiczne i zapalenie mózgu. Niemowlęta, które odniosły uszczerbek na zdrowiu po szczepionkach podanych im w  0, 2, 4 i 6 miesiącu życia rzadziej otrzymują szczepionkę MMR niż niemowlęta nie dotknięte uszczerbkiem na zdrowiu (rodzice, którzy zauważają niepożądane skutki uboczne pomijają szczepienie szczepionką MMR). W związku z tym niemowlęta, które odniosły uszczerbek na zdrowiu na skutek przyjęcia szczepionek zawierających aluminium są skupione w grupie kontrolnej osób niezaszczepionych szczepionką MMR w badaniach nad szczepionką MMR i autyzmem. W ten sposób ukrywa się niepożądane skutki szczepionki MMR.  Niemowlęta, które odniosły uszczerbek na zdrowiu przez szczepionkę posiadają dwie cechy wymagane do wytworzenia błędu zdrowego użytkownika: 1) niższy wskaźnik szczepień szczepionką MMR i 2) wyższe ryzyko wystąpienia niepożądanego wyniku.

Czy chińscy naukowcy odkryli brakujący fragment układanki autyzmu? – J.B. Handley
„Bezpieczny” poziom glinu/aluminium opiera się na przestarzałych informacjach, nieuzasadnionych założeniach i błędach – dr James Lyons-Weiler
Tworzenie się ziarniniaków w wyniku podskórnego wstrzyknięcia owcom produktów zawierających glin jako adiuwant – doktorant Javier Asín i inni.
Odporność niemowląt – część 2 – Ciąża, aluminium, szczepionki, płodowy rozwój mózgu – dr Suzanne Humpries
Film Wstrzykiwanie Aluminium – Jak toksyczne są szczepionki?
Aluminium jest stosowane do tworzenia alergii na modelach zwierzęcych
Aluminium w mózgu osób autystycznych – prof. Chris Exley

Powyżej: Rodzice, którzy zauważają uszczerbek na zdrowiu spowodowany szczepionkami podanymi w wieku 0, 2, 4, i 6 miesięcy odmawiają lub opóźniają podanie szczepionki MMR. Dzieci, które nabawiły się uszczerbku na zdrowiu są zatem skupione w grupie „kontrolnej” badań nad szczepionką MMR i autyzmem. W związku z tym grupy kontrolne i eksperymentalne w tych badaniach nie są dopasowane, a ich wyniki są błędne. To właśnie jest błąd zdrowego użytkownika (HUB) i ukrywa on  szkody wyrządzone przez szczepionkę MMR.

 

Słowo końcowe

 

Błąd zdrowego użytkownika wyjaśnia, dlaczego w badaniach nad bezpieczeństwem szczepionek często nie udaje się zaobserwować szkodliwych skutków. Błąd zdrowego użytkownika prawie na pewno wpływa na badania nad szczepionką MMR i autyzmem, ponieważ 1) szczepionka MMR jest podawana po tym, jak inne szczepionki wyrządziły szkody, i 2) szczepionka MMR jest podawana w wieku, w którym problemy neurorozwojowe są coraz bardziej zauważalne.

Badacze CDC, Fine i Chen, doszli do wniosku, że badania nad bezpieczeństwem szczepionek nie są przydatne, jeśli nie kontrolują błędu zdrowego użytkownika, na przykład poprzez randomizację. Bardzo niewiele z nich jest zaprojektowanych w ten sposób, więc bardzo niewielu z nich należy wierzyć. Nie ma żadnych badań na temat szczepionek i autyzmu, w których starano by się uniknąć błędu zdrowego użytkownika.