Autyzm i EMF? Prawdopodobieństwo występowania związku patofizjologicznego – część II

Autyzm i fale EMF. Prawdopodobieństwo występowania związku patofizjologicznego – część II

Źródło: Pathophysiology. 2013 Jun;20(3):191-209: Autism and EMF? Plausibility of a Pathophysiological Link – Part I

Martha R. Herbert ^{a *}, Cindy Sage^b

a Program badawczy TRANSCEND, Oddział Neurologii, Szpital Ogólny Stanu Massachusetts, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02129, USA
b Sage Associates, Santa Barbara, Kalifornia, USA

 

Autyzm i fale EMF.

 

Autyzm i EMF? Prawdopodobieństwo występowania związku patofizjologicznego – część I – dr Martha Herberta i Cindy Sage

1. Podsumowanie części I i streszczenie części II

 

Część I niniejszego składającego się z dwóch części artykułu dokumentowała ciąg podobieństw między patofizjologicznym a genotoksycznym oddziaływaniem pól elektromagnetycznych o częstotliwości radiowej (ang. electromagnetic frequency/radiofrequency, EMF/RFR) oraz patofizjologiczne, genetyczne i środowiskowe podstawy Zaburzeń ze Spektrum Autymu [ASCs]. Uszkodzenie DNA, zaburzenie bariery immunologicznej i bariery krew-mózg, stres komórkowy i oksydacyjny, zakłócenia w funkcjonowaniu kanału wapniowego, zaburzony rytm dobowy, dysregulacja hormonalna oraz zdegradowane procesy poznawcze, sen, regulacja autonomiczna i aktywność fal mózgu – wszystko to wiąże się zarówno z Zaburzeniami ze Spektrum Autymu [ASCs], jak i polami elektromagnetycznymi o częstotliwości radiowej [EMF/RFR], natomiast zakłócenie płodności i zdolności rozrodczych związane z EMF/RFR może się również łączyć z rosnącą liczbą zachorowań na ASCs. Wszystkie powyższe kwestie przemawiają za natychmiastową redukcją ekspozycji i lepiej skoordynowanymi badaniami naukowymi w tych dziedzinach.

Wspomniane wyżej zbieżności patofizjologiczne zostały określone po zidentyfikowaniu dynamicznych cech ASCs, które potencjalnie mogą być skutkiem takiej dysregulacji patofizjologicznej. Znaczenie transdukcji między poziomami także zostało omówione w części I.

W części II znacznie bardziej szczegółowo wyjaśnimy możliwe obszary wspólne dla omówionych powyżej patofizjologii komórkowej i cząsteczkowej, jak również zakłócenia na wyższym poziomie układów psychologicznych, tkanki mózgu, a także elektrofizjologii układu nerwowego. W części II poruszymy zagadnienia dysfunkcji mitochondrialnej, dysregulacji układu odpornościowego, zapalenia tkanki nerwowej i zmian w przepływie krwi do mózgu, zmienionej elektrofizjologii, zakłócenia sygnalizacji elektromagnetycznej, synchronii i przetwarzania sensorycznego, rozstrojenia mózgu i całego organizmu oraz zachowania jako właściwości emergentnej. Pojawianie się coraz większej liczby danych zmienia nasze rozumienie o Zaburzeniach ze Spektrum Autyzmu [ASCs] od stabilnej encefalopatii opartej na uszkodzeniu mózgu o podłożu genetycznym do encefalopatii dynamicznej, w której trudne w odbiorze zachowania wywodzą się z zaburzonych fizjologicznie układów. Podobnie przybywanie wciąż nowych dowodów wspierających występowanie szerokiego wachlarza nietermicznych, ale przemożnych oddziaływań patofizjologicznych EMF/RFR zmienia nasze pojmowanie natury wpływu EMF/RFR na organizm człowieka. Obecnie nasz sposób postępowania w związku z ASCs opiera się na przestarzałych założeniach, że autyzm jest chorobą behawioralną o podłożu genetycznym, podczas gdy polityka dotycząca działań medycznych, edukacyjnych i w obszarze zdrowia publicznego związanych z leczeniem i prewencją mogłaby być dużo bardziej skuteczna, gdybyśmy wzięli pod uwagę względy dotyczące całego organizmu i związku geny-środowisko, ponieważ istnieje wiele sposobów zmiany stylu życia i środowiska, które mogłyby zmniejszyć śmiertelność i prawdopodobnie również zapadalność na ASCs.

Nasze standardy dotyczące EMF/RFR również bazują na przestarzałych założeniach, że szkody powodować może wyłącznie wysoka temperatura (uszkodzenie termiczne). Powyższe granice bezpieczeństwa nie dotyczą skutków oddziaływania fal o niewielkim nasileniu (nietermicznych). Dysponujemy obecnie przytłaczającymi dowodami, że ograniczenie ekspozycji na fale wywołujące jedynie uszkodzenie termiczne nie chroni przed dużo szerszym spektrum zagrożeń i uszkodzeń, które zgodnie z aktualnym stanem wiedzy są oczywistym skutkiem przewlekłej ekspozycji na EMF/RFR o niewielkim nasileniu (nietermiczne).   

W szczególności obecnie dobrze udokumentowany wpływ genotoksyczny EMF/RFR, rozważany równolegle z olbrzymim wzrostem zgłaszanych przypadków ASCs, jak również z mutacjami de novo wiążącymi się z niektórymi przypadkami ASCs (a także z innymi schorzeniami), sprawia, że kwestią pilną staje się umieszczenie problemu nabytych, jak też dziedzicznych uszkodzeń genetycznych na pierwszym miejscu w badaniach naukowych i zmianie sposobu postępowania.

Biorąc pod uwagę rosnącą liczbę pacjentów z Zaburzeniami ze Spektrum Autyzmu [ASCs] i innymi rozwojowymi i nierozwojowymi chorobami dziecięcymi oraz przybywające dowody, które coraz silniej podważają nasze dotychczasowe założenia, konieczne jest, abyśmy poszukiwali i działali zgodnie z czynnikami ryzyka, których w dużej mierze można uniknąć lub którym można zapobiec. Naszym zdaniem dowody są wystarczające, by uzasadnić wprowadzenie nowych publicznych standardów ekspozycji opracowanych w odniesieniu do poziomów ekspozycji o niewielkim nasileniu (nietermicznych) powodujących zaburzenia biologiczne, przy czym opowiadamy się także za podjęciem zdecydowanych, doraźnych działań zapobiegawczych. Łącznie dowody w częściach I i II niniejszej publikacji stanowią znaczące wsparcie patofizjologiczne dla występowania zbieżności między ASCs a skutkami EMF/RFR dla zdrowia.

 

2. Podobieństwa patofizjologiczne.

2.1.Zwyrodnienie integralności układów funkcjonalnych

 

Ekspozycja na EMR/RFR może powodować stres zarówno psychologiczny, jak i fizjologiczny skutkujący przewlekle zatrzymaną homeostazą. W środowisku uszkodzonych cząsteczek, komórek i tkanek należałoby się spodziewać, że organizacja i skuteczność rozmaitych organelli, organów i układów funkcjonalnych także będą zwyrodniałe. W niniejszym punkcie omówimy zaburzenia układów wywołane przez EMF/RFR (w tym metabolizmu oksydacyjnego i bioenergetycznego, funkcjonowania układu odpornościowego i oscylacji elektrofizjologicznych) obejmujące elementy cząsteczkowe i komórkowe podlegające typom uszkodzeń omówionym w poprzednim punkcie. Rozważymy zakłócenia, które wiążą się z EMF/RFR oraz analogiczne zaburzenia udokumentowane w ASCs.

2.1.1. Dysfunkcja mitochondrialna

 

Mitochondria są zasadniczo wrażliwe, po części dlatego, że integralność ich błon ma fundamentalne znaczenie dla optymalnego funkcjonowania tych organelli – w tym dla kanałów i gradientów elektrycznych – zaś ich błony mogą ulec uszkodzeniu przez wolne rodniki, które powstają na różne niezliczone sposoby. Co więcej, praktycznie każdy etap na ich szlakach metabolicznych może być celem ataku czynników środowiskowych, w tym substancji toksycznych i leków, a także mutacji^[1]. Wspiera to skumulowany model „obciążenia allostatycznego” chorób, w których występuje dysfunkcja mitochondrialna, takich jak ASCs i inne liczne schorzenia przewlekłe.

Ratujmy się: Elementarz Medycyny Ekologicznej – Dr Józef Krop
Zaburzenia mitochondrialne u osób z autyzmem

O mitochondriach powszechnie mówi się w kontekście szlaków biochemicznych i kaskad zdarzeń, za pośrednictwem których metabolizują glukozę i wytwarzają energię.  Jednak wydaje się, że równolegle do tego poziomu działania występuje także czynnik promieniowania elektromagnetycznego, który stanowi jeden z przejawów aktywności tych organelli. Dla przykładu promieniowanie elektromagnetyczne może się rozprzestrzeniać przez siateczkę mitochondrialną, która wraz z mitochondriami posiada wyższy współczynnik załamania niż otaczająca komórka i może przenosić promieniowanie elektromagnetyczne w sieci^[2]. Istotnie jest tak, że „dziedzinę fizjologii charakteryzują oscylacje o małej amplitudzie w mitochondrialnym potencjale błonowym (delta psi w błonie mitochondrialnej wykazujące skorelowane zachowanie w szerokiej gamie częstotliwości… Pod wpływem stresu metabolicznego, kiedy równowaga między wytwarzaniem ROS [reaktywnych form tlenu lub wolnych rodników] a ich wymiatanie [na przykład przez antyoksydanty] ulega zakłóceniu, sieć mitochondrialna w całej komórce zamyka się w jednym głównym trybie oscylacyjnym o niskiej częstotliwości i wysokiej amplitudzie. Zachowanie to niesie za sobą istotne implikacje patologiczne, ponieważ rozpraszanie energii i zmiany redoks w komórce występujące w trakcie depolaryzacji delta psi w błonie mitochondrialnej skutkują stłumieniem pobudliwości elektrycznej i umiejętności radzenia sobie z Ca2+^[3].

Jest bardzo prawdopodobne, że na wymienione powyżej aspekty elektromagnetyczne fizjologii i patofizjologii mitochondriów mogą oddziaływać pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej [EMF/RFR]. Inne rodzaje uszkodzeń mitochondrialnych zostały udokumentowane przynajmniej w niektórych badaniach analizujących wpływ EMF/RFR na te organelle. Należą do nich zmniejszone kristy mitochondrialne lub ich brak ^[4-6], uszkodzenie DNA w mitochondrium^[7], puchnięcie i krystalizacja^[5], zmiany i redukcja ilości rozmaitych płynów wskazujące na wzrost ich użycia w energetyce komórki^[8], uszkodzenie DNA mitochondrialnego^[7] oraz zmieniona ruchliwość i peroksydacja lipidów w następstwie ekspozycji^[9]. Zaobserwowano także poprawę funkcjonowania mitochondriów w mózgu myszy transgenicznych z chorobą Alzheimera i u zdrowych myszy^[10]. Występowanie zarówno skutków pozytywnych, jak i negatywnych wskazuje na istnienie wysokiego uzależnienia od kontekstu skutków/wpływu ekspozycji, w tym od czynników fizycznych takich jak częstotliwość, czas trwania i właściwości tkanki^[11].

Do tej pory zgromadzono znaczną liczbę dowodów na występowanie anomalii biochemicznych i innych u dużej grupy dzieci chorych na autyzm, które są zgodne z dysfunkcją mitochondriów^[12-14]. Opublikowane niedawno badania tkanki mózgu, które nadały nowy wymiar dowodom na występowanie nieprawidłowości w obrębie mitochondriów w ASCs zostaną omówione w dalszym rozdziale poświęconym zmianom w komórkach mózgu. Pochodna dysfunkcja mitochondrialna (np. wywołana przez czynniki środowiskowe, a nie zakorzeniona bezpośrednio w mutacjach genetycznych)^[15-18] może wystąpić między innymi na skutek omówionej wcześniej możliwości, że EMF/RFR mogą uszkodzić kanały, błony i same mitochondria, jak również w wyniku narażenia na substancje toksyczne oraz czynniki stanowiące wyzwanie dla układu odpornościowego. W meta-analizie badań dotyczących zaburzeń mitochondrialnych u dzieci z ASC, zakres nasilenia był różny, przy czym u 79% przypadków badania laboratoryjne nie zidentyfikowały towarzyszących anomalii genetycznych^[16].

2.1.2. Dysregulacja melatoniny

2.1.2.1. Melatonina, mitochondria, glutation, stres oksydacyjny.

 

Powszechnie znana jest rola melatoniny w regulowaniu rytmu dobowego, ale ma ona także duże znaczenie w metabolizmie i regulacji w odniesieniu do ochrony komórki, nieprawidłowego funkcjonowania mitochondriów i syntezy glutationu^[19-21]. Pomaga również w zapobieganiu utracie potencjału błony mitochondrialnej oraz zmniejszaniu przeciekania elektronów, redukując w ten sposób tworzenie się anionów nadtlenkowych^[22]. Farmakologiczne dawki melatoniny nie tylko wymiatają reaktywne formy tlenu i azotu, ale też podnoszą poziom glutationu i zwiększają aktywność niektórych enzymów związanych z glutationem^{[21, 23]}.

 

2.1.2.2. Melatonina jest w stanie wzmocnić niektóre skutki EMF/RFR lub im zapobiec.

 

Może ona wykazywać działanie ochronne w sytuacji pewnych ekspozycji na EMF/RFR, prawdopodobnie w związku z opisanymi powyżej funkcjami. EMF/RFR mogą oddziaływać na melatoninę; jednym z przykładów jest ekspozycja na utlenianie pobudzone przez promieniowanie mikrofalowe o częstotliwości 900 MHz, które obniżyło poziom melatoniny i podniosło poziom kinazy keratynowej i kaspazy-3 u narażonych szczurów w porównaniu ze szczurami narażonymi pozornie^[24].

Melatonina jest w stanie spotęgować uszkodzenie oksydacyjne na skutek ekspozycji na EMF/RFR lub mu zapobiec. W doświadczeniu, w którym szczury poddane zostały promieniowaniu mikrofal (MW) z telefonu komórkowego GSM-900 – z zastosowaniem i bez zastosowania melatoniny w celu zbadania wpływu na nerki^[25] – u nieleczonych narażonych szczurów wykazano wzrost markerów peroksydacji lipidowej jako redukcję aktywności dysmutazy nadtlenkowej, katalazy i peroksydazy glutationu, co wskazuje na zanik statusu oksydacyjnego.

Jednak wymienione powyżej negatywne skutki zostały zablokowane u narażonych szczurów, którym podawano melatoninę. Ponadto melatonina zahamowała pojawienie się zmian przedrakowych w wątrobie szczurów poddanych działaniu EMFs^[26]. U szczurów narażonych na RFR zaobserwowano rozwój przerwań nici DNA; takie uszkodzenie DNA powstrzymała melatonina^[27]. Ekspozycja na EMF hodowanych neuronów komórkowych doprowadziła do wzrostu poziomu 8-hydroksyguaniny w mitochondriach w neuronach, co jest częstym biomarkerem uszkodzenia oksydacyjnego DNA, wraz z redukcją liczby kopii DNA mitochondrialnego oraz poziomów transkryptów RNA mitochondrialnego; jednak wszystkim tym skutkom można było zapobiec stosując wcześniejsze leczenie melatoniną^[7].  W badaniu zmian skórnych indukowanych przez ekspozycję na promieniowanie telefonu komórkowego (zaliczały się do nich grubsza warstwa rogowa naskórka, atrofia naskórka, brodawczakowatość, rozrost komórek podstawnych, powiększona warstwa ziarnista naskórka i rozrost naczyń włosowatych, upośledzona dystrybucja tkanki kolagenowej i rozdzielenie wiązek kolagenowych w skórze właściwej) udało się je zahamować w grupie napromieniowanej (z wyjątkiem hipergranulozy) stosując leczenie melatoniną^[28]. Zarówno melatonina, jak i ester o nazwie kofeinian 2-fenyloetylu (antyoksydant) chroniły przed stresem oksydacyjnym w siatkówce u szczurów długotrwale narażonych na promieniowanie telefonu komórkowego^[29]. W następstwie ekspozycji na EMF nastąpił wzrost poziomu tlenku azotu (NO) w błonie śluzowej nosa i zatok, przy czym możliwe jest, że NO działał jako mechanizm obronny wskazujący na uszkodzenie tkanki; jednak taki skutek powstrzymano za pomocą wcześniejszego leczenia melatoniną ^[30]. Podawanie melatoniny w znaczącym stopniu zapobiegło wzrostowi ilości MDA (malondialdehydu, markera peroksydacji lipidów) i aktywności XO (oksydazy ksantynowej) w tkance mózgu szczurów po trwającej 40 dni ekspozycji, ale nie można było w ten sposób zapobiec spadkowi aktywności katalazy (CAT) ani wzrostowi ilości grupy karbonylowej^[31].

Co ważne, wydaje się, że na produkcję melatoniny u noworodków przebywających w inkubatorach na oddziałach neonatologii i intensywnej terapii noworodka wpływa środowisko o wysokim natężeniu ELF/EMF w tym sensie, że po zaprzestaniu ekspozycji u niemowląt obserwowano wzrost poziomu melatoniny^[32]. U dzieci urodzonych przedwcześnie występuje zwiększona zachorowalność na ASCs^[33-43]. Istnieje wiele potencjalnych czynników związanych z wcześniactwem, które mogą przyczyniać się do zwiększenia ryzyka ASCs, ale właściwa regulacja melatoniny gwarantuje kontrolę EMF/RFR w otoczeniu noworodka.

2.1.2.3. Melatonina i autyzm.

 

W odniesieniu do stanu melatoniny u osób z ASCs, przeprowadzona niedawno meta-analiza podsumowała aktualne wyniki badań, które wskazują, że „(1) Poziomy fizjologiczne melatoniny i/lub derywatów melatoniny są często poniżej poziomu przeciętnego u osób z ASC i korelują z zachowaniami autystycznymi, (2) Nieprawidłowości genów związanych z melatoniną mogą być przyczyną niskich poziomów melatoniny w ASD i (3)… leczenie melatoniną w istotny sposób poprawia czas trwania snu oraz latencję snu u chorych na ASD”.^[44].

Wspomniana meta-analiza wykazała także, że polimorfizmy genów związanych z melatoniną w ASC mogą się przyczyniać do niższych stężeń melatoniny lub zmodyfikowanej odpowiedzi na melatoninę, ale tylko u niewielkiego procenta chorych, jako że stosowne geny wykryto jedynie u niewielkiej mniejszości zbadanych osób.

Bazując na częstym występowaniu współwystępowaniu zaburzeń snu i niskich poziomów melatoniny, Bourgeron^[45] zasugerował, że geny synaptyczne i zegarowe są istotne w ASCs oraz że w przyszłych badaniach należy przeanalizować modulację dobową funkcjonowania synaps^[45] . Zidentyfikowano znaczną liczbę wariantów genetycznych związanych z melatoniną, które korelują z ASCs. Naukowcy odkryli polimorfizmy i delecje w genie ASMT kodujące ostatni enzym w syntezie melatoniny^[46-48], jak również odstępstwa od normy w genach kodujących receptory melatoniny^{[46, 47, 49]}. Polimorfizmy w genie CYP1A2 zostały wykryte u osób, u których metabolizm melatoniny przebiega powoli, zaś poziomy melatoniny odbiegają od normy, przy czym początkowa reakcja na melatoninę w kontekście snu ustąpiła w ciągu kilku tygodni^[50].

2.1.2.4. Autyzm, melatonina i glutation.

 

Podczas gdy wpisanie do wyszukiwarki na PubMed hasła „autyzm i melatonina” oraz „autyzm i glutation” każdego z osobna dało na skutek zbiegu okoliczności 72 wyniki,  zaś „melatonina i glutation” 803 wyniki, wyszukiwanie hasła „autyzm i melatonina i glutation” dało ich zero. To interesujące, jeśli uwzględni się ścisły związek melatoniny i glutationu pod względem metabolicznym, który omówiliśmy powyżej, wraz z silnie ugruntowanym zainteresowaniem zarówno glutationem, jak i melatoniną w badaniach nad ASCs i coraz bardziej również w praktyce klinicznej. Trzeba mieć nadzieję, że jedną z zasług dociekań dotyczących powiązań EMF/RFR z ASCs będzie przyczynienie się do pomocy w naświetleniu tej zależności, co może z kolei pomóc w zidentyfikowaniu potencjalnych przyczyn środowiskowych i fizjologicznych niskiego poziomu melatoniny u osób bez adekwatnych mutacji. Co istotne, hydroksylaza tryptofanowa (TPH2) – enzym ograniczający szybkość reakcji w syntezie serotoniny, w wyniku której powstaje melatonina – jest nadzwyczaj wrażliwa na oksydację i skłonna do nieprawidłowego fałdowania, gdy pozostałości jej cysteiny ulegają utlenieniu, zaś sam enzym zostaje przekształcony w biorącą udział w cyklu redoks chinoproteinę^[51-54].

Związek paracetamolu z autyzmem – dr William Parker
Paracetamol i niedobór glutationu a objawy i zgony na COVID-19

 

2.1.3. Zaburzone funkcjonowanie układu odpornościowego

 

Występowanie zaburzeń odporności w ASCs spotyka się obecnie z szerokim zrozumieniem, do tego stopnia, że o ASCs zaczyna się mówić jako o chorobie neuroimmunologicznej^{[55, 56]}. Zakres badań identyfikujących właściwości odpornościowe w ASCs rozciąga się od genetyki, gdzie rozpoznano geny ryzyka, do epigenetyki, gdzie zmodyfikowaną ekspresję genów odpornościowych zgłasza się jako zjawisko znaczące w epigenetyce ASC^[57-59] i uwzględnia także zakłócenia związane z infekcjami oraz zaburzenia układu odpornościowego jako czynniki ryzyka autyzmu, jak również innych chorób neurorozwojowych i neuropsychiatrycznych oraz innych schorzeń takich jak astma^[60-62]. Zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego u niemowląt i dzieci z ASC są niejednorodne, przy czym tylko niektóre wiążą się z autoimmunizacją^{[63, 64]}. Częstokroć występują nawracające infekcje, ale z drugiej strony niektóre dzieci chorują rzadziej niż ich rówieśnicy. Niejednokrotnie członkowie rodziny osoby autystycznej cierpią na choroby immunologiczne lub autoimmunologiczne^[65]. Okazuje się, że układ odpornościowy pełni ważną rolę w rozwoju mózgu^[66-68]. Jak wspomniano, w coraz większej liczbie badań rozpoznaje się aktywację komórek glejowych związanych z odpowiedzią immunologiczną mózgu. Niezależnie od tego czy EMF/RFR mają swój wkład jako przyczyna tych właściwości ASCs, na podstawie dowodów, które zostaną przedstawione poniżej, dotyczących skutków ekspozycji na EMF/RFR dla układu odpornościowego^[69], z całą pewnością jest możliwe, że ekspozycja taka może stanowić czynnik obciążający.

Szczepionki, rozwój neurologiczny i zaburzenia ze spektrum autyzmu: niebezpieczeństwo nadmiernego szczepienia podczas rozwoju mózgu. – dr Russell Blaylock

 

2.1.3.1. Ekspozycja na pola o niskim natężeniu.

 

Wiadomo obecnie, że służący do obrony układ odpornościowy organizmu reaguje na pola o bardzo niskim natężeniu^[70]. Istnieje prawdopodobieństwo, że przewlekłe narażenie w sposób ciągły na czynniki nasilające reakcje alergiczne i zapalne jest szkodliwe dla zdrowia, jako że będące jego skutkiem przewlekłe odpowiedzi zapalne mogą z czasem prowadzić do uszkodzenia komórek, tkanek i organów. Wiele chorób przewlekłych wiąże się z chroniczną dysfunkcją układu odpornościowego. Mówi się o tym, że zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego przez ekspozycję na pole elektromagnetyczne o bardzo niskim natężeniu mogą być potencjalną, rzeczywistą, ukrytą przyczyną uszkodzenia komórek i osłabionego procesu dochodzenia do zdrowia (naprawy tkanki), które jest w stanie doprowadzić do choroby i upośledzenia fizjologicznego^{[71, 72]}. Zarówno badania z udziałem ludzi, jak i zwierząt wykazują, że narażenie na EMF/RFR na poziomach środowiskowych związane z nowymi technologiami może się łączyć ze znacznymi zmianami immunohistologicznymi w komórkach tucznych, a także z innymi miernikami dysfunkcji i dysregulacji immunologicznej. Komórki tuczne mogą nie tylko stosować degranulację i uwalniać drażniące substancje chemiczne wywołujące objawy alergiczne; są one ponadto szeroko rozmieszczone w organizmie, łącznie z mózgiem i sercem, co może się odnosić do niektórych symptomów zgłaszanych często w związku z ekspozycją na EMF/RFR (takich jak bóle głowy, bolesna wrażliwość na światło oraz problemy z rytmem dobowym i palpitacją serca).

 

2.1.3.2. Konsekwencje wyzwań dla układu odpornościowego w czasie ciąży.

 

Jak wspomniano, infekcja podczas ciąży może zwiększyć ryzyko zachorowania na autyzm i inne choroby neurorozwojowe i neuropsychiatryczne poprzez aktywację układu odpornościowego matki (ang. maternal immune activation, MIA). Uznaje się, że zakażenia wirusowe, bakteryjne i pasożytnicze w czasie ciąży przyczyniają się do co najmniej 30% przypadków schizofrenii ^[73]. Związek między infekcją matki a autyzmem znajduje wsparcie w badaniach epidemiologicznych, w tym w badaniu Kaiser, gdzie ryzyko wiązało się z łuszczycą, astmą i alergią w drugim trymestrze^[65], jak również w badaniu na dużą skalę przypadków autyzmu w duńskim rejestrze medycznym ^[74], w którym infekcja w dowolnym momencie ciąży dała skorygowany współczynnik ryzyka o wartości 1.14 (przedział ufności CI: 0.96 – 1.34), przy czym gdy infekcja wystąpiła w drugim trymestrze, iloraz szans wyniósł 2.98 (CI: 1.29 – 7.15). W modelach zwierzęcych, chociaż projekty badań znacznie się od siebie różniły, do mediatorów wpływu na układ odpornościowy należą stres oksydacyjny, interleukina-6 oraz podwyższony poziom cytokin w łożysku ^{[61, 68, 75]}.

Ciąża, Odporność, Schizofrenia i Autyzm – dr Paul Patterson

Garbette i in.^[76], którzy wykorzystali oddzielne modele myszy, stwierdzili w związku z oddziaływaniem MIA na mózg płodu, że „ogólne zmiany ekspresji genów wskazują, że odpowiedź na MIA jest neuroprotekcyjną próbą rozwijającego się mózgu zneutralizowania stresu środowiskowego, ale kosztem typowego różnicowania neuronów i rozwoju aksonów”.^[76] W niektórych przypadkach rozpoznano także reaktywne wobec mózgu autoprzeciwciała od matki dla płodu^{[62, 77-82]}.

Pomimo że dysponujemy dowodami, iż EMF/RFR oddziałują na układ odpornościowy, wpływ wielokrotnej lub przewlekłej ekspozycji na EMF i RFR w czasie ciąży jest słabo zbadany; czy może wywoływać podobne reakcje immunologiczne (produkcję cytokin) i odpowiedzi białek stresowych, które z kolei będą miały wpływ na płód? Mimo niewielkiej liczby badań, posiadamy dane wskazujące na to, że narażenie na bardzo niewielkie promieniowanie telefonu komórkowego w czasie ciąży zarówno ludzkiej, jak i mysiej skutkuje zmianami w rozwoju mózgu płodu, które prowadzą do problemów z pamięcią, uczeniem się, koncentracją oraz do trudności behawioralnych^[83].

2.1.3.3.  Potencjalny udział układu odpornościowego w reaktywności i zmienności w ASCs.

 

Wydaje się, że zmiany immunologiczne w ASCs wiążą się ze zmianami w zachowaniu^[84-88], jednak mechanizmy te są skomplikowane i jak dotąd słabo zrozumiane^[89]; prawdopodobnie trzeba je będzie wyjaśnić za pomocą metod stosowanych w biologii systemowej, które ujmują wpływy wielosystemowe na wzajemne oddziaływanie zachowania, mózgu i regulacji immunologicznej^[90], w tym elektrofizjologię.

Dwa spośród szczególnie trudnych aspektów ASCs to intensywna reaktywność i zróżnicowanie różnych objawów takich jak napady złości i inne problematyczne zachowania. Udowodniono, że u dzieci z ASCs, które wykazują również objawy żołądkowo-jelitowe oraz widoczne wahania symptomów behawioralnych, występują wyraźne wrodzone nieprawidłowości układu odpornościowego oraz profile transkrypcyjne monocytów we krwi obwodowej^[91]. Warto też wziąć pod uwagę, że ekspozycje na EMF/RFR mogą działać za pośrednictwem powiązanych mechanizmów, aby przyczynić się do „obciążenia allostatycznego” na takie sposoby, które pogarszają zachowanie. W opracowaniach z 2006 i 2007 roku Johansson dostarcza podstaw do zrozumienia w jaki sposób przewlekłe narażenie na EMF/RFR można naruszyć funkcjonowanie układu odpornościowego i zwiększyć wrażliwość danej osoby nawet na niewielkie ekspozycje w przyszłości^{[72, 92]}. Johansson omawia zmiany w działaniu układu odpornościowego na poziomach środowiskowych skutkujące utratą pamięci i koncentracji, zaczerwienieniem i stanem zapalnym skóry, egzemą, bólami głowy i zmęczeniem. Komórki tuczne, które ulegają degranulacji pod wpływem ekspozycji na EMF i RFR oraz substancje przez nie wydzielane (histamina, heparyna i serotonina) mogą przyczyniać się do powstawania cech wspomnianej podatności na pola elektromagnetyczne^[92]. Theoharides i współpracownicy są zdania, że bodźce związane ze środowiskiem i stresem mogą aktywować komórki tuczne powodując zwiększoną podatność na występowanie stanu zapalnego i prowadząc do naruszenia bariery jelito-krew-mózg, epilepsji i innych objawów ASCs^{[93, 94]} i że omawiana kaskada reakcji immunologicznych oraz jej konsekwencje mogą wystąpić także w sytuacji braku infekcji za sprawą działania fragmentów mitochondriów, które mogą zostać uwolnione z komórek w odpowiedzi na stymulację przez IgE/anty-IgE lub przez neuropeptyd o nazwie substancja P wykazujący działanie prozapalne^[95].

Seitz i in.^[96] dokonali przeglądu obszernej literatury na temat zgłaszanych objawów związanych z nadwrażliwością elektromagnetyczną i wpływem EMF i RFR takich jak jakość snu, zawroty głowy, wysypki skórne oraz pogorszenie pamięci i koncentracji [96]. Niektóre z powyższych symptomów są powszechne w ASCs niezależnie od tego czy występują w wyniku ekspozycji na EMF/RFR, przy czym udokumentowanie doświadczenia dyskomfortu somatycznego może być trudne ze względu na problemy z samoopisem wielu osób z ASCs.

Johansson^[72] informuje ponadto, że wskaźniki wzorcowe reakcji alergicznych i zapalnych układu odpornościowego występują w warunkach ekspozycji charakteryzujących się promieniowaniem niejonizującym o niskim natężeniu (zmiany w komórkach odpornościowych, degranulacja komórek tucznych, komórki tuczne wykazujące w biopsji obecność histaminy oraz immunoreaktywne dendrytyczne komórki odpornościowe)^{[71, 72]}. Najczęstszym odkryciem w próbkach skóry z twarzy osób nadwrażliwych na elektryczność jest znaczny wzrost liczby komórek tucznych podlegających monitorowaniu przez rozmaite markery tych komórek takie jak histamina, chymaza i tryptaza^[97].  U niemowląt i dzieci z ASCs wysypka, egzema i łuszczyca występują powszechnie i są także częste wśród członków rodziny^[98].

 

2.1.4. Zmiany i uszkodzenia komórek w mózgu

 

Komórki mózgu reagują na stresory środowiskowe na wiele różnych sposobów takich jak zmiany kształtu, modyfikacje metabolizmu, regulacja w górę lub w dół neuroprzekaźników i receptorów, inna zmodyfikowana sprawność, uszkodzenia struktury, produkcja nieprawidłowo sfałdowanych, niemetabolizujących się białek i innego rodzaju pozostałości [śmieci] komórkowych oraz apoptoza; wszystkie te sposoby obejmują zakres od adaptacji przez uszkodzenie do śmierci komórki. Powyższe rodzaje zmian można przeanalizować u zwierząt w kontrolowanych warunkach, jednak u ludzi bezpośrednie badanie komórek może być przeprowadzone jedynie na tkankach z biopsji chirurgicznej – która rzadko kiedy jest dostępna w przypadku osób z ASCs – lub po śmierci, kiedy zmarła osoba przez całe życie była narażona na ekspozycje i ogólnie rzecz biorąc niemożliwe jest ich rozwikłanie, jeśli w ogóle istniałaby do tego motywacja. Komplikuje to porównanie patofizjologii komórek mózgu i dotyczącej tkanek między tym, co obserwuje się w ASCs a tym, co wiąże się z narażeniem na EMF/RFR.

2.1.4.1. Komórki mózgu.

 

Wpływ EMF/RFR na komórki mózgu został udokumentowany w niektórych badaniach, przeprowadzonych na  tkance mózgu po ekspozycji, choć interpretacja niezgodności między badaniami komplikuje się ze względu na niekiedy istotne różnice w oddziaływaniu wynikające z różnic częstotliwości i czasu trwania ekspozycji, jak również z różnic właściwości rezonansowych tkanek oraz innych słabo rozumianych ograniczeń odpowiedzi komórkowej. Wspomniane wyżej badania i względy metodologiczne zostały wyczerpująco omówione w kilku częściach Raportu Bioinicjatywy z 2012 roku ^{[11, 99]}. Jako przykłady ustaleń dokonanych po ekspozycji wymienić można ciemne neurony (objaw ich uszkodzenia), jak również modyfikację wskaźnika wyładowań neuronów^[100] oraz regulację w górę genów związanych ze szlakami śmierci komórki zarówno w neuronach, jak i w astrocytach^[101]. Zmiany w astrocytach obejmowały podwyższony poziom GFAP i zwiększoną reaktywność komórek glejowych^[102-105], jak również wspomniane powyżej zmiany ekspresji białek istotnych dla astrocytów wykryte przez Fragopoulou i in.^[322]. Zaobserwowano ponadto wyraźną regulację w dół białek czynnika wzrostu nerwów (ang. glial maturation factor, GMF), jakim jest czynnik dojrzewania komórek glejowych beta  (ang. glial maturation factor, GMF), uznawaną za wewnątrzkomórkowego regulatora transdukcji sygnału w astrocytach, co może w istotny sposób wpłynąć na wzajemne oddziaływanie neuronów i komórek glejowych, jak również na różnicowanie komórek mózgu i rozwój guza nowotworowego. Naukowcy zaobserwowali także redukcję liczby i gęstości komórek Purkinjego^[106], m.in. w dwóch badaniach wpływu ekspozycji w okresie okołoporodowym^{[107, 108]}. Udokumentowano także pobudzanie reakcji prozapalnych w komórkach mikrogleju stymulowanych przez EMF^[109].

Wyniki badań neuropatologicznych dotyczących ASCs są zróżnicowane i interpretuje się je zgodnie z różnymi modelami, począwszy od zorientowanych na zregionalizowane podejście poprzez identyfikujące możliwy związek między mózgiem a właściwościami behawioralnymi w ASCs^[110], skończywszy na rozpoznających nieprawidłowości receptorów, neuroprzekaźników i interneuronów, które mogą wyjaśniać podwyższony współczynnik pobudliwości/zahamowania^[111-115]. Badania udokumentowały szereg anomalii w neuronach, w tym zmodyfikowane upakowanie komórki w układzie limbicznym, zredukowaną liczbę rozgałęzień dendrytycznych oraz redukcję w limbicznych układach GABAergicznych^[116]. W minionej dekadzie nastąpiła zmiana myślenia od założenia, że wszystkie adekwatne zmiany w mózgu występują przed urodzeniem do uznania, że ciągłe procesy komórkowe wydają się zachodzić nie tylko po urodzeniu, ale długo po osiągnięciu wieku dorosłego^[117]. Jednym z powodów tego przejścia było spostrzeżenie, że rozmiar głowy (jak również waga i rozmiar mózgu) był przeciętnie większy u dzieci z autyzmem, zaś rozmiar głowy dzieci, u których zdiagnozowano autyzm zwiększył się w percentylach po urodzeniu^[118].

 

2.1.4.2. Zapalenie tkanki nerwowej, aktywacja komórek glejowych i ekscytotoksyczność.

 

Pomimo że w literaturze dotyczącej mózgu osób z ASCs wiele uwagi poświęca się konkretnym obszarom wykazującym różnice w rozmiarze i aktywności w porównaniu z osobami zdrowymi, dokonano innych obserwacji, które nie wiążą się z określonymi obszarami mózgu w swej naturze takie jak szerzej rozprzestrzenione różnice w rozmiarze i wadze (np. większe mózgi, szersze mózgi, zwiększona objętość istoty białej wraz ze zmienioną łączliwością i spójnością funkcjonalną, które zostaną omówione nieco dalej). W ostatnim czasie pojawiło się więcej badań identyfikujących nieprawidłowości patofizjologiczne takie jak zapalenie tkanki nerwowej, dysfunkcja mitochondrialna oraz wyczerpanie zasobów glutationu w tkance mózgu. Zapalenie tkanki nerwowej zidentyfikowano po raz pierwszy w badaniu próbek pobranych po śmierci od jedenastu osób w wieku od 5 do 44 lat zmarłych ze zdiagnozowanymi ASC, w których wykryto aktywowane astrocyty i komórki mikrogleju, jak również nieprawidłowe cytokiny i chemokiny. W innych badaniach rozpoznano dalsze anomalia astrocytów takie jak zmieniona ekspresja markerów astrocytów GFAP, a także udokumentowano wzrost poziomu przeciwciał oraz zmodyfikowaną sygnalizację^[119-121]. Zwiększona aktywacja i gęstość mikrogleju, jak również podwyższone częstotliwości mieloidalnych komórek dendrytycznych także zostały udokumentowane^{[87, 122, 123]}, podobnie jak nieprawidłowe interakcje komórek mikrogleju i neuronów^[124]. Niedawno, dzięki zastosowaniu pozytonowej tomografii emisyjnej używając PK11105 jako radioligand, ustalono, że aktywacja mikrogleju jest istotnie wyższa w licznych obszarach mózgu u młodych dorosłych z ASCs^[125]. Naukowcy udokumentowali, że geny związane z aktywacją komórek glejowych były uregulowane w górę.

Garbett i in. zmierzyli podwyższone poziomy transkrypcji wielu genów odpornościowych, jak również zmiany w transkryptach związane z komunikacją komórkową, różnicowaniem, regulacją cyklu komórkowego i białkami opiekuńczymi^[126]. Voineaugu i współpracownicy przeprowadzili analizę transkryptomiczną mózgu autystycznego i ustalili obecność modułu neuronalnego genów ulegających wspólnej ekspresji wzbogaconego przez obecność powiązanych genetycznie rodzajów; moduł odpornościowo-glejowy, który nie wykazywał takiego ulepszenia dla sygnałów GWAS autyzmu został zinterpretowany jako drugorzędny^[127], jednak wydaje się, że mamy tu do czynienia z myśleniem cyrkularnym, gdyż taka klasyfikacja sugeruje, że główną przyczyną musi być genetyka, co jest założeniem wywodzącym się z modelu dominującego, ale nie faktem udowodnionym.

Wydaje się ponadto, że zapalenie tkanki nerwowej nie jest ściśle zlokalizowane zgodnie z funkcją i może się przyczyniać zarówno do szerzej rozprzestrzenionych, jak i bardziej zogniskowanych właściwości z przyczyn mających związek z tkankami. Niewykluczone, że obszary mózgu o szczególnym znaczeniu w ASCs mogą posiadać charakterystyczne cechy komórkowe, np. ciało migdałowate^[128-138] może odznaczać się większą lub bardziej reaktywną populacją astrocytów^[139] lub też jądra podstawne mogą być bardziej podatne na choćby delikatną hipoksję bądź nieprawidłowości perfuzji. W takim przypadku to histologia tych obszarów może odpowiadać za ich wrażliwość na środowiskowe czynniki drażniące, co z kolei może przyczyniać się do sposobu w jaki czynniki środowiskowe takie jak EMF/RFR są w stanie powodować lub pogarszać niektóre cechy ASCs. Rozmieszczona na większej powierzchni patologia tkanki mózgu może być częścią tego, co prowadzi do różnic w łączliwości mózgu u osób z ASCs. Jednakże tego typu powiązania dotyczące funkcjonowania tkanek są słabo zbadane. Belyaev wyczerpująco omawia względy fizyczne łącznie z udziałem różnic dotyczących tkanek w zmienności ocenianego oddziaływania EMF/RFR^[11].

W mózgu rozpoznane zostały także rozmaite oznaki dysfunkcji mitochondrialnej i stresu oksydacyjnego. Wyniki badań wykazały m.in. występowanie regulacji w dół ekspresji genów odpowiadających za mitochondrialny transport elektronów^[140] lub niedobór zespołów łańcuchów mitochondrialnego transportu elektronów^[141], specyficzny dla danego obszaru mózgu brak utrzymywanej przez glutation równowagi stanu redoks ^[142] oraz dowody na występowanie uszkodzeń oksydacyjnych i stanu zapalnego związanego z niskim stanem erdoks utrzymywanym przez glutation^[143]. Markery stresu oksydacyjnego w móżdżku oceniono jako podwyższone^[144].

Dodatkowe potwierdzenie obecności zmian opartych na patofizjologii w mózgu osób z ASCs odnaleźć można w różnych badaniach dokumentujących redukcję liczby komórek Purkinjego^{[117, 145-150]} spowodowaną być może stresem oksydacyjnym oraz podwyższony współczynnik pobudliwości/zahamowania, który potencjalnie można nabyć ^[150]. Na uwagę zasługują ponadto zmiany w układach glutamatergicznym i GABAergicznym, które  – w przypadku braku równowagi – mogą zakłócić współczynnik pobudliwości/zahamowania i przyczynić się do zaburzeń objawiających się epilepsją; zmierzony został spadek liczby receptorów GABA, jak również białek GAD65 i 67 katalizujących przekształcenie glutaminianu w GABA^[151-153]. W oświadczeniu opracowanym na drodze konsensusu i dotyczącym móżdżku osób z ASCs naukowcy stwierdzają, że „punkty co do których istnieje zgodność uwzględniają istnienie u zbadanych pacjentów z autyzmem nieprawidłowej anatomii móżdżku, anormalnych układów neuroprzekaźników, stresu oksydacyjnego, niedoborów w móżdżku dotyczących funkcji motorycznych i poznawczych oraz zapalenia tkanki nerwowej” [150].

Pośrednie potwierdzenie powyższych wyników dostarcza neuroobrazowanie, gdzie początkowa hipoteza dotycząca powiązania między tkanką a zwiększonym rozmiarem mózgu tak wielu osób z ASCs – że powoduje go większa gęstość neuronów i ciaśniej upakowane aksony – została poddana w wątpliwość na skutek pojawienia się sprzecznych wyników badań poddanych kilka lat temu gruntownej analizie przez Dagera i współpracowników^[154]. Wyniki te uwzględniają zmniejszoną, nie zaś zwiększoną gęstość NAA (n-acetyloasparaginianu, markera integralności i gęstości neuronów wytwarzanego w mitochondriach); podwyższoną, nie zaś obniżoną ułamkową anizotropię wskazującą na luźniej upakowane pęczki aksonów^[155-161] i podwyższoną, a nie obniżoną dyfuzyjność, zaś wszystko to może wskazywać bardziej na mniejszą gęstość tkanek i produktów przemiany materii tkanek oraz na większą ilość płynu, która sugeruje być może zapalenie tkanki nerwowej i/lub stres oksydacyjny. Wczesny postnatalny rozwój takiej obniżonej ułamkowej anizotropii i podwyższonej dyfuzyjności został niedawno zmierzony w trakcie występowania w pierwszym, dużym, prospektywnym, podłużnym badaniu obrazowym dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat, u których wyniki te zdawały się bardziej wyraźne – ale wciąż w znacznym stopniu pokrywał się z rozwojem dzieci, u których nie rozwinął się autyzm^[160]. Tendencja ta była zgodna z wcześniejszymi badaniami wykazującymi zwiększenie się rozmiaru głowy po urodzeniu i dostarczyła nieco informacji co takiego dzieje się w mózgu, co stanowi siłę napędową tego zwiększenia się, choć ze względu na zastosowane metody mogła tylko pośrednio odnieść się do możliwości, że pojawienie się w ciągu pierwszych kilku lat życia zaburzeń patofizjologii tkanek takich jak zapalenie tkanki nerwowej jest w stanie przyczynić się do tych skłonności^[162].

Wiele różnych rodzajów wyników badań dotyczących mózgu odznacza się istotnym zróżnicowaniem. Na uwagę zasługują liczne funkcjonalne badania obrazowe mózgu i badania elektrofizjologiczne, które zidentyfikowały większą niejednorodność w odpowiedzi  na bodźce między osobami w grupie z ASC a typowymi neurologicznie uczestnikami badania w grupie kontrolnej^{[163, 164]}. Może to mieć większy sens z perspektywy odpowiedzi nieliniowej – tj. dysproporcji między wkładem a produkcją (jak również zależności od stanu i kontekstu) w patologicznie wzburzonym układzie mózgowym. Nielinearność także stanowi istotny problem metodologiczny w badaniach nad EMF/RFR, ponieważ metody liniowe tworzenia badań i analizy danych są często niewrażliwe na wyniki, natomiast w związku z metodami nieliniowymi panuje opinia, że wykazują większą wrażliwość^[165-175].

Ważne, aby wziąć pod uwagę w jaki sposób czynniki środowiskowe mogą przyczyniać się indywidualnie i synergistycznie do zmian w mózgu osób z ASCs, różne typy ekspozycji mogą zaburzać fizjologię w podobny lub różny sposób i w jaki sposób zmiany te mogą się rozwijać i postępować w czasie po najwcześniejszych okresach rozwoju mózgu. Ekspozycja na EMF/RFR może nastąpić przed poczęciem i w okresie prenatalnym lub postnatalnym – lub w każdym z wymienionych okresów; niewykluczone, że podobnie jest w przypadku ASCs.

2.1.4.3. Zmiany w rozwoju.

 

Istnieją pewne dowody na zmiany w rozwoju mózgu i całego organizmu w związku z ekspozycją na EMF/RFR. Aldad i in.^[83] poddali myszy w macicy działaniu telefonów komórkowych, czego skutkiem były odbiegające od normy miniaturowe postsynaptyczne prądy pobudzające oraz zaburzona zależna od dawki glutamatergiczna transmisja synaptyczna do neuronów piramidowych warstwy V w korze przedczołowej^[83]. Lahijani eksponował poddane wstępnej inkubacji embriony kury na EMFs o częstotliwości 50 Hz i dokonał następujących obserwacji morfologicznych: „embriony z przepukliną mózgową, embriony z asymetrycznymi twarzami, skrzyżowany dziób, krótsza górna część dzioba, zdeformowane kończyny tylne, wytrzewienie, anoftalmia i małoocze. Barwienie hematoksyliną i eozyną oraz barwienie retikuliny, a także badania z wykorzystaniem transmisyjnego mikroskopu elektronowego i skaningowego mikroskopu elektronowego wykazały, że działanie EMFs doprowadziłoby do powstania hepatocytów w pasmach zwłóknienia, ciężkiego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, wakuolizacji, spuchniętych i skrajnie elektronowo gęstych mitochondriów, zredukowanej niewidocznej kristy, skrystalizowanych mitochondriów o zdegenerowanej kriście, struktur mielinopodobnych, makrofagów pochłaniających sąsiednie komórki, jąder zębatych, jąder o nieregularnych błonach, zdegenerowanych hepatocytów, nieprawidłowego gromadzenia się płynów, spychania jąder hepatocytów w róg komórki przez krople płynów, licznych infiltracji komórkowych, infiltracji komórkowych wewnątrz żył sinusoidalnych i żył centralnych, zaburzonego splotu retikulinowego i uwalniania chromatyny do cytozolu przy częściowo regularnych poziomach wody i przypisało uszkodzenia komórek indukowanym przez podwyższony poziom wolnych rodników zaburzeniom błon komórkowych”^[5].

Scharakteryzowanie zmian w rozwoju związanych z ASCs byłoby bardzo interesujące, ale także trudne do wykonania u ludzi, ponieważ obecnie diagnoza nie jest możliwa do co najmniej 2-3 roku życia. Przeprowadzono dotychczas wiele badań prospektywnych niemowląt w grupie wysokiego ryzyka autyzmu, jednak dane dotyczące obrazowania mózgu in vivo oraz dane elektrofizjologiczne z tych badań dopiero zaczynają być publikowane, więc jak na razie głównymi źródłami informacji są nadal wnioskowanie wstecz na podstawie danych pośmiertnych i obrazowania oraz modeli zwierzęcych, jednak oba te źródła mają wyraźne ograniczenia. Z tego powodu niemożliwe jest poszukiwanie precyzyjnych zbieżności między tym, co wiemy o rozwoju ASCs a wpływem ekspozycji na EMF/RFR.

Niemniej jednak istotną kwestią jest fakt, że takie ekspozycje wywołują pewne zmiany tkanek mózgu, które zostały udokumentowane w ASCs, zarówno na wczesnym etapie rozwoju, jak i w późniejszym czasie. Już powyżej postawiono pytanie czy silna ekspozycja noworodków na urządzenia monitorujące może wpływać na poziomy melatoniny u tych dzieci^[32]; ekspozycje te oddziałują również na zmienność rytmu serca^[258]. Jak dotąd nie przeprowadzono badań na niemowlętach narażonych na działanie elektronicznej niani ani telefonów bezprzewodowych DECT. Istnieją jednakże solidne badania z uwzględnieniem testów laboratoryjnych przynoszące faktyczne oceny tych urządzeń, z których wywnioskowano:

„Maksymalna przypadkowa ekspozycja na pole elektromagnetyczne w odległości 1 m może znacząco przewyższyć ekspozycje na stacje przekaźnikowe (zazwyczaj 0.1-1 V/m). Przy bardzo niewielkich odległościach elektroniczne nianie i telefony DECT przekraczają wyprowadzone i referencyjne wartości graniczne narażenia. Ponadto, autorzy wnioskują, że na podstawie bardzo ściśle kontrolowanych testów laboratoryjnych urządzeń codziennego użytku takich jak elektroniczne nianie i niektóre telefony bezprzewodowe maksymalne wartości współczynnika SAR są zbliżone do górnej granicy wyznaczonej dla miejsc publicznych lub środowisk niekontrolowanych, np. standardów IEEE802.11b i Bluetooth Class 1”^[176].

Już nawet ekspozycja płodu na emisje bezprzewodowe z laptopa, który ciężarna kobieta trzyma na kolanach może wiązać się z indukcją silnej wewnątrzustrojowej gęstości prądu elektrycznego ze źródła zasilania nawet bardziej niż z samego urządzenia^[177].

2.1.4.4. Przepływ krwi w mózgu a metabolizm.

 

Perfuzja mózgowa i nieprawidłowości metabolizmu zostały rozpoznane w blisko dwóch tuzinach opracowań badających kohorty dzieci z autyzmem. Perfuzja mózgowa dotyczy objętości krwi przepływającej przez mózg. Nieprawidłową regulację perfuzji mózgowej obserwuje się w wielu ciężkich chorobach, w tym guzach nowotworowych, chorobie naczyniowej i epilepsji. Hipoperfuzja mózgowa jest także objawem licznych schorzeń psychiatrycznych^[178]. We wspomnianych publikacjach hipotezy i wnioski neurokognitywne, jak również lokalizacja zmian perfuzyjnych, są niejednorodne. Hipoperfuzję lub osłabiony metabolizm zidentyfikowano w obszarach czołowych mózgu^[179-184] i płatach skroniowych^{[179, 181, 183-190]}, jak również w różnych obszarach podkorowych łącznie z jądrami podstawnymi^{[181, 188, 189]}, móżdżkiem [188], strukturami limbicznymi^{[184, 191]} oraz wzgórzem ^{[188, 189, 191]} – tj. w obszarach szeroko rozproszonych w mózgu. Być może ze względu na fakt, że praktycznie wszystkie powyższe badania zorientowane były na sprawdzenie raczej neuropsychologicznych niż patofizjologicznych hipotez, nie zgłoszono żadnych przeprowadzonych prób ani testów, które ujawniłyby zmiany na poziomie tkanek przypuszczalnie leżące u podstaw wspomnianego zmniejszenia ilości krwi przepływającej przez te mózgi.

Podczas gdy nieprawidłowości bariery krew-mózg (ang. blood-brain barrier, BBB) spowodowane ekspozycją na EMF/RFR znajdują potwierdzenie w dużej liczbie doświadczeń, przeprowadzono niewiele badań PET oceniających wpływ narażenia na EMF na metabolizm glukozy w mózgu. Volkow i in. wykonali badania przy użyciu pozytonowej tomografii emisyjnej zarówno uwzględniając, jak i nie uwzględniając ekspozycji na EMF (50 min GSM 900 przy maksymalnej wartości współczynnika SAR 0.901 W/kg, przy czym uczestnicy badania nie zostali powiadomieni o ekspozycji^[192]. Zidentyfikowano regionalnie 7-procentowy wzrost metabolizmu w sytuacji narażenia w porównaniu z uczestnikami w grupie kontrolnej po tej samej stronie głowy, gdzie przykładano telefon komórkowy. Siła pola elektrycznego z telefonów korelowała dodatnio z aktywacją mózgu, która według hipotez autorów badania wywołana została przez wzrost pobudliwości neuronów w mózgu. Późniejsze badanie na mniejsza skalę przeprowadzone przez Kwona i in. wykazało nie wyższy, lecz zmniejszone wchłonięcie radionuklidu 18FDG przez mózg w następstwie narażenia na GSM-900^[193].

W zidentyfikowanych nieprawidłowościach metabolicznych i perfuzji uczestniczyć może wiele potencjalnych mechanizmów, począwszy od zmodyfikowanej aktywności neuronów, co do której postawili hipotezę w badaniu PET za pomocą 8FDG Volkow i in.^[192], a skończywszy na zwężeniu światła naczyniowego w otoczeniu zredukowanej perfuzji. Główne zjawiska mające podstawy w patofizjologii tkanek  mogą mieć wpływ na możliwe do zmierzenia nieprawidłowości metaboliczne i anomalia perfuzji poprzez mechanizmy takie jak ekscytotoksyczność, odpowiedź stresowa komórki, zwężenie światła naczyń włosowatych przez aktywowane astrocyty, zwiększenie objętości spowodowane wynaczynieniem naczyń krwionośnych, subtelne zmiany lepkości kwi w wyniku jej zmian chemicznych związane ze stresem immunologicznym lub oksydacyjnym, a także na drodze wielu innych potencjalnych mechanizmów. Różnice w wynikach badań przedstawionych w publikacjach mogą przynajmniej częściowo łączyć się z projektem badania oraz kwestiami związanymi z nielinearnością.

2.1.5. Zaburzenia w zakresie elektrofizjologii.

 

Na tym etapie dyskusji dochodzimy do kluczowego punktu zwrotnego obserwując w jaki sposób zmiany w fizjologicznym funkcjonowania cząsteczek, komórek i układów zachodzące w mózgu, jak i w całym organizmie, wpływają na transdukcję do aktywności mózgu i układu nerwowego związaną z sygnalizacją elektryczną. Z pewnością komórki i tkanki, których trudności fizjologiczne już omówiliśmy zapewniają materialne podłoże dla aktywności elektrycznej. Pomimo że na zachowania w ASCs wpływa wiele czynników, muszą one z zasady podlegać pośredniczeniu przez elektrofizjologię układu nerwowego.

Jeżeli komórki odpowiedzialne za generowanie synaps i sygnalizacji oscylacyjnej funkcjonują w warunkach stresu komórkowego i oksydacyjnego, peroksydacji lipidów, nieprawidłowości upośledzonego układu wapniowego i innych anomalii układu sygnalizacyjnego, wówczas metabolizm mitochondrialny będzie niewystarczający, tym bardziej jeśli weźmie się pod uwagę trudności ze strony układu odpornościowego, które z kolei w znacznym stopniu powodować może środowisko. Do jakiego stopnia pomyślnie przebiegnie wytwarzanie sygnałów synaptycznych? W jakim stopniu komórki glejowe aktywowane przez układ odpornościowy i skutkiem tego zdekoncentrowane będą w stanie pomyślnie modulować aktywność synaptyczną i sieciową?^[194-197].

Obecnie znajdujemy się na wczesnych etapach umiejętności na tyle dobrego sformułowania tych pytań, abyśmy mogli odnieść się do nich empirycznie. Wiemy na pewno, że aktywacja komórek mikrogleju może wpłynąć na neurotransmisję pobudzającą z udziałem astrocytów^[198]. Wiemy na pewno, że wrodzona odpowiedź immunologiczna kory mózgowej wzmaga miejscową pobudliwość neuronów i może prowadzić do epilepsji^{[199, 200]}. Wiemy na pewno, że stan zapalny może pełnić ważną rolę w epilepsji^[201]. Mamy mniejszą wiedzę o niższych poziomach przewlekłej lub ostrej dysfunkcji patofizjologicznej i tego w jaki sposób mogą one przekształcać i modyfikować elektrofizjologię mózgu.

2.1.5.1. Napady padaczkowe i epilepsja.

 

Sygnały EEG w badaniach chorych na ASCs są nieprawidłowe na rozmaitych poziomach. Na najbardziej zaawansowanym poziomie, sygnały EEG wykazują aktywność padaczkową.  Chociaż u mniej niż 50% osób z ASCs występują wyraźne napady padaczkowe lub epilepsja, znacznie większa liczba chorych wykazuje oznaki aktywności padaczkopodobnej, a jeszcze większy procent przejawia cechy subkliniczne, które może dostrzec epileptolog kliniczny, ale które niekoniecznie muszą być oznaczone jako wymagające uwagi klinicznej. Oprócz zależności między niektórymi ciężkimi objawami epilepsji (np. zespół Landaua i Kleffnera, stwardnienie guzowate) i autyzmem, ryzyko epilepsji jest znacząco wyższe u chorych na ASCs niż u ogółu populacji, przy czym duża podgrupa tych osób doświadcza pierwszych napadów mniej więcej w wieku dojrzewania, prawdopodobnie w związku z odchyleniami od normy, które charakteryzują drastyczne i mające znaczny wpływ na mózg zmiany hormonalne w tym okresie życia. Napady padaczkowe mogą być skutkiem zarówno stresu oksydacyjnego, jak i dysfunkcji mitochondrialnej. W wyniku napadów występować może wynaczynienie plazmy do miąższu mózgu^[202-206], które z kolei jest w stanie wywołać błędne koło spowodowanych albuminą uszkodzeń tkanek oraz większą nadwrażliwość, o której była już mowa. Dowody wskazują, że jeśli BBB już wcześniej uległa zaburzeniu, podatność na ekspozycję na EMF/RFR będzie większa niż wtedy, gdy BBB byłaby nienaruszona^{[207, 208]}, co sugeruje, że takie ekspozycje mogą nasilać błędne koła, które już istnieją.

Połączenie słabości dotyczących patofizjologii i elektrofizjologii zostało zbadane w odniesieniu do oddziaływania EMF/RFR na osoby z epilepsją. Wykazano, że kontakt z EMF/RFR wywołany promieniowaniem telefonu komórkowego moduluje pobudliwość mózgu i zwiększa spójność funkcjonalną między jego półkulami^{[209, 210]}. W modelu szczura połączenie pikrotoksyny i narażenia na mikrofale o natężeniu takim, jak natężenie telefonów komórkowych doprowadziło do stopniowego zwiększenia się aktywacji neuronów i reaktywności komórek glejowych oraz zróżnicowania spadku tych odpowiedzi między obszarami trzy dni po podaniu pikrotoksyny^[211], co wskazuje na możliwość interakcji nadpobudliwego mózgu i ekspozycji na EMF/RFR.

Do kluczowych kwestii dotyczących omawianego zagadnienia należą nielinearność, kontekst i wrażliwość parametrów oddziaływania. W jednym z badań wycinki mózgu szczurów narażonych na EMF/RFR wykazały zmniejszoną aktywność synaptyczną i obniżenie amplitudy wywołanych potencjałów, podczas gdy ekspozycja całego organizmu doprowadziła do ułatwienia aktywności synaptycznej oraz zwiększonej podatności na napady padaczkowe w późniejszym badaniu wycinków kory nowej^[212]. W innym badaniu niespodziewanie stwierdzono zwiększoną śmiertelność szczeniąt szczurów po napadzie padaczkowym w następstwie ekspozycji okołoporodowej o konkretnej częstotliwości i natężeniu, z czego wywnioskowano, że pozornie nieszkodliwe ekspozycje w okresie wczesnego rozwoju mogą prowadzić do wrażliwości na bodźce objawiającej się na późniejszych etapach rozwoju ^[213].

 

2.1.5.2. Sen.

 

Sen wiąże się z głęboką zmianą aktywności elektrofizjologicznej mózgu, zaś nieprawidłowości w zapisie EEG, w tym zaburzona architektura snu, należą do wyzwań związanych ze snem w ASCs. Objawy dotyczące snu uwzględniają niechęć do udania się na spoczynek nocny, opóźnienie czasu zaśnięcia, czas trwania snu i nocne wybudzanie się; natomiast w odniesieniu do architektury snu można mówić o znacząco mniej racjonalnym śnie, krótszym całkowitym czasie snu, wydłużonej latencji snu oraz wydłużonej latencji fazy REM^{[214, 215]}, przy czym powyższe problemy ze snem były poważniejsze u dzieci, które cofnęły się w ASCs niż u tych, które nie cofnęły się w autyzm^[215].  Nieprawidłowości w zapisie EEG wiążą się także z ekspozycją na EMF/RFR. Wśród nich wymienić można zaburzoną architekturę snu, jak również zmiany we wrzecionach snu oraz spójności i korelacji między fazami snu i pasmami częstotliwości gęstości widmowej mocy w czasie snu^{[216, 217]}.

Objawy wskazujące za zaburzenia także występują powszechnie w obu sytuacjach. Problem bezsenności zgłaszają często osoby przewlekle narażone na niskie promieniowanie anten bezprzewodowych. Mann i Rosch poinformowali o 18-procentowym skróceniu fazy REM snu, która jest kluczowa dla funkcjonowania pamięci i zdolności uczenia się ludzi^[321]. W ASCs trudności ze snem są nader rozpowszechnione i destrukcyjne nie tylko dla osoby nimi dotkniętej, ale także dla całej jej rodziny ze względu na powiązane z nimi problemy takie jak hałas (np. krzyki w nocy) i konieczność zachowania czujności.

Wielopoziomowe połączenia uczestniczące w przekształcaniu snu ilustrują wzajemne powiązania wielu poziomów patofizjologii tu omawianych: „Pozakomórkowe ATP związane z przekaźnictwem nerwowym i przekaźnictwem glejowym, funkcjonujące za pośrednictwem puryny receptory typu 2, np. receptor P2X7, pełnią rolę w procesie wydzielania IL1 i TNF przez komórki glejowe. Substancje te z kolei oddziałują na neurony, co prowadzi do zmiany zasadniczych właściwości ich membrany i wrażliwości na oddziaływanie neuroprzekaźników i neuromodulatorów takich jak adenozyna, glutaminian i GABA. Powyższe działania zmieniają cechy wejścia i wyjścia, tj. powodują zmianę stanu sieci neuronowej”^[218]. Przy zaburzeniach występujących jednocześnie na tak wielu z tych poziomów nie budzi zdziwienia fakt, że dysregulacja snu jest niemal powszechna w ASCs i częsta w sytuacji ekspozycji na EMF/RFR.

 

2.1.5.3. Elektrofizjologia kwantytatywna.

 

Mimo że odczyt kliniczny badań za pomocą EEG przeprowadza się wizualnie, w coraz większej liczbie badań naukowych dane z badań EEG i MEG (ang. magnetoencefalography, pl. magnetoencefalografia) analizowane są przy użyciu metody cyfrowego przetwarzania sygnałów w celu wykrycia nie tylko epilepsji, ale także nieprawidłowości widma mocy, tj. rozkładu mocy na różnych istniejących częstotliwościach, przy czym niektóre badania wykazują obniżoną aktywność elektryczną w zakresie częstotliwości fal gamma (Y) ^[219-221], podczas gdy inne redukcję widma mocy na wszystkich zakresach częstotliwości^[222], zaś jeszcze inne dowiodły istnienia podwyższonych oscylacji na wysokich częstotliwościach^[223]. Wykryto anomalia spójności i synchronizacji między różnymi częściami mózgu^[224-226] porównywalne do nieprawidłowej spójności funkcjonalnej zmierzonej za pomocą fMRI (ang. functional magnetic resonance imaging, pl. funkcjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego), ale możliwej do zmierzenia przy zastosowaniu wyższej rozdzielczości czasowej w badaniach EEG i MEG^[228-232]. W kilku badaniach zidentyfikowano zredukowaną złożoność i nasiloną przypadkowość u pacjentów z ASCs^{[233, 234]}, jak również wzrost mocy, ale redukcję spójności^{[229, 235]}. Niektóre miary elektrofizjologiczne okazują się potencjalnymi dyskryminatorami sygnałów mózgowych między pacjentami z ASCs a osobami neurotypowymi, jak np. metodologia analizy falkowej i ilościowego oznaczania chaotycznej dynamiki sieci neuronowych stosowana dla sygnału EEG^[236] i obniżone sprzężenie oscylacji o różnych częstotliwościach^[237].

EMF/RFR oddziałuje także na poziomach funkcjonowania mózgu możliwych do oceny za pomocą tych metod. Zauważono, że na różnych częstotliwościach i przy różnym czasie ekspozycji wywiera wpływ na rytmy alfa i beta^[238], zwiększa przypadkowość/^{[170, 239]}, modyfikuje moc, przekształca synchronizację między półkulami^[240], zmienia aktywność elektryczną w wycinkach mózgu^[241] oraz modyfikuje schematy koordynacji (spójność widma mocy) na głównych pasmach częstotliwości gęstości widmowej mocy^[242].  Bachman i in.^[243] wykazali, że istotne statystycznie zmiany rytmów i dynamiki EEG wystąpiły pomiędzy 12% a 20% zdrowych ochotników^[243]. U dzieci narażenie na promieniowanie telefonu komórkowego skutkowało zmianami aktywności oscylacyjnej mózgu podczas niektórych zadań angażujących pamięć^{[97, 102]}.

 

2.1.5.4. Przetwarzanie sensoryczne.

 

Problemy z przetwarzaniem sensorycznym na poziomie objawów są nader powszechne w ASCs i mogą obejmować nadwrażliwość na bodźce zewnętrzne, obniżoną wrażliwość na odczucia wewnętrzne i trudności związane z lokalizacją odczuć, w tym bólu, oraz z przetwarzaniem więcej niż jednego kanału sensorycznego jednocześnie^[244-246]. Obecnie istnieją dowody elektrofizjologiczne na występowanie nieprawidłowości na wczesnych (pień mózgu) etapach przetwarzania sensorycznego, jak również na etapach późniejszych zachodzących w korze mózgowej^[247]. Niektóre badania wykazały krótszą, a inne dłuższą latencję reakcji na bodziec słuchowy^[247]. Rozpoznano zakresy percepcji, w których chorzy na ASCs osiągają lepsze wyniki niż osoby neurotypowe^[248]. „Jest… prawdopodobne, że kilka mechanizmów i nieprawidłowości neuronalnych, najprawdopodobniej na wielu poziomach (od pojedynczych neuronów aż do połączeń między obszarami), przyczynia się do zmiennych stopni nieprawidłowego przetwarzania sensorycznego obserwowanego w ASD. Ponadto prawdopodobne jest, że żaden pojedynczy mechanizm nie jest wyłączny dla jednej modalności sensorycznej i stąd obserwujemy tak szeroko rozłożone spektrum anomalii przy różnych modalnościach”^[247].

Istnieje też możliwość, że powyższe mechanizmy mogą nie dotyczyć po prostu neuronów – mogą je także przekształcać procesy zachodzące w komórkach glejowych, procesy metaboliczne, odpornościowe, perfuzyjne i inne procesy fizjologiczne, a także częste ukryte nieprawidłowości komórek oraz właściwości fizyczne. A jednak istnieje niewiele badań koncentrujących się na wspólnej płaszczyźnie styku patofizjologii tkanki i elektrofizjologii.

Kenet i in. unaocznili podatność na środowisko przetwarzania sensorycznego w mózgu eksponując szczurze matki na niewspółpłaszczyznowe polichlorowane bifenyle (ang. polychlorinated biphenyls, PCBs) podczas ciąży i przez trzy kolejne tygodnie karmienia młodych^[247]. Młode szczury wykazywały normalną wrażliwość słuchową i reakcje słuchowe pnia mózgu, ale rozwój tonotopiczny ich pierwotnej kory słuchowej był rażąco zniekształcony^[249]. Badanie to może być szczególnie istotne dla ekspozycji na EMF/RFR, jako że Pessah, współautor publikacji Keneta i in.^[249], udokumentował – co potwierdza przytoczonym powyżej cytat – w jaki sposób niewspółpłaszczyznowe PCBs wykorzystane w tym doświadczeniu atakują sygnalizację wapniową, tak jak ekspozycje na EMF/RFR – tj. oba czynniki zbiegają się we wspólnym, szczególnie istotnym mechanizmie zachodzącym w komórkach ^{[250, 251]}.

10 wczesnych oznak autyzmu. Jak rozpoznać wczesne objawy?
Typowy i nietypowy rozwój 2-miesięcznego dziecka
Typowy i nietypowy rozwój 4-miesięcznego dziecka
Typowy i nietypowy rozwój 6-miesięcznego dziecka

2.1.5.5. Dysregulacja autonomiczna.

 

Mimo że przeprowadzono sporo badań negatywnych dotyczących wpływu ekspozycji na EMF/RFR na autonomiczny układ nerwowy, udokumentowana została zwiększona zmienność rytmu serca (ang. heart rate variability, HRV) oraz zaburzenia autonomiczne^[252-256]. Buchner i Eger^[257] w badaniu przeprowadzonym na obszarze wiejskim w Niemczech i dotyczącym wpływu na zdrowie nowej ekspozycji na EMF/RFR z nowouruchomionej stacji przekaźnikowej, zaobserwowali znaczące podwyższenie poziomu hormonów stresu adrenaliny i noradrenaliny w ciągu pierwszych sześciu miesięcy wraz z towarzyszącym spadkiem poziomu dopaminy, przy czym po okresie półtora roku nie udało się przywrócić wcześniejszych poziomów. Wpływ te odczuły osoby młode, starsze i przewlekle chore, ale nie zdrowi dorośli^[257].

Zmienność rytmu zatokowego u w pełni zaszczepionych dzieci – dr Debra Gambrell

Podatność noworodków udokumentowali Bellieni i in.^[258], którzy wykryli niekorzystne oddziaływanie na zmienność rytmu serca noworodków umieszczonych w inkubatorach, gdzie poziomy ELF-EMF wynoszą od 0.8 do 0.9^ w zakresie T (od 8 do 9 mG). Noworodki doświadczają niekorzystnego wpływu na zmienność rytmu serca w podobny sposób jak dorośli^[258]. Ten stres elektromagnetyczny może mieć wpływ na rozwój przez całe życie, co potwierdza badanie wykazujące, że narażenie na beta 2 agonistów w macicy jest w stanie potencjalnie indukować permanentną zmianę relacji między tonami układów współczulnych i przywspółczulnych^[259].

Tymczasem obserwacje kliniczne i rosnąca liczba opracowań naukowych potwierdzają istotną rolę stresu w ASCs^[260-263] wskazując na zróżnicowanie między poszczególnymi pacjentami, jeśli chodzi o siłę reakcji stresowej, ale też na tendencję do wysokiego tonicznego pobudzenia układu współczulnego na początku badania^[264-269].

Na skutki ekspozycji na EMF/RFR może również w znacznym stopniu wpływać stan, w jakim znajduje się układ stresu narażonej osoby. Tore i in. poddali zabiegowi sympatektomii pewną liczbę szczurów przed ekspozycją na GSM, aby symulować ekspozycję na promieniowanie telefonów komórkowych^{[207, 208]}. U szczurów poddanych temu zabiegowi, znajdujących się w stanie przewlekłej podatności na stan zapalny wystąpił bardziej wyraźny ubytek albuminy niż u szczurów narażonych pozornie. Jednak u szczurów poddanych sympatektomii, które narażono na działanie GSM, ubytek albuminy był zdecydowanie zwiększony, do poziomów przypominających obserwowane w pozytywnych grupach kontrolnych po doświadczeniu szoku osmotycznego. Salford i in.^[99] sugerują, że „…odkryciu temu należy poświęcić więcej uwagi, jako że implikuje ono, iż podatność na przepuszczalność BBB indukowaną przez EMF zależy nie tylko od gęstości mocy i modulacji ekspozycji, ale także od początkowego stanu zdrowia eksponowanej osoby”^[99].

Korelację między stresem i spójnością mózgu (lub koherencją) w ASCs uwypuklili  Narayanan i in. w badaniu pilotażowym testującym wpływ beta-blokera (propranololu) na spójność funkcjonalną mózgu zmierzoną przy użyciu funkcjonalnego MRI^[270]. Niemalże natychmiastowy wzrost spójności funkcjonalnej zauważono po zastosowaniu propranololu – ale nie nadololu, który oddziałuje w ten sam sposób na naczynia, ale nie przekracza BBB. Propranolol zmniejsza obciążenie noradrenaliną redukując tym samym wpływ układów stresu na przetwarzanie przez mózg, zaś autorzy zinterpretowali te skutki jako powodujące poprawę stosunku sygnału do szumu^[271] pozwalając, aby wykorzystywał i koordynował bardziej odległe części swojej sieci. Sugeruje to, że stresory takie jak EMF/RFR, dodając biologicznie nieznaczący szum do układu, mogą wywołać przeciwne skutki i osłabiać koherentną integrację.

 

 2.2. Rozstrojenie mózgu i organizmu

2.2.1. Sygnalizacja elektromagnetyczna, oscylacja i synchronizacja mają fundamentalne znaczenie i wykazują słabość

 

Podczas gdy aktywność elektrofizjologiczna stanowi nieodłączną cechę układu nerwowego, sygnalizacja elektromagnetyczna jest podstawowym aspektem każdej komórki i budowy cząsteczkowej.

Całe życie na Ziemi rozwinęło się w morzu naturalnych pól elektromagnetycznych (ang. electromagnetic, EM) o niskiej częstotliwości. Pochodzą one ze źródeł lądowych i pozaziemskich. Stale rosnące wykorzystywanie energii elektrycznej w ostatnim stuleciu wyraźnie zmodyfikowało to naturalne środowisko w otoczeniu miejskim. Ekspozycja na pola elektromagnetyczne dużo silniejsze niż w środowisku naturalnym jest dziś powszechna w cywilizowanym społeczeństwie.^[272]

Adey opublikował kilka pierwszych badań naukowych na temat aktywności „kooperatywnej” komunikujących się komórek. Badania pokazujące, że przepływ wapnia w tkance mózgu i komórkach odpornościowych jest podatny na pola o częstotliwości radiowej modulowane przez ELF w rzeczywistości mówią nam, że niektóre najbardziej podstawowe właściwości komórek i tym samym naszej egzystencji mogą być przekształcane przez EMF/RFR. „…przy pierwszym wykryciu środowiskowych pól elektromagnetycznych w tkankach zdaje się istnieć ogólny konsensus, że miejscem oddziaływania pola są błony komórkowe. Włókna białkowe są strategicznie umiejscowione na powierzchni komórek w tkankach, gdzie działają jako detektory wiadomości elektrycznych i chemicznych przybywających na powierzchnię komórek, przenosząc je i przekazując do wnętrza komórki. Podstawa strukturalna takiego transduktywnego sprzężenia wykonywanego przez te włókna białkowe jest dobrze znana. Poprzez włókna, błony komórkowe pełnią potrójną rolę – w wykrywaniu sygnału, wzmacnianiu sygnału oraz transdukcji sygnału do wnętrza komórki”^[272].

Oscylacja jest również zjawiskiem uniwersalnym, zaś synchronizacja układów biologicznych serca, mózgu i jelit zależy od kooperatywnej aktywności komórek, które funkcjonują zgodnie z zasadami nielinearnych sprzężonych oscylacji biologicznych, a także od doskonale zsynchronizowanych sygnałów ze środowiska na znikomo małych poziomach^{[273, 274]}. Kluczem do synchronizacji są połączone działania komórek, które współpracują pod względem elektrycznym łącząc populacje oscylatorów biologicznych, a te z kolei sprzęgają się w duże ciągi i spontanicznie synchronizują się zgodnie z regułami matematyki opisanymi w kontekście złączy Josephsona (Brian Josephson, który w 1993 roku zdobył Nagrodę Nobla za tę koncepcję). Idea ta została profesjonalnie zaprezentowana w czasopismach naukowych, a także spopularyzowana w książce prof. Stevena Strogatza, matematyka na Uniwersytecie Cornella, który pisze o „synchronizacji” jako fundamentalnej zasadzie, na której opierają się układy biologiczne^{[274, 275]}. „Organizmy są dynamiczne pod względem biochemicznym. Są nieustannie poddawane zmieniającym się w zależności od czasu warunkom w postaci zarówno zewnętrznych czynników przyczynowych w otoczeniu, jak i wrodzonych rytmów generowanych przez wyspecjalizowane zegary komórkowe w samym organizmie.

Relewantnymi przykładami tych drugich są rozrusznik serca zlokalizowany w węźle zatokowo-przedsionkowym w sercu ssaków oraz zegar okołodobowy umiejscowiony w jądrach nadskrzyżowaniowych w mózgu ssaków. Powyższe generatory rytmu składają się z tysięcy komórek zegarowych, które są ze swej natury zróżnicowane, ale mimo to udaje im się funkcjonować w spójnym położeniu oscylacyjnym. Tak jest na przykład w przypadku oscylacji okołodobowych prezentowanych przez jądra nadskrzyżowaniowe, których okres trwania, jak nam wiadomo, determinuje przeciętny okres tworzenia zegara okołodobowego przez poszczególne neurony. Mechanizmy, za pomocą których dochodzi do tego zbiorowego zachowania nie zostały dotąd wyjaśnione”^[274].

Mózg zawiera populację oscylatorów o rozproszonych, naturalnych częstotliwościach, które wciągają się nawzajem w stan synchronizacji (komórki rozrusznikowe serca).

Strogatz zwrócił uwagę, że jednocząca matematyka cyklów biologicznych wraz z czynnikami zewnętrznymi zaburzają te cykle. Inni omawiają tę kwestię również w odniesieniu do mitochondriów: „Organizacja metabolizmu mitochondrialnego stanowi typowy przykład złożonego systemu rozpraszającego, który może przejawiać brak stabilności dynamicznej. Wyniki kilku badań naukowych wskazują, że warunki indukujące ów brak stabilności znajdują się w zakresie fizjologicznym i że łagodne zakłócenia mogą wywoływać oscylacje. Przedstawiono różne modele matematyczne służące wyjaśnieniu genezy oscylacji w metabolizmie energii. W jednym z tych modeli mitochondria uznaje się za zorganizowaną sieć oscylatorów i wskazuje, że komunikacja między mitochondriami uwzględnia produkcję reaktywnych form tlenu (ang. reactive oxygen species, ROS) wytwarzanych przez mitochondria, które działają jako synchronizatory mocy energii całej populacji mitochondriów. Według modelu alternatywnego odchylenia pH pozamitochondrialnego mogą prowadzić do oscylacji mitochondrialnych”^[276].

Dysfunkcja mitochondriów jest ważna w ASC, ale zazwyczaj mówi się o niej w kategoriach wyłącznie biochemicznych bez wzmianki o jakimkolwiek aspekcie oscylacyjnym aktywności mitochondriów; niewykluczone, że wzajemna zależność biochemii i oscylacji może znacząco figurować w mechanizmach oddziaływania EMF/RFR w ASCs.

Dziedzina bioelektromagnetyki bada ekspozycję na bardzo niskie poziomy częstotliwości elektromagnetycznych. Ekspozycje mogą modyfikować magnetokinetykę powstawania wiązań chemicznych, zmieniając szybkość wytwarzania produktu oraz jego ilość^[272].

Nie tylko reakcje chemiczne, ale też synchroniczne oscylacje biologiczne w komórkach (komórki rozrusznikowe) mogą zaburzyć i zniszczyć sztuczne, zewnętrzne sygnały ze środowiska, co może prowadzić do desynchronizacji aktywności neuronów regulującej kluczowe funkcje (w tym metabolizm) w mózgu, jelitach i sercu oraz w rytmie dobowym kontrolującym sen i cykle hormonalne ^[277]. Buzsaki w swojej książce „Rytmy mózgu” pisze: „rytmy modyfikować może duża rozmaitość agentów, a zaburzenia te mogą poważnie zmodyfikować funkcjonowanie mózgu” ^[273].

Zakłócenia mogą stawać się coraz bardziej niszczące w miarę jak przybywa szkód i coraz więcej systemów przestaje działać właściwie i kooperatywnie. Przychodzi tu na myśl model podpałki, w którym powtarzająca się indukcja napadów padaczki prowadzi do trwających dłużej i cięższych ataków oraz większego zaangażowania behawioralnego. Połączenie skutków niszczących i pobudzających niewłaściwych biologicznie ekspozycji na EMF/RFR może przyczynić się do zakłócenia zsynchronizowanych oscylacji i kooperatywności na niezliczonej liczbie poziomów, ale szczególnie w mózgu, co może mieć udział w utracie spójności i złożoności w mózgu autystycznym, jak również wpłynąć na dysregulację wielu innych układów w organizmie. Strogatz wskazuje, że istnieje znacznie więcej sposobów desynchronizacji niż synchronizacji^[274] (może się to wiązać z heterogenicznością ASCs). Sugeruje się nawet, że autyzm jako taki może być skutkiem desynchronizacji mózgu ^[278].

 

2.2.2. Zachowanie jako „właściwość emergentna”

 

Z perspektywy patofizjologii można postawić hipotezę, że mózg z większymi wskaźnikami stresu oksydacyjnego wraz z aktywacją odporności i dysfunkcją mitochondrialną mogą generować inną aktywność oscylacyjną niż mózg, w którym te właściwości patofizjologiczne były nieobecne. Z tego punktu widzenia miałoby sens wyciągnięcie wniosku, że upośledzony ogólny stan zdrowia co najmniej wielu osób z ASCs utrudniłby komórkom i czynnościom ich mózgu utrzymanie odporności w obliczu potencjalnie niszczących ekspozycji. Jednakże dociekania w jaki sposób do tego dochodzi pozostaje w dużej mierze niezbadanym obszarem. Dla zrozumienia wpływu zagrożeń środowiskowych na mózg – w tym, ale nie wyłącznie EMF-RFR – dociekania te mają kluczowe znaczenie.

Perspektywa patofizjologiczna będąca myślą przewodnią niniejszego opracowania sugeruje odejście od postrzegania objawów behawioralnych ASCs jako podstawowych, wrodzonych, „zaprogramowanych cech”. Zamiast tego zachowania autystyczne można lepiej zrozumieć jeśli traktuje się je jako „wytwory” lub właściwości emergentne – to, co produkują mózg i reszta organizmu – kiedy ich właściwości fizjologiczne ulegają takim właśnie modyfikacjom z jakichkolwiek powodów – czy to genetycznych czy środowiskowych czy też połączenia jednych i drugich^[279-284]. Sen i świadomość także uznaje się za „właściwości emergentne”^{[285, 286]}. Aktywność oscylacyjna mózgu jest kluczowa dla organizacji zachowania, a wywodzi się ona z cech komórkowych i subkomórkowych, które kształtuje środowisko i które mogą działać w różny sposób w zależności od ich statusu funkcjonalnego, jak również ze względu na zewnętrze bodźce sensoryczne lub psychospołeczne.

W szczególności, (a) aktywność oscylacyjna mózgu jest ściśle związana z zasadniczym statusem komórkowym, metabolicznym i odpornościowym, (b) EMF/RFR jest w stanie powodować zmiany na każdym z tych poziomów, i (c) problemy na każdym z tych poziomów mogą zaostrzać inne problemy. Przy tym, tak jak wspomniano wcześniej, EMF/RFR i różne substancje toksyczne są w stanie współpotęgować uszkodzenie ^[287-294], zwiększając „obciążenie allostatyczne”.

Podsumowując, wszystko powyższe implikuje, że całkiem możliwe jest, iż połączenie oddziaływania EMF/RFR może znacząco przyczynić się zarówno do tego w jaki sposób ASCs rozwija się u poszczególnych osób, jak też do tego dlaczego obecnie zgłoszonych przypadków ASCs jest więcej niż kiedykolwiek wcześniej [wzrost o 1200-1500% zgłoszonych przypadków w ciągu ostatnich 15-20 lat, przy czym badania wykazują, że znacznej części tych przypadków (45-65%) nie można odpisać jako dzieła rąk ludzkich i mogą one z całą pewnością odzwierciedlać rzeczywisty wzrost^{[295, 296]}).

Powyższe ujęcie tego problemu budzi nadzieję, jeśli odejdzie się od coraz bardziej anachronicznej idei, że autyzm w przeważającej części determinuje kod genetyczny, w związku z którym nie możemy zrobić nic lub niewiele. Powstający model, który wyjaśnia dużo więcej z tego, co obecnie wiemy, przedstawia ASCs jako dynamiczny, aktywny skutek zaburzonych procesów fizjologicznych – znów bardziej jako przewlekły, ale ulegający zmianom „stan” niż „cechę”. W przypadku tego ostatniego modelu, pacjent jest władny – i zmotywowany – do tego, by w dużym stopniu zredukować ekspozycje i dokonać intensywnych i konstruktywnych zmian w środowisku, szczególnie w diecie i żywieniu, uwzględniając zdolność ochronną, o której była mowa powyżej^[297]. W ten sposób można zredukować „obciążenie allostatyczne”, naprawić szkody fizjologiczne, przywrócić homeostazę i wspierać odporność oraz optymalne funkcjonowanie.

 

3. Konsekwencje

3.1. Ekspozycje i ich następstwa

 

Kilka tysięcy badań naukowych prowadzonych od ponad czterech dekad wskazuje na poważne skutki biologiczne i szkodliwy wpływ na zdrowie EMF i RFR^{[298, 299]}. W badaniach tych mówi się o genotoksyczności, uszkodzeniach jedno- i dwuniciowego DNA, kondensacji chromatyny, utracie zdolności naprawczej DNA w komórkach macierzystych człowieka, redukcji liczby wymiataczy wolnych rodników (szczególnie melatoniny), nieprawidłowej transkrypcji genów, neurotoksyczności, rakotwórczości, uszkodzeniu morfologii i funkcjonowania nasienia, skutkach behawioralnych i wpływie na rozwój mózgu płodów matek, które używają telefonów komórkowych w czasie ciąży. Narażenie na wpływ telefonów komórkowych wiąże się z modyfikacją rozwoju mózgu płodów oraz zachowaniem przypominającym ADHD u potomstwa ciężarnych myszy^[83].

 

3.1.1. Ekspozycje wyprzedzają środki zapobiegawcze

 

Nie ulega wątpliwości, że w ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci pojawiły się potężne nowe źródła ekspozycji na EMF/RFR. Szczegółowe omówienie zawarte w uzupełnieniu do Bioinicjatywy 2012^[299] wskazuje, że istnieje obawa, iż dotychczasowe regulacje opierają się na bardzo okrojonym ujęciu mającej związek z tematem biologii, a szczególnie, że zajmowanie się wyłącznie wpływem termicznym nie jest już słuszne, ponieważ do tej pory zgromadzono mnóstwo dowodów, że wpływ nietermiczny może być bardzo silny biologicznie. Jedynie w ciągu ostatnich dwóch dekad ekspozycje na RFR i technologie bezprzewodowe stały się tak powszechne, że mają wpływ na praktycznie każdą przestrzeń życiową, gdzie przebywają ludzie i na każdego członka społeczeństwa na całym świecie. Mimo że niektóre schematy chorób, jak guzy mózgu spowodowane korzystaniem z telefonów komórkowych, stały się „widoczne pod względem epidemiologicznym”, nie istnieją żadne całościowe i systematyczne globalne programy nadzoru nad zdrowiem, które faktycznie nadążałyby ze zgłaszaniem tendencji dotyczących zdrowia w przypadku ekspozycji na EMF/RFR^[300].

Zastosowanie nowych technologii wyprzedza wszelkie racjonalne oszacowanie potencjalnych skutków dla zdrowia i prawdopodobieństwa ich wystąpienia, a co dopiero solidną ocenę ryzyka. Jednak tym, czego brakuje w odniesieniu do EMF/RFR, jest przyznanie, że istnieje ryzyko, które wykazują badania naukowe. Dysponujemy wyraźnymi dowodami na występowanie ryzyka, chociaż skala tego ryzyka jest niejasna, podobnie jak w przypadku braku działań w związku z kosztami dla zdrowia społeczeństwa. Sytuacja ta bardzo przypomina naszą historię traktowania zagrożeń związanych z paleniem papierosów całe dekady temu, kiedy potęga przemysłu tytoniowego, dzięki której wywierał wpływ na rządy państw, a nawet konflikty interesów w publicznej służbie zdrowia doprowadziły do odłożenia działań na jedno pokolenie, czego konsekwencją była utrata życia i ogromne, dodatkowe koszty opieki zdrowotnej poniesione przez społeczeństwo.^[301].

3.1.2. Wzrost ekspozycji społeczeństwa

 

Niezwykle szybkie światowe zastosowanie zarówno starych, jak i nowych form nowopowstałych technologii bezprzewodowych w ostatnich dwóch dziesięcioleciach wymaga intensywnej oceny z punktu widzenia zdrowia publicznego, biorąc pod uwagę zakres skutków fizjologicznych opisany w Części 2.

Wykład pt. “Bezprzewodowe Społeczeństwo” – dr Barrie Trower

W Stanach Zjednoczonych zastosowanie infrastruktury bezprzewodowej (wież komórkowych) wspierających korzystanie z telefonów nabrało znacznie szybszego tempa w ostatnich dekadach. Amerykańskie Stowarzyszenie Przemysłu Telekomunikacji Komórkowej (ang. The Cellular Telephone Institute of America, CTIA) oszacowało, że w 1997 roku na terenie Stanów Zjednoczonych znajdowało się jedynie 36.650 wież komórkowych, ale liczba ta wzrosła gwałtownie do 131.350 w czerwcu 2002 roku; 210.350 w czerwcu 2007 roku i 265.561 w czerwcu 2012 roku^{[302, 303]}. W 2008 roku funkcjonowało około 220.500 wież komórkowych^[303-305]. Te urządzenia bezprzewodowe służące transmisji głosu i danych w telefonii komórkowej wytwarzają RFR na dużych obszarach w środowisku i stanowią mimowolne i nieuniknione źródło ekspozycji całego organizmu na promieniowanie częstotliwości radiowej. Inne nowe źródła ekspozycji na RFR, które nie istniały wcześniej, to punkty dostępu WI-FI (hotspoty) wysyłające promieniowanie przez 24 godziny na dobę w kawiarniach, sklepach, bibliotekach, szkolnych klasach, w autobusach i pociągach; są nimi także urządzenia osobiste z obsługą technologii WI-FI (iPady, tablety, palmtopy itd.).

Nie jest rzeczą zaskakującą, że równoległa tendencja wzrostowa odnosi się też do używania telefonów komórkowych. Pod koniec lat 80-tych i we wczesnych latach 90-tych użytkownicy tych telefonów stanowili zaledwie kilka procent populacji Stanów Zjednoczonych. Do 2008 roku osiemdziesiąt cztery procent (84%) populacji USA posiadało telefony komórkowe. CTIA podaje, że liczba podłączeń abonentów do sieci bezprzewodowej w Stanach Zjednoczonych wzrosła z 49 milionów w czerwcu 1997 roku do 135 milionów w czerwcu 2002 roku, 243 milionów w czerwcu 2007 roku i 322 milionów w czerwcu 2012 roku^{[302, 303]}. Odzwierciedla to ponad 100-procentowy wzrost wskaźnika penetracji na rynku konsumenckim w USA wobec zaledwie kilku procent na początku lat 90-tych. Liczba abonentów sieci komórkowych w czerwcu 1997 roku wynosiła 18%, w czerwcu 2002 roku 47%, w czerwcu 2007 roku 81%, zaś w czerwcu 2012 roku 101%.

Roczny czas korzystania z telefonów komórkowych w USA oszacowano na 2,23 biliony minut w 2008 roku i na 2,296 bilionów minut w 2010 roku^[303]. W 2011 roku liczba użytkowników telefonów komórkowych na całym świecie wzrosła do 6 miliardów, podczas gdy w 2008 roku było ich 2,2 miliarda. O wiele więcej milionów korzysta z telefonów stacjonarnych bezprzewodowych.

Liczba gospodarstw domowych w Stanach Zjednoczonych, w których używa się wyłącznie telefonów komórkowych wzrosła z 10,5% w 2007 roku do 31,6% w czerwcu 2012 roku^{[302, 303]}. Nie ma statystyk dla czerwca 1997 roku ani dla czerwca 2002 roku, jako że dominowała wówczas telefonia wykorzystująca linię naziemną (nie wykorzystująca technologii bezprzewodowej). Przestawienie się na komunikację bezprzewodową, więcej wykorzystanych minut oraz zależność od telefonów komórkowych i bezprzewodowych zamiast przewodowych jest bardzo wiele mówiącym kryterium nowych ekspozycji na EMF i RFR zarówno dorosłych, jak i dzieci.

Liczba przypadków autyzmu wzrosła równolegle od jednego (1) na 5000 (1975), 1 na 2500 (1985), 1 na 500 (1995), 1 na 250 ( ˜ 2001), 1 na 166 ( ˜ 2004), 1 na 88 ( ˜ 2008) i 1 na 50 ( ˜ 2013). Wszystko to obrazuje kohorty urodzeniowe urodzone wcześniej 1, 2. Dalsze badania dotyczące zachorowalności na autyzm obaliły początkowy argument, że większą liczbę przypadków można wyjaśnić lepszą diagnozą i rozszerzeniem kryteriów diagnostycznych 3-6.

 

3.1.3. Silna ekspozycja i wrażliwość niemowląt, dzieci i rodzin w wieku rozrodczym

 

Rozpowszechnienie wież komórkowych w społecznościach, zlokalizowanych często na terenach należących do przedszkoli, punktów opieki dziennej prowadzonych przez kościoły i szkół oznacza, że małe dzieci mogą być narażone na o setki tysięcy wyższą ekspozycję w otoczeniu domowym i szkolnym niż nawet 20-25 lat temu. Dodatkowo, niemal powszechne przejście od telefonów przewodowych wykorzystujących linie naziemne do telefonów bezprzewodowych i komórkowych oznacza, że ludzie doświadczają bliskich i powtarzających się ekspozycji zarówno na EMF, jak i RFR w domu^[306]. Bezprzewodowe laptopy i bezprzewodowy Internet w szkołach, domowych biurach i wykorzystywany do odrabiania prac domowych oznaczają jeszcze większą przewlekłą ekspozycję na RFR, stanowiącą czynnik przypuszczalnie rakotwórczy dla ludzi (grupa 2B) według IARC^{[307, 308]}.

Znaczna użyteczność urządzeń mobilnych jako narzędzi ułatwiających komunikację i absorbującego źródła informacji oraz satysfakcji dla osób ze spektrum autyzmu może wiązać się ze stosowną, szkodliwą biologicznie „piętą achillesową”.

Źródłem ekspozycji przed poczęciem lub w czasie ciąży i w okresie niemowlęcym mogą być wadliwa instalacja elektryczna, bliskość linii energetycznych bądź przebiegów częściowych o wysokiej częstotliwości z pobliskiego transformatora na słupie trakcyjnym. Domowe źródła pulsującego RFR to m.in. elektroniczna niania w łóżeczku dziecięcym, bezprzewodowy router w sąsiednim pokoju, telefon DECT powodujący wysokie emisje RFR nieprzerwanie przez 24 godziny na dobę lub przejście na żarówki energooszczędne, które wytwarzają znaczącą/ „brudną energię elektryczną” dla mieszkańców ze względu na pola o niskiej częstotliwości w kilohercach w instalacji elektrycznej i w otaczającej przestrzeni. Chore i podatne noworodki na oddziałach neonatologii i intensywnej terapii noworodka są w dużym stopniu narażone na ekspozycję z otaczającego je sprzętu, którego negatywny wpływ na metabolizm i konsekwencje autonomiczne zostały udokumentowane^{[32, 258]}.

Ekspozycja na telefony bezprzewodowe i laptopy generuje impulsy o ekstremalnie niskiej częstotliwości z baterii urządzenia bezprzewodowego^{[301, 306, 309]} oraz naraża na pulsujące promieniowanie mikrofalowe o częstotliwości radiowej, gdy urządzenie bezprzewodowe przekazuje lub odbiera połączenia oraz emaile.

Z uwagi na fakt, że ekspozycje na EMF/RFR zostały już zaklasyfikowane przez IARC jako czynnik przypuszczalnie rakotwórczy dla ludzi (grupa 2B), powinniśmy aktywnie zbadać te źródła uszkodzeń DNA, które mogłyby racjonalnie skutkować „mutacjami de novo”, ale należy także mieć świadomość, że powszechne ekspozycje na EMF i RFR w środowisku mogą odgrywać rolę w wyższych wskaźnikach zgodności w autyzmie (ASD) u bliźniąt i rodzeństwa.

Naukowcy powinni również być świadomi, że powszechne ekspozycje środowiskowe na EMF i RFR mogą odgrywać rolę w wyższych wskaźnikach zgodności w autyzmie (ASD) u bliźniąt i rodzeństwa nie tylko dlatego, że matka korzystała w czasie ciąży z urządzeń bezprzewodowych, a nasienie ojca przed poczęciem narażone było na oddziaływanie takich urządzeń, ale także z tego powodu, że tego rodzaju uszkodzenie oksydacyjne DNA może wystąpić na poziomach wprowadzonych do świata płodu oraz maleńkiego, rozwijającego się niemowlęcia i dziecka ze strony elektronicznej niani umieszczonej w łóżeczku i innych urządzeń bezprzewodowych w domu. Zastosowanie tych technologii stwarza zagrożenie dla płodności i zdolności reprodukcyjnej ludzi, dla płodów, dzieci i dorosłych^[301].

 

3.1.4. Zagrożenie ASC i szkody genomiczne u przyszłych pokoleń

 

Barouki i Grandjean argumentują przekonująco, że istnieje zdecydowana potrzeba  podjęcia działań interwencyjnych dotyczących zdrowia publicznego w okresie rozwoju we wczesnym dzieciństwie, aby zapobiec chorobom wieku dorosłego, które mogą się pojawić po dziesięcioleciach^[310]. Mimo że nie uwzględniają EMF ani RFR, a jedynie substancje chemiczne, twierdzą, że w okresie decydujących okien rozwojowych powinno się redukować stresory fizjologiczne, do których z pewnością należą EMF i RFR. Autorzy piszą: „Panująca obecnie pandemia chorób niezakaźnych i coraz częstsze przypadki istotnych dysfunkcji wymagają otwartych dociekań dlaczego podejmowane obecnie interwencje wydają się niewystarczające. Wiemy dziś, że ryzyko wystąpienia choroby może być indukowane na bardzo wczesnym etapie życia i że można je zmieniać za pomocą składników pokarmowych i ekspozycji na czynniki chemiczne w środowisku (podobnie jak leki, infekcje i inne rodzaje stresorów)”^[310].

Gwarantuje się obecnie, że interwencje w zakresie zdrowia publicznego chronią dziedzictwo genetyczne ludzi, jak również inny genetyczny materiał wyjściowy flory i fauny w obliczu tego, co wydaje się bieżącym upośledzeniem tych genomów. Ryzyko uszkodzenia genomicznego dla przyszłych pokoleń zostało dostatecznie udokumentowane, aby uzasadnić podjęcie zdecydowanych działań zapobiegawczych i wprowadzenie nowych ograniczeń w zakresie bezpieczeństwa publicznego, które zapobiegałyby poziomom EMF/RFR, które zgodnie z tym, co dowiedziono, powodują niepożądane skutki.

 

3.1.5. Rozstrojenie organizmu

 

Mutacje genetyczne mogą prowadzić do nowotworów i innych chorób obecnego i przyszłych pokoleń, jednak ekspozycje zdolne do powodowania skutków genotoksycznych także narażają na szwank funkcjonowanie fizjologii. Nawet genotoksyczność może wywoływać nie tylko specyficzne, ale i niespecyficzne skutki spowodowane przez niedobory cząsteczkowe, nieprawidłowo sfałdowane białka oraz gruz komórkowy^{[311, 312]}.

W kontekście autyzmu, dziecko w łonie matki lub noworodek rozwijające się w otoczeniu, w którym występują nadmiernie podwyższone ekspozycje na EMF/RFR jest podatne na ingerencję w prawidłowe procesy rozwojowe łącznie z organizacją informacji i doświadczeń w mózgu. Otoczenie tego dziecka obejmuje także częstokroć niedobory żywieniowe (przetworzona, skażona żywność pełna pestycydów, a uboga w antyoksydanty, minerały i niezbędne kwasy tłuszczowe konieczne do ochrony komórek). Okres płodowy może być skomplikowany dla dziecka przez problemy zdrowotne matki, takie jak otyłość czy cukrzyca^[313], które zbliżają się do stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego i innych powszechnych form dysfunkcji fizjologicznej. Wyjątkowe „dostrojenie” mózgu i reszty organizmu w trakcie rozwoju łączy się w całość i odpowiada na wkład, który otrzymuje ze środowiska i jest szczególnie wrażliwe na błędne sygnały ze środowiska (czy to chemiczne, jak substancje zaburzające gospodarkę hormonalną, EMF/RFR może być zarówno chemicznie, jak i elektromagnetycznie destrukcyjne/nie, czy inne czynniki środowiskowe bądź to wrogie bądź wspomagające). W zależności od tego czy niemowlę jest obarczone większą liczbą chaotycznych lub nieprzyjaznych sygnałów niż sygnałów wspomagających i uporządkowanych, dziecko to może stracić odporność i stać się słabsze pod względem fizjologicznym – być może zbliżając się do punktu zwrotnego w postaci utraty wydolności takiej jak regres autystyczny czy rozwój innych przewlekłych procesów chorobowych.

Z perspektywy układów, „regres autystyczny” można rozumieć jako zjawisko występujące w następstwie nagromadzenia interferencji sygnałów z wielu układów, prowadzących do punktu zwrotnego, w którym następuje utrata istotnej synchronizacji między układami i wzrost randomizacji. Ekspozycje na EMF/RFR mogą prawdopodobnie przyczyniać się do tej podatności i do procesu utraty wydolności/desynchronizacji – podobnie jak inne stresory, np. infekcja, toksyczność, ostry stres. Podatność ta stanowi wobec tego „obciążenie allostatyczne” – całkowite obciążenie stresorami dążącymi do dezorganizacji. Do punktu zwrotnego może dojść na wiele różnych sposobów, jednak badając tę kwestię prawdopodobnie odkryje się, że jeśli stresor nie jest poważny, wyzwalający impuls najbardziej bezpośrednio związany z utratą wydolności to przypuszczalnie kropla przepełniająca czarę, przy czym przysłowiową czarą jest wcześniejsze nagromadzenie „obciążenia allostatycznego”.

 

3.2. Wnioski i zalecenia

 

Argumentuje się, że z ASCs związane są wyzwania fizjologiczne na wielu poziomach, które mają odpowiedniki we wpływie na fizjologię ekspozycji na EMF/RFR. Przedstawiono także dowody wskazujące, że liczne poziomy uszkodzeń i degradacji integralności fizjologicznej i funkcjonalnej są dogłębnie ze sobą powiązane. Mimo że zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASCs) definiowane są jako problemy z zachowaniem, komunikacją, interakcją społeczną i przetwarzaniem sensorycznym, pod powierzchnią obejmują również szereg zaburzeń podstawowej biologii, które mają uderzające odpowiedniki we wpływie na fizjologię ekspozycji na częstotliwość elektromagnetyczną i promieniowanie częstotliwości radiowej (EMF/RFR). Na poziomie komórkowym i cząsteczkowym w licznych badaniach osób z ASCs wykryto obecność stresu oksydacyjnego, dowody na istnienie uszkodzeń spowodowanych przez wolne rodniki, występowanie białek stresu komórkowego, jak również niedoboru antyoksydantów takich jak glutation. Podwyższony poziom wapnia komórkowego w ASCs może się wiązać z mutacjami genetycznymi, ale częściej jest konsekwencją stanu zapalnego lub ekspozycji na substancje chemiczne. Lipidy błony komórkowej mogą ulec peroksydacji, funkcjonowanie mitochondriów może być osłabione, częste są też różnego rodzaju zaburzenia układu odpornościowego. Udokumentowano występowanie stresu oksydacyjnego w mózgu oraz stanu zapalnego, a także miary zgodne z naruszeniem bariery krew-mózg i perfuzji mózgu. Możliwa  jest ocena zmian w elektrofizjologii mózgu i autonomicznym układzie nerwowym, zaś napady padaczkowe są znacznie częstsze niż u ogółu populacji. Zaburzenia snu i wysokie poziomy stresu oksydacyjnego występują niemal powszechnie. Jednocześnie udokumentowano, że wszystkie powyższe zjawiska są skutkiem lub mogą być przekształcane przez ekspozycję na EMF/RFR. Co więcej, u niektórych osób z ASCs występują mutacje de novo (jakich nie mają ich rodzice), zaś ekspozycje na EMF/RFR mogą się do tego przyczynić ze względu na potencjalną genotoksyczność. Pod wpływem ekspozycji na EMF/RFR w czasie ciąży do rozwijających się w tym okresie komórek mózgu mogą być wysyłane fałszywe sygnały, zmieniając proces rozwoju mózgu w krytycznych okresach, a także może się nasilić stres oksydacyjny oraz reaktywność odpornościowa, które z kolei mogą zwiększyć ryzyko późniejszych upośledzeń rozwojowych, przy czym dalsze zaburzenia na późniejszym etapie rozwoju zwiększają ryzyko, dysregulację fizjologiczną i skalę skutków.

Powyższe nie stanowi dowodu, że ekspozycje na EMF/RFR powodują autyzm, ale z pewnością budzi obawy, iż mogą się do niego przyczyniać poprzez zwiększanie ryzyka i pogarszanie trudnych problemów biologicznych oraz objawów wrażliwych osób. Rozpatrywanie tych kwestii wraz z gwałtownym wzrostem liczby zgłaszanych przypadków ASCs^[333], który zbiega się z zastosowaniem technologii bezprzewodowych na coraz większą skalę, daje uzasadnione podstawy do intensywnych badań powiązań między ASCs i EMR/RFR oraz ograniczenia ekspozycji osób z autyzmem, jak również rodzin przed poczęciem i w czasie ciąży, a także niemowląt i dzieci w domu, szkole, ośrodkach opieki zdrowotnej i w szpitalach.

Powyższe argumenty mają wpływ na to, w jaki sposób rozumiemy czym „są” ASCs i na czym polegają, w tym na przyznanie, że to zaburzenia fizjologiczne mogą tak naprawdę powodować „autyzm” w jednej chwili – oraz że te zaburzenia fizjologiczne istotnie napędzają ataki ze strony środowiska.  Argumenty te wzywają nas do bardzo poważnego traktowania udziału środowiska, które z jednej strony obejmuje przywracające równowagę uznanie, że istnieje ogromny wachlarz ekspozycji mogących przyczyniać się do zagrożenia przez naruszony rozwój i degradację fizjologiczną, a z drugiej poczucie, że możemy podjąć znaczące kroki służącego zmniejszeniu ryzyka i poprawie sytuacji.

 

3.2.1. Zmiany dotyczące rozmieszczenia źródeł EMF/RFR

 

Zastosowanie RFR z technologii bezprzewodowych nabrało niebywałego rozpędu i ułatwiło wiele rzeczy, a wiele innych po raz pierwszy umożliwiło. Z drugiej strony ów pęd może uniemożliwić uwzględnianie biologii przy rozmieszczaniu urządzeń wykorzystujących tę technologię. „Nie ulega wątpliwości, że globalne wdrożenie norm bezpieczeństwa zaproponowanych w Raporcie Bioinicjatywy (2007), jeśli przeprowadza się je gwałtownie i bez dokładnego planu, może potencjalnie nie tylko pociągać za sobą duże koszty, ale też zaburzać życie i gospodarkę takie, jakie znamy. Aby działania przyniosły korzyść, należy zachować równowagę między ryzykiem a kosztami. Głównym zagrożeniem związanym z zachowaniem status quo jest rosnąca liczba zachorowań na raka, zwłaszcza wśród ludzi młodych, jak również obserwowane coraz częściej problemy neurobehawioralne. Korzyści ze status quo to ekspansja i stały rozwój technologii komunikacyjnych. Podejrzewamy jednak, że rzeczywiste koszty nawet tych technologii, które już istnieją staną się znacznie bardziej widoczne wraz z upływem czasu. To, czy koszty działań naprawczych są warte korzyści dla społeczeństwa stanowi regułę, która powinna wynagradzać zachowania zapobiegawcze”^[301].

 

3.2.2.Wspieranie działań zapobiegawczych na podstawie wiedzy, którą obecnie dysponujemy

 

Lekarze i pracownicy służby zdrowia powinni zwracać uwagę na EMF/RFR jako przekonujący czynnik środowiskowy w ocenach klinicznych i protokołach leczenia. Ograniczenie lub usunięcie EMF i bezprzewodowych stresorów RFR ze środowiska to rozsądne działanie zapobiegawcze biorąc pod uwagę ogólny ciężar dowodów.

• Dzieciom z istniejącymi problemami neurobiologicznymi uwzględniającymi trudności poznawcze, dotyczące uczenia się, uwagi, pamięci lub zachowania należy w jak największym zakresie zapewnić okablowane (nie bezprzewodowe) otoczenie, w którym uczą się, mieszkają i śpią,
• W klasach szkolnych, w których prowadzi się edukację specjalną, powinno się dążyć do stworzenia środowiska „nie bezprzewodowego”, aby zredukować możliwe do uniknięcia stresory, które mogą utrudniać rozwój społeczny, akademicki i behawioralny.
• Należy przeprowadzać adaptacje służące utrzymaniu atrakcyjnych innowacji w zakresie dizajnu technologii takich jak tablety w otoczeniu „nie bezprzewodowym”.
• Wszystkie dzieci należy racjonalnie chronić przed stresorem fizjologicznym, jakim jest istotnie podwyższone EMF/RFR (technologia bezprzewodowa w klasach szkolnych lub otoczeniu domowym).
• Należy zdecydowanie uświadomić okręgom szkolnym, które obecnie rozważają utworzenie całkowicie bezprzewodowego środowiska do nauki, że okablowane otoczenie jest prawdopodobnie lepszym rozwiązaniem i że powinny zapobiegać ewentualnym niepożądanym skutkom dla zdrowia zarówno wśród uczniów, jak i pracowników w długiej perspektywie.
• Śledzenie skutków technologii bezprzewodowej w środowisku służącemu nauce i opiece należy przeprowadzać przy użyciu zaawansowanych technik pomiaru i analizy danych, które uwzględniają nielinearny wpływ EMF/RFR oraz metody stosowane wobec danych najbardziej optymalne dla rozpoznania tych skutków.
• Istnieją wystarczające dowody naukowe, by uzasadnić wybór Internetu przewodowego, okablowanych klas szkolnych i przewodowych urządzeń do nauki zamiast urządzeń bezprzewodowych, które mogą być kosztowne i potencjalnie szkodliwe dla zdrowia i które być może trzeba będzie w późniejszym czasie zastąpić i
• Wszystkim uczniom, którzy rezygnują z otoczenia bezprzewodowego należy zapewnić okablowane klasy szkolne.

Zastosowanie mają także szersze rekomendacje związane z ograniczeniem podatności fizjologicznej na ekspozycje, redukcją „obciążenia allostatycznego” i zbudowaniem odporności fizjologicznej poprzez wysokiej jakości dietę, redukcję narażenia na substancje toksyczne i czynniki chorobotwórcze oraz obniżenie stresu^[297], przy czym wszystko to można przeprowadzić bezpiecznie w oparciu o dostępną obecnie wiedzę.

 

3.2.3. Opracowanie programu badawczego dotyczącego wpływu czynników środowiskowych na fizjologię człowieka w kontekście ASCs jako platformy służącej badaniu związków między EMR/RFR a ASC

 

Niniejszy omówienie zostało skonstruowane wokół podobieństw fizjologicznych między ASCs a skutkami oddziaływania EMF/RFR. W programie badań nad autyzmem brakuje jakiegoś porównania krzyżowego tych dwóch rodzajów dowodów naukowych. Aby je przeprowadzić, będziemy musieli zarówno uznać znaczenie tych zagrożeń, jak i opracować kolektywny, obejmujący wiele lokalizacji program badawczy prezentujący podejście „od środka na zewnątrz”^[314], który będzie mógł przekroczyć granice programu geny-mózg-zachowanie, który dominował w badaniach nad ASC przenosząc to obecnie wyraźnie ograniczone podejście w szersze ramy^[315]. Wciąż dominujące podejście geny-mózg-zachowanie opiera się na przewidywaniu, że na poziomach, na których się koncentruje występuje przekształcenie liniowe, jednak uczestniczące systemy wydają się dużo bardziej skomplikowane. Podejście „od środka na zewnątrz” to nowopowstały, bardziej ogólny model w biologii  systemów, który może uwzględniać złożoność i nielinearne modelowanie wielkoskalowe^[316-320]. Poziomy fizjologiczne w dużej mierze pominięte w podejściu obejmującym jedynie geny mają kluczowe znaczenie w udzielaniu pomocy ludziom z ASC, ponieważ pomagają nie tylko zrozumieć w jaki sposób funkcjonują wpływy środowiskowe, ale również zidentyfikować punkty z pozytywnym efektem dźwigni.

 

3.2.4. Dowody jako wezwanie do działania

 

Ekspozycja zarówno na EMF, jak i RFR już została zaklasyfikowana przez IARC jako czynnik przypuszczalnie rakotwórczy dla ludzi (grupa 2B). Obszerna literatura naukowa dotycząca wpływu EMF i RFR na DNA, zaburzeń bariery immunologicznej i bariery krew-mózg, białek stresowych, rytmu dobowego i dysregulacji hormonalnej, a także procesów poznawczych, snu, zakłóceń kontroli neuronalnej i zmodyfikowanej aktywności fal mózgowych przemawia za natychmiastową redukcją ekspozycji i za bardziej skoordynowanymi badaniami w tych dziedzinach. Dowody są dostatecznie udokumentowane, by uzasadnić podjęcie zdecydowanych działań zapobiegawczych i wprowadzenie nowych ograniczeń w zakresie bezpieczeństwa publicznego zapewniających przestrzeganie poziomów EMF/RFR, które zgodnie z tym, co udowodniono wywołują niekorzystne skutki.

Wszelkim relewantnym warunkom środowiskowym, w tym EMF i RFR, należy nadać znaczenie przy definiowaniu i wprowadzaniu rozsądnych działań zapobiegawczych służących ochronie zdrowia publicznego. Dowody są wystarczające, by dołączyć EMF/RFR na widocznym miejscu do listy ekspozycji, które mogą degradować ludzki genom i osłabić prawidłowy rozwój, zdrowie i jakość naszej fizjologii. W obliczu coraz większej liczby zachorowań na ASC oraz innych problemów zdrowotnych i rozwojowych dzieci, nie możemy sobie pozwolić na ignorowanie tej części składowej zagrożenia dla naszych dzieci i innych wrażliwych grup w społeczeństwie. Jeżeli czynniki zagrożenia są w dużej mierze możliwe do uniknięcia lub jeśli można im zapobiec, ignorowanie wyraźnych dowodów występowania zagrożeń dla światowych populacji na dużą skalę powoduje niepotrzebne i niemożliwe do zaakceptowania ryzyko. Potraktowanie powyższych dowodów jako wezwania do podjęcia działań będzie trudne i niszczące w krótkiej perspektywie, lecz konstruktywne w długiej, w miarę jak będziemy poznawać mniej szkodliwe dla naszego zdrowia sposoby korzystania z EMF/RFR.

Bibliografia:

[1] K.B. Wallace, A.A. Starkov, Mitochondrial targets of drug toxicity, Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 40 (2000) 353-388.
[2] R. Thar, M. Kuhl, Propagation of electromagnetic radiation in mito-chondria? J. Theor. Biol. 230 (2004) 261-270.
[3] M.A. Aon, S. Cortassa, B. O’Rourke, Mitochondrial oscillations in physiology and pathophysiology, Adv. Exp. Med. Biol. 641 (2008) 98-117.
[4] A.A. Khaki, R.S. Tubbs, M.M. Shoja, J.S. Rad, A. Khaki, R.M. Fara- hani, S. Zarrintan, T.C. Nag, The effects of an electromagnetic field on the boundary tissue of the seminiferous tubules of the rat: a light and transmission electron microscope study, Folia Morphol. (Warsz) 65 (2006) 188-194.
[5] M.S. Lahijani, D.M. Tehrani, E. Sabouri, Histopathological and ultra-structural studies on the effects of electromagnetic fields on the liver of preincubated white Leghorn chicken embryo, Electromagn. Biol. Med. 28 (2009)391-413.
[6] M.A. Esmekaya, E. Aytekin, E. Ozgur, G. Guler, M.A. Ergun, S. Omeroglu, N. Seyhan, Mutagenic and morphologic impacts of
1. 8 GHz radiofrequency radiation on human peripheral blood lym-phocytes (hPBLs) and possible protective role of pre-treatment with Ginkgo biloba (EGb 761), Sci. Total Environ. 410-411(2011) 59-64.
[7] S. Xu, Z. Zhou, L. Zhang, Z. Yu, W. Zhang, Y. Wang, X. Wang, M. Li, Y. Chen,C.Chen,M.He,G.Zhang,M.Zhong,Exposureto1800 MHz radiofrequency radiation induces oxidative damage to mitochondrial DNA in primary cultured neurons, Brain Res. 1311 (2010) 189-196.
[8] O.N. Chernysheva, Effect of an alternating magnetic field of industrial frequency on the lipid composition of the rat liver, Ukr. Biokhim. Zh. 59 (1987) 91-94.
[9] C. Wang, J. Cong, H. Xian, X. Cao, C. Sun, K. Wu, The effects of electromagnetic pulse on fluidity and lipid peroxidation of
mitochondrial membrane, Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 20 (2002) 266-268.
[10] N. Dragicevic, P.C. Bradshaw, M. Mamcarz, X. Lin, L. Wang, C. Cao,
G. W. Arendash, Long-term electromagnetic field treatment enhances brain mitochondrial function of both Alzheimer’s transgenic mice and normal mice: a mechanism for electromagnetic field-induced cognitive benefit? Neuroscience 185 (2011) 135-149.
[11] I. Belyaev, Evidence for Disruption by Modulation: Role of Physical and Biological Variables in Bioeffects of Non-Thermal Microwaves for Reproducibility, Cancer Risk and Safety Standards, in: C. Sage,
D. O. Carpenter (Eds.), The Bioinitiative Report 2012: A Rationalefor a Biologically-based Public Exposure Standard for Electromagnetic Fields (ELF and RF), 2012 http://www.bioinitiative.org
[12] C. Giulivi, Y.F. Zhang, A. Omanska-Klusek, C. Ross-Inta, S. Wong, I. Hertz-Picciotto, F. Tassone, I.N. Pessah, Mitochondrial dysfunction in autism, JAMA 304 (2010) 2389-2396.
[13] L. Palmieri, V. Papaleo, V. Porcelli, P. Scarcia, L. Gaita, R. Sacco, J. Hager, F. Rousseau, P. Curatolo, B. Manzi, R. Militerni, C. Bravaccio, S. Trillo, C. Schneider, R. Melmed, M. Elia, C. Lenti, M. Sac- cani, T. Pascucci, S. Puglisi-Allegra, K.L. Reichelt, A.M. Persico, Altered calcium homeostasis in autism-spectrum disorders: evidence from biochemical and genetic studies of the mitochondrial aspar- tate/glutamate carrier AGC1, Mol. Psychiatry. 15 (2010) 38-52.
[14] E. Pastural, S. Ritchie, Y. Lu, W. Jin, A. Kavianpour, K. Khine Su- Myat, D. Heath, P.L. Wood, M. Fisk, D.B. Goodenowe, Novel plasma phospholipid biomarkers of autism: mitochondrial dysfunction as a putative causative mechanism, Prostaglandins Leukot Essent. Fatty Acids 81 (2009) 253-264.
[15] N. Zecavati, S.J. Spence, Neurometabolic disorders and dysfunction in autism spectrum disorders, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 9 (2009) 129-136.
[16] D.A. Rossignol, R.E. Frye, Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis, Mol. Psy-chiatry. (2011) 1-25.
[17] A. Hadjixenofontos, M.A. Schmidt, P.L. Whitehead, I. Konidari, D.J. Hedges, H.H. Wright, R.K Abramson, R. Menon, S.M. Williams, M.L. Cuccaro, J.L. Haines, J.R. Gilbert, M.A. Pericak-Vance, E.R. Martin, J.L. McCauley, Evaluating mitochondrial DNA variation in autism spectrum disorders, Ann. Hum. Genet. (2012).
[18] L. Palmieri, A.M. Persico, Mitochondrial dysfunction in autism spec-trum disorders: cause or effect? Biochim. Biophys. Acta 1797 (2010) 1130-1137.
[19] J. Leon, D. Acuna-Castroviejo, G. Escames, D.X. Tan, R.J. Reiter, Melatonin mitigates mitochondrial malfunction, J. Pineal Res. 38
(2005) 1-9.
[20] F. Luchetti, B. Canonico, M. Betti, M. Arcangeletti, F. Pilolli, M. Piroddi, L. Canesi, S. Papa, F. Galli, Melatonin signaling and cell protection function, FASEB J. 24 (2010) 3603-3624.
[21] J.H. Limon-Pacheco, M.E. Gonsebatt, The glutathione system and its regulation by neurohormone melatonin in the central nervous system, Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 10 (2010) 287-297.
[22] R. Hardeland, Antioxidative protection by melatonin: multiplicity of mechanisms from radical detoxification to radical avoidance, Endocrine 27 (2005) 119-130.
[23] Y.K. Gupta, M. Gupta, K. Kohli, Neuroprotective role of melatonin in oxidative stress vulnerable brain, Indian J. Physiol. Pharmacol. 47 (2003) 373-386.
[24] K.K. Kesari, S. Kumar, J. Behari, 900-MHz microwave radiation promotes oxidation in rat brain, Electromagn. Biol. Med. 30 (2011) 219-234.
[25] F. Oktem, F. Ozguner, H. Mollaoglu, A. Koyu, E. Uz, Oxidative damage in the kidney induced by 900-MHz-emitted mobile phone: protection by melatonin, Arch. Med. Res. 36 (2005) 350-355.
[26] K. Imaida, A. Hagiwara, H. Yoshino, S. Tamano, M. Sano, M. Futakuchi, K. Ogawa, M. Asamoto, T. Shirai, Inhibitory effects of low doses of melatonin on induction of preneoplastic liver lesions in a medium-term liver bioassay in F344 rats: relation to the influence of electromagnetic near field exposure, Cancer Lett. 155 (2000) 105-114.
[27] H. Lai, N.P. Singh, Melatonin and a spin-trap compound block radiofrequency electromagnetic radiation-induced DNA strand breaks in rat brain cells, Bioelectromagnetics 18 (1997) 446-454.
[28] F. Ozguner, G. Aydin, H. Mollaoglu, O. Gokalp, A. Koyu, G. Cesur, Prevention of mobile phone induced skin tissue changes by melatonin in rat: an experimental study, Toxicol. Ind. Health 20 (2004) 133-139.
[29] F. Ozguner, Y Bardak, S. Comlekci, Protective effects of melatonin and caffeic acid phenethyl ester against retinal oxidative stress in long-term use of mobile phone: a comparative study, Mol. Cell Biochem. 282 (2006) 83-88.
[30] M. Yariktas, F. Doner, F. Ozguner, O. Gokalp, H. Dogru, N. Delibas, Nitric oxide level in the nasal and sinus mucosa after exposure to elec-tromagnetic field, Otolaryngol. HeadNeckSurg. 132 (2005)713-716.
[31] D. Sokolovic, B. Djindjic, J. Nikolic, G. Bjelakovic, D. Pavlovic, G. Kocic, D. Krstic, T. Cvetkovic, V Pavlovic, Melatonin reduces oxidative stress induced by chronic exposure of microwave radiation from mobile phones in rat brain, J. Radiat. Res. 49 (2008) 579-586.
[32] C.V. Bellieni, M. Tei, F. Iacoponi, M.L. Tataranno, S. Negro, F. Proi- etti, M. Longini, S. Perrone, G. Buonocore, Is newborn melatonin production influenced by magnetic fields produced by incubators? Early Hum. Dev. 88 (2012) 707-710.
[33] M.S. Indredavik, T. Vik, K.A. Evensen, J. Skranes, G. Taraldsen, A.M. Brubakk, Perinatal risk and psychiatric outcome in adolescents born preterm with very low birth weight or term small for gestational age, J. Dev. Behav. Pediatr. 31 (2010) 286-294.
[34] M.S. Indredavik, T. Vik, J. Skranes, A.M. Brubakk, Positive screening results for autism in ex-preterm infants, Pediatrics 122 (2008) 222, author reply 222-223.
[35] S. Johnson, C. Hollis, E. Hennessy, P. Kochhar, D. Wolke, N. Mar-low, Screening for autism in preterm children: diagnostic utility of the social communication questionnaire, Arch. Dis. Child 96 (2011) 73-77.
[36] S. Johnson, C. Hollis, P. Kochhar, E. Hennessy, D. Wolke, N. Marlow, Autism spectrum disorders in extremely preterm children, J. Pediatr. 156 (2010) 525-531, e522.
[37] S. Johnson, N. Marlow, Preterm birth and childhood psychiatric dis-orders, Pediatr. Res. 69 (2011) 11R-18R.
[38] K.M. Lampi, L. Lehtonen, P.L. Tran, A. Suominen, V Lehti, P.N. Banerjee, M. Gissler, A.S. Brown, A. Sourander, Risk of autism spectrum disorders in low birth weight and small for gestational age infants, J. Pediatr. 161 (2012) 830-836.
[39] C. Limperopoulos, Autism spectrum disorders in survivors of extreme prematurity, Clin. Perinatol. 36 (2009) 791-805, vi.
[40] C. Limperopoulos, Extreme prematurity, cerebella injury, and autism, Semin. Pediatr. Neurol. 17 (2010) 25-29.
[41] C. Limperopoulos, H. Bassan, N.R. Sullivan, J.S. Soul, R.L. Robert-son Jr., M. Moore, S.A. Ringer, J.J. Volpe, A.J. du Plessis, Positive screeningforautisminex-preterminfants: prevalenceandriskfactors, Pediatrics 121 (2008) 758-765.
[42] M.L. Matson, J.L. Matson, J.S. Beighley, Comorbidity of physical and motor problem in children with autism, Res. Dev. Disabil. 32 (2011)2304-2308.
[43] J.A. Pinto-Martin, S.E. Levy, J.F. Feldman, J.M. Lorenz, N. Paneth, A. H. Whitaker, Prevalence of autismspectrumdisorderinadolescents born weighing <2000 grams, Pediatrics 128 (2011) 883-891.
[44] D.A. Rossignol, R.E. Frye, Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis, Dev. Med. Child Neurol. 53 (2011)783-792.
[45] T. Bourgeron, The possible interplay of synaptic and clock genes in autism spectrum disorders, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 72 (2007) 645-654.
[46] C. Pagan, H.G. Botros, K. Poirier, A. Dumaine, S. Jamain, S. Moreno, A. de Brouwer, H. Van Esch, R. Delorme, J.M. Launay, A. Tzschach, V. Kalscheuer, D. Lacombe, S. Briault, F. Laumonnier, M. Raynaud, B. W. van Bon, M.H. Willemsen, M. Leboyer, J. Chelly, T Bourgeron,
Mutation screening of ASMT, the last enzyme of the melatonin path-way, in a large sample of patients with intellectual disability, BMC Med. Genet. 12(2011)17.
[47] L. Jonsson, E. Ljunggren, A. Bremer, C. Pedersen, M. Landen, K. Thuresson, M. Giacobini, J. Melke, Mutation screening of melatonin- related genes in patients with autism spectrum disorders, BMC Med. Genet. 3 (2010) 10.
[48] J. Melke, H. Goubran Botros, P. Chaste, C. Betancur, G. Nygren, H. Anckarsater, M. Rastam, O. Stahlberg, I.C. Gillberg, R. Delorme, N. Chabane, M.C. Mouren-Simeoni, F. Fauchereau, C.M. Durand, F. Chevalier, X. Drouot, C. Collet, J.M. Launay, M. Leboyer, C. Gill- berg, T. Bourgeron, Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders, Mol. Psychiatry. 13 (2008) 90-98.
[49] P. Chaste, N. Clement, O. Mercati, J.L. Guillaume, R. Delorme, H.G. Botros, C. Pagan, S. Perivier, I. Scheid, G. Nygren, H. Anckarsater, M. Rastam, O. Stahlberg, C. Gillberg, E. Serrano, N. Lemiere, J.M. Lau- nay, M.C. Mouren-Simeoni, M. Leboyer, R. Jockers, T. Bourgeron, Identification of pathway-biased and deleterious melatonin receptor mutants in autism spectrum disorders and in the general population, PLoS One 5 (2010) e11495.
[50] W. Braam, H. Keijzer, H. Struijker Boudier, R. Didden, M. Smits, L. Curfs, CYP1A2 polymorphisms in slow melatonin metabolisers: a possible relationship with autism spectrum disorder? J. Intellect. Disabil. Res. (2012).
[51] D.M. Kuhn, R.E. Arthur Jr., L-DOPA-quinone inactivates tryptophan hydroxylase and converts the enzyme to a redox-cycling quinoprotein, Brain Res. Mol. Brain Res. 73 (1999) 78-84.
[52] D.M. Kuhn, T.J. Geddes, Peroxynitrite inactivates tryptophan hydrox-ylase via sulfhydryl oxidation. Coincident nitration of enzyme tyrosyl residues has minimal impact o catalytic activity, J. Biol. Chem. 274 (1999) 29726-29732.
[53] D.M. Kuhn, C.E. Sykes, T.J. Geddes, K.L. Jaunarajs, C. Bishop, Tryp-tophan hydroxylase 2 aggregates through disulfide cross-linking upon oxidation: possible linkto serotonin deficits and non-motor symptoms in Parkinson’s disease, J. Neurochem. 116 (2011) 426-437.
[54] D.M. Kuhn, R. Arthur Jr., Molecular mechanism of the inactivation of tryptophan hydroxylase by nitric oxide: attack on critical sulfhydryls that spare the enzyme iron center, J. Neurosci. 17 (1997) 7245-7251.
[55] S.D. Bilbo, J.P. Jones, W. Parker, Is autism a member of a family of diseases resulting from genetic/cultural mismatches? Implications for treatment and prevention, Autism Res. Treat. 2012 (2012), 910946.
[56] A.M. Persico, J. Van de Water, C.A. Pardo, Autism: where genetics meets the immune system, Autism Res. Treat. 2012 (2012) 486359.
[57] S.W. Kong, C.D. Collins, Y. Shimizu-Motohashi, I.A. Holm, M.G. Campbell, I.H. Lee, S.J. Brewster, E. Hanson, H.K. Harris, K.R. Lowe, A. Saada, A. Mora, K. Madison, R. Hundley, J. Egan, J. McCarthy, A. Eran, M. Galdzicki, L. Rappaport, L.M. Kunkel, I.S. Kohane, Char-acteristics and predictive value of blood transcriptome signature in males with autism spectrum disorders, PLoS One 7 (2012) e49475.
[58] M.I. Waly, M. Hornig, M. Trivedi, N. Hodgson, R. Kini, A. Ohta, R. Deth, Prenatal and postnatal epigenetic programming: implications for GI, immune, and neuronal function in autism, Autism Res. Treat. 2012(2012) 190930.
[59] C. Lintas, R. Sacco, A.M. Persico, Genome-wide expression studies in autism spectrum disorder, Rett syndrome, and Down syndrome, Neurobiol. Dis. 45 (2012) 57-68.
[60] P.H. Patterson, Maternal infection and immune involvement in autism, Trends Mol. Med. (2011).
[61] S.E. Smith, J. Li, K. Garbett, K. Mirnics, P.H. Patterson, Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin- 6, J. Neurosci. 27 (2007) 10695-10702.
[62] E. Fox, D. Amaral, J. Van de Water, Maternal and fetal antibrain antibodies in development and disease, Dev. Neurobiol. 72 (2012) 1327-1334.
[63] H. Soumiya, H. Fukumitsu, S. Furukawa, Prenatal immune challenge compromises the normal course of neurogenesis during development of the mouse cerebral cortex, J. Neurosci. Res. 89 (2011) 1575-1585.
[64] L.A. Martin, P. Ashwood, D. Braunschweig, M. Cabanlit, J. Van de Water, D.G. Amaral, Stereotypies and hyperactivity in rhesus mon¬keys exposed to IgG from mothers of children with autism, Brain Behav. Immun. 22 (2008) 806-816.
[65] L.A. Croen, J.K. Grether, C.K. Yoshida, R. Odouli, J. Van de Water, Maternal autoimmune diseases, asthma and allergies, and childhood autism spectrum disorders: a case-control study, Arch. Pediatr. Ado- lesc. Med. 159 (2005) 151-157.
[66] S.D. Bilbo, J.M. Schwarz, The immune system and developmen¬tal programming of brain and behavior, Front. Neuroendocrinol. 33
(2012) 267-286.
[67] J.M. Schwarz, S.D. Bilbo, Sex, glia, and development: interactions in health and disease, Horm. Behav. 62 (2012) 243-253.
[68] P. Boksa, Effects of prenatal infection on brain development and behavior: a review of findings from animal models, Brain Behav. Immun. 24 (2010) 881-897.
[69] M. Blank, Evidence for Stress Response (Stress Proteins), in: C. Sage, D.O. Carpenter (Eds.), The Bioinitiative Report 2012: A Rationale for a Biologically-based Public Exposure Standard for Electromagnetic Fields (ELF and RF), 2012, Section 7 http://www.bioinitiative.org
[70] O. Johannson, Evidence for Effects on Immune Function, in: C. Sage, D.O. Carpenter (Eds.), The Bioinitiative Report 2012: A Rationale for a Biologically-based Public Exposure Standard for Electromagnetic Fields (ELF and RF), 2012, Section 8 http://www.bioinitiative.org
[71] O. Johansson, Disturbance of the immune systemby electromagnetic fields—a potentially underlying cause for cellular damage and tis¬sue repair reduction which could lead to disease and impairment, Pathophysiology 16 (2009) 157-177.
[72] O. Johannson, Evidence for Effects on Immune Function, in: C. Sage, D.O. Carpenter (Eds.), BioInitiative Report: A Rationale for a Biologically-based Public Exposure Standard for Elec¬tromagnetic Fields (ELF and RF), 2007 http://bioinitiative.org/ freeaccess/report/index.htm
[73] A.S. Brown, E.J. Derkits, Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies, Am. J. Psychiatry. 167 (2010)261-280.
[74] H.O. Atladottir, P. Thorsen, L. Ostergaard, D.E. Schendel, S. Lemcke, M. Abdallah, E.T. Parner, Maternal infection requiring hospitaliza¬tion during pregnancy and autism spectrum disorders, J. Autism Dev. Disord. 4 (2010) 1423-1430.
[75] P.H. Patterson, Immune involvement in schizophrenia and autism: etiology, pathology and animal models, Behav. Brain Res. 204 (2009) 313-321.
[76] K.A. Garbett, E.Y. Hsiao, S. Kalman, P.H. Patterson, K. Mirnics, Effects of maternal immune activation on gene expression patterns in the fetal brain, Transl. Psychiatry. 2 (2012) e98.
[77] D. Braunschweig, P. Duncanson, R. Boyce, R. Hansen, P. Ashwood,
I. N. Pessah, I. Hertz-Picciotto, J. Van de Water, Behavioral correlates of maternal antibody status among children with autism, J. Autism Dev. Disord. 42 (2012) 1435-1445.
[78] D. Braunschweig, J. Van de Water, Maternal autoantibodies in autism, Arch. Neurol. 69 (2012) 693-699.
[79] P. Goines, L. Haapanen, R. Boyce, P. Duncanson, D. Braunschweig, L. Delwiche, R. Hansen, I. Hertz-Picciotto, P. Ashwood, J. Van de Water, Autoantibodies to cerebellum in children with autism associate with behavior, Brain Behav. Immun. 25 (2011) 514-523.
[80] S. Wills, M. Cabanlit, J. Bennett, P. Ashwood, D.G. Amaral, J. Van de Water, Detection of autoantibodies to neural cells of the cerebellum in the plasma of subjects with autism spectrum disorders, Brain Behav. Immun. 23 (2009) 64-74.
[81] S. Wills, C.C. Rossi, J. Bennett, V Martinez Cerdeno, P. Ashwood, D.G. Amaral, J. Van de Water, Further characterization of autoanti¬bodies to GABAergic neurons in the central nervous system produced by a subset of children with autism, Mol. Autism 2 (2011) 5.
[82] A.W. Zimmerman, S.L. Connors, K.J. Matteson, L.C. Lee, H.S. Singer, J.A. Castaneda, D.A. Pearce, Maternal antibrain antibodies in autism, Brain Behav. Immun. 21 (2007) 351-357.
[83] T.S. Aldad, G. Gan, X.B. Gao, H.S. Taylor, Fetal radiofrequency radi-ation exposure from 800-1900 MHz-rated cellular telephones affects neurodevelopment and behavior in mice, Sci. Rep. 2 (2012) 312.
[84] L. Shi, S.H. Fatemi, R.W. Sidwell, P.H. Patterson, Maternal influenza infection causes marked behavioral and pharmacological changes in the offspring, J. Neurosci. 23 (2003) 297-302.
[85] P. Ashwood, A. Enstrom, P. Krakowiak, I. Hertz-Picciotto, R.L. Hansen, L.A. Croen, S. Ozonoff, I.N. Pessah, J. Van de Water, Decreased transforming growth factor beta1 in autism: a potential link between immune dysregulation and impairment in clinical behavioral outcomes, J. Neuroimmunol. 204 (2008) 149-153.
[86] P. Ashwood, P. Krakowiak, I. Hertz-Picciotto, R. Hansen, I. Pessah, J. Van de Water, Elevated plasma cytokines in autism spectrum dis-orders provide evidence of immune dysfunction and are associated with impaired behavioral outcome, Brain Behav. Immun. 25 (2011) 40-45.
[87] E. Breece, B. Paciotti, C.W. Nordahl, S. Ozonoff, J.A. Van de Water, S.J. Rogers, D. Amaral, P. Ashwood, Myeloid dendritic cells fre-quencies are increased in children with autism spectrum disorder and associated with amygdala volume and repetitive behaviors, Brain Behav. Immun. (2012).
[88] L. Heuer, P. Ashwood, J. Schauer, P. Goines, P. Krakowiak, I. Hertz-Picciotto, R. Hansen, L.A. Croen, I.N. Pessah, J. Van de Water, Reduced levels of immunoglobulin in children with autism correlates with behavioral symptoms, Autism Res. 1 (2008) 275-283.
[89] M. Careaga, P. Ashwood, Autism spectrum disorders: from immunity to behavior, Methods Mol. Biol. 934 (2012) 219-240.
[90] G. Broderick, T.J. Craddock, Systems biology of complex symptom profiles: capturing interactivity across behavior, brain and immune regulation, Brain Behav. Immun. (2012).
[91] H. Jyonouchi, L. Geng, D.L. Streck, G.A. Toruner, Children with autism spectrum disorders (ASD) who exhibit chronic gastrointesti¬nal (GI) symptoms and marked fluctuation of behavioral symptoms exhibit distinct innate immune abnormalities and transcriptional pro¬files of peripheral blood (PB) monocytes, J. Neuroimmunol. (2011).
[92] M. Johansson, M. Rastam, E. Billstedt, S. Danielsson, K. Stromland, M. Miller, C. Gillberg, Autism spectrum disorders and underlying brain pathology in CHARGE association, Dev. Med. Child Neurol. 48 (2006) 40-50.
[93] T.C. Theoharides, A. Angelidou, K.D. Alysandratos, B. Zhang, S. Asadi, K. Francis, E. Toniato, D. Kalogeromitros, Mast cell activation and autism, Biochim. Biophys. Acta 1822 (2012) 34—41.
[94] T.C. Theoharides, A. Angelidou, K.D. Alysandratos, B. Zhang, S. Asadi, K. Francis, E. Toniato, D. Kalogeromitros, Mast cell activation and autism, Biochim. Biophys. Acta (2010).
[95] B. Zhang, S. Asadi, Z. Weng, N. Sismanopoulos, T.C. Theoharides, Stimulated human mast cells secrete mitochondrial components that have autocrine and paracrine inflammatory actions, PLoS One 7 (2012)e49767.
[96] H. Seitz, D. Stinner, T. Eikmann, C. Herr, M. Roosli, Electromagnetic hypersensitivity (EHS) and subjective health complaints associated with electromagnetic fields of mobile phone communication—a lit¬erature review published between 2000 and 2004, Sci. Total Environ.
349 (2005) 45-55.
[97] O. Johansson, S. Gangi, Y Liang, K. Yoshimura, C. Jing, P.Y. Liu, Cutaneous mast cells are altered in normal healthy volunteers sitting in front of ordinary TVs/PCs—results from open-field provocation experiments, J. Cutan. Pathol. 28 (2001) 513-519.
[98] B. Bakkaloglu, B. Anlar, F.Y. Anlar, F. Oktem, B. Pehlivanturk, F. Unal, C. Ozbesler, B. Gokler, Atopic features in early childhood autism, Eur. J. Paediatr. Neurol. 12 (2008) 476-479.
[99] L.G. Salford, H. Nittby, B.R. Persson, Effects of EMF from wire¬less communication upon the blood-brain barrier, in: C. Sage, D.O. Carpenter (Eds.), The BioInitiative Report 2012: A Rationale for a Biologically-based Public Exposure Standard for Electromagnetic Fields (ELF and RF), 2012 http://www.bioinitiative.org
[100] M. Bolshakov, S. Alekseev, Bursting responses of Lymnea neurons to microwave radiation, Bioelectromagnetics 13 (1992) 119-129.
[101] T.Y. Zhao, S.P. Zou, P.E. Knapp, Exposure to cell phone radiation up-regulates apoptosis genes in primary cultures of neurons and astro¬cytes, Neurosci. Lett. 412 (2007) 34-38.
[102] P. Chan, L.F. Eng, Y.L. Lee, V.W. Lin, Effects of pulsed magnetic stimulation of GFAP levels in cultured astrocytes, J. Neurosci. Res. 55 (1999) 238-244.
[103] M. Ammari, E. Brillaud, C. Gamez, A. Lecomte, M. Sakly, H. Abdelmelek, R. de Seze, Effect of a chronic GSM 900 MHz expo¬sure on glia in the rat brain, Biomed. Pharmacother. 62 (2008) 273-281.
[104] M. Ammari, C. Gamez, A. Lecomte, M. Sakly, H. Abdelmelek R. De Seze, GFAP expression in the rat brain following sub-chronic exposure to a 900 MHz electromagnetic field signal, Int. J. Radiat. Biol. 86 (2010) 367-375.
[105] E. Brillaud, A. Piotrowski, R. de Seze, Effect of an acute 900 MHz GSM exposure on glia in the rat brain: a time-dependent study, Toxi-cology 238 (2007) 23-33.
[106] M.C. Ragbetli, A. Aydinlioglu, N. Koyun, C. Ragbetli, S. Bek- tas, S. Ozdemir, The effect of mobile phone on the number of Purkinje cells: a stereological study, Int. J. Radiat. Biol. 86 (2010) 548-554.
[107] E.N. Albert, M.F. Sherif, N.J. Papadopoulos, Effect of nonionizing radiation on the Purkinje cells of the uvula in squirrel monkey cere-bellum, Bioelectromagnetics 2 (1981) 241-246.
[108] E.N. Albert, M.F. Sherif, N.J. Papadopoulos, F.J. Slaby, J. Mona¬han, Effect of nonionizing radiation on the Purkinje cells of the rat cerebellum, Bioelectromagnetics 2 (1981) 247-257.
[109] X. Yang, G. He, Y. Hao, C. Chen, M. Li, Y. Wang, G. Zhang, Z. Yu, The role of the JAK2-STAT3 pathway in pro-inflammatory responses of EMF-stimulated N9 microglial cells, J. Neuroinflammation. 7 (2010) 54.
[110] D.G. Amaral, C.M. Schumann, C.W. Nordahl, Neuroanatomy of autism, Trends Neurosci. 31 (2008) 137-145.
[111] P. Levitt, D.B. Campbell, The genetic and neurobiologic compass points toward common signaling dysfunctions in autism spectrum disorders, J. Clin. Invest. 119 (2009) 747-754.
[112] D.H. Geschwind, P. Levitt, Autism spectrum disorders: develop¬mental disconnection syndromes, Curr. Opin. Neurobiol. 17 (2007) 103-111.
[113] R. Anney, L. Klei, D. Pinto, R. Regan, J. Conroy, T.R. Magalhaes, C. Correia, B.S. Abrahams, N. Sykes, A.T. Pagnamenta, J. Almeida, E. Bacchelli, A.J. Bailey, G. Baird, A. Battaglia, T. Berney, N. Bol-shakova, S. Bolte, P.F. Bolton, T. Bourgeron, S. Brennan, J. Brian, A.R. Carson, G. Casallo, J. Casey, S.H. Chu, L. Cochrane, C. Corsello, E.L. Crawford A. Crossett, G. Dawson, M. de Jonge, R. Delorme, I. Drmic, E. Duketis, F. Duque, A. Estes, P. Farrar, B.A. Fernandez, S.E. Folstein, E. Fombonne, C.M. Freitag, J. Gilbert, C. Gillberg, J. T. Glessner, J. Goldberg, J. Green, S.J. Guter, H. Hakonarson, E.A. Heron, M. Hill, R. Holt, J.L. Howe, G. Hughes, V. Hus, R. Igliozzi, C. Kim, S.M. Klauck, A. Kolevzon, O. Korvatska, V. Kustanovich, C. M. Lajonchere, J.A. Lamb, M. Laskawiec, M. Leboyer, A. Le Cou- teur, B.L. Leventhal, A.C. Lionel, X.Q. Liu, C. Lord, L. Lotspeich, S.C. Lund, E. Maestrini, W. Mahoney, C. Mantoulan, C.R. Marshall, H. McConachie, C.J. McDougle, J. McGrath, W.M. McMahon, N.M. Melhem, A. Merikangas, O. Migita, N.J. Minshew, G.K. Mirza, J. Munson, S.F. Nelson, C. Noakes, A. Noor, G. Nygren, G. Oliveira, K. Papanikolaou, J.R. Parr, B. Parrini, T. Paton, A. Pickles, J. Piven, D. J. Posey, A. Poustka, F. Poustka, A. Prasad, J. Ragoussis, K. Ren- shaw, J. Rickaby, W. Roberts, K. Roeder, B. Roge, M.L. Rutter, L.J. Bierut, J.P. Rice, J. Salt, K. Sansom, D. Sato, R. Segurado, L. Sen- man, N. Shah, V.C. Sheffield, L. Soorya, I. Sousa, V. Stoppioni, C. Strawbridge, R. Tancredi, K. Tansey, B. Thiruvahindrapduram, A.P. Thompson, S. Thomson, A. Tryfon, J. Tsiantis, H. Van Engeland, J.B. Vincent, F. Volkmar, S. Wallace, K. Wang, Z. Wang, T.H. Wassink, K. Wing, K. Wittemeyer, S. Wood, B.L. Yaspan, D. Zurawiecki, L. Zwaigenbaum, C. Betancur, J.D. Buxbaum, R.M. Cantor, E.H. Cook, H. Coon, M.L. Cuccaro, L. Gallagher, D.H. Geschwind, M. Gill, J.L. Haines, J. Miller, A.P. Monaco, J.I. Nurnberger Jr., A.D. Paterson, M.A. Pericak-Vance, G.D. Schellenberg, S.W. Scherer, J.S. Sutcliffe, P. Szatmari, A.M. Vicente, V.J. Vieland, E.M. Wijsman, B. Devlin, S Ennis, J. Hallmayer, A genome-wide scan for com¬mon alleles affecting risk for autism, Hum. Mol. Genet. 19 (2010) 4072-4082.
[114] M.F. Casanova, Neuropathological an genetic findings in autism: the significance of a putative minicolumnopathy, Neuroscientist 12
(2006) 435-441.
[115] J.L. Rubenstein, M.M. Merzenich, Model of autism: increased ratio of excitation/inhibition in key neural systems, Gene. Brain Behav. 2 (2003) 255-267.
[116] M.R. Herbert, The neuroanatomy of autism, in: D.A. Fein (Ed.), The Neuropsychology of Autism, Oxford University Press, New York, NY, 2011, pp. 47-76.
[117] M.L. Bauman, T.L. Kemper, Neuroanatomic observations of the brain in autism: a review and future directions, Int. J. Dev. Neurosci. 23 (2005) 183-187.
[118] M.R. Herbert, Large brains in autism: the challenge of pervasive abnormality, Neuroscientist 11 (2005) 417-440.
[119] J.A. Laurence, S.H. Fatemi, Glial fibrillary acidic protein is elevated in superior frontal, parietal and cerebellar cortices of autistic subjects, Cerebellum 4 (2005) 206-210.
[120] V.K. Singh, R. Warren, R. Averett, M. Ghaziuddin, Circulating autoantibodies to neuronal and glial filament proteins in autism, Pedi- atr. Neurol. 17 (1997) 88-90.
[121] S.H. Fatemi, T.D. Folsom, T.J. Reutiman, S. Lee, Expres¬sion of astrocytic markers aquapori 4 and connexin 43 is altered in brains of subjects with autism, Synapse 62 (2008) 501-507.
[122] D.L. Vargas, C. Nascimbene, C. Krishnan, A.W. Zimmerman, C.A. Pardo, Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism, Ann. Neurol. 57 (2005) 67-81.
[123] N.A. Tetreault, A.Y. Hakeem, S. Jiang, B.A. Williams, E. Allman, B. J. Wold, J.M. Allman, Microglia in the cerebral cortex in autism, J. Autism Dev. Disord. 42 (2012) 2569-2584.
[124] J.T. Morgan, G. Chana, I. Abramson, K. Semendeferi, E. Courch- esne, I.P. Everall, Abnormal microglial-neuronal spatial organization in the dorsolateral prefrontal cortex in autism, Brain Res. 1456 (2012) 72-81.
[125] K. Suzuki, G. Sugihara, Y. Ouchi, K. Nakamura, M. Futatsubashi, Microglial activation in young adults with Autism spectrum disorder, JAMA Psychiatry. 70 (2013) 49-58.
[126] K. Garbett, PJ. Ebert, A. Mitchell, C. Lintas, B. Manzi, K. Mirnics, A.M. Persico, Immune transcriptome alterations in the tem¬poral cortex of subjects with autism, Neurobiol. Dis. 30 (2008) 303-311.
[127] I. Voineagu, X. Wang, P. Johnston, J.K. Lowe, Y Tian,S. Horvath, J. Mill, R.M. Cantor, B.J. Blencowe, D.H. Geschwind, Transcriptomic analysis of autistic brain reveals convergent molecular pathology, Nature 474 (2011) 380-384.
[128] S. Baron-Cohen, H.A. Ring, E.T. Bullmore, S. Wheelwright, C. Ashwin, S.C. Williams, The amygdala theory of autism, Neurosci. Biobehav. Rev. 24 (2000) 355-364.
[129] I. Dziobek, M. Bahnemann, A. Convit, H.R. Heekeren, Therole ofthe fusiform-amygdala system in the pathophysiolog of autism, Arch. Gen. Psychiatry. 67 (2010) 397-405.
[130] G.B. Hall, K.A. Doyle, J. Goldberg, D. West, P. Szatmari, Amygdala engagement in response to subthreshold presentations of anxious face stimuli in adults with autism spectrum disorders: preliminary insights, PLoS One 5 (2010) e10804.
[131] M.T. Mercadante, R.M. Cysneiros, J.S. Schwartzman, R.M. Arida, E. A. Cavalheiro, F.A. Scorza, Neurogenesis in the amygdala: a new etiologic hypothesis of autism? Med. Hypotheses 70 (2008) 352-357.
[132] C.W. Nordahl, R. Scholz, X. Yang, M.H. Buonocore, T. Simon, S. Rogers, D.G. Amaral, Increased rate of amygdala growth in children aged 2 to 4 years with autism spectrum disorders: a longitudinal study, Arch. Gen. Psychiatry. 69 (2012) 53-61.
[133] H. Otsuka, M. Harada, K. Mori, S. Hisaoka, H. Nishitani, Brain metabolites in the hippocampus-amygdala region and cerebellum in autism: an 1H-MR spectroscopy study, Neuroradiology 41 (1999) 517-519.
[134] J. Schulkin,Autismandtheamygdala: anendocrinehypothesis, Brain Cogn. 65 (2007) 87-99.
[135] C.M. Schumann, D.G. Amaral, Stereological analysis of amygdala neuron number in autism, J. Neurosci. 26 (2006) 7674-7679.
[136] C.M. Schumann, C.C. Barnes, C. Lord, E. Courchesne, Amyg¬dala enlargement in toddlers with autism related to severity of social and communication impairments, Biol. Psychiatry. 66 (2009) 942-949.
[137] W.A. Truitt, T.J. Sajdyk, A.D. Dietrich, B. Oberlin, C.J. McDougle, A. Shekhar, From anxiety to autism: spectrum of abnormal social behaviors modeled by progressive disruption of inhibitory neuronal function in the basolateral amygdala in Wistar rats, Psychopharma¬cology (Berl) 191 (2007) 107-118.
[138] M. Zirlinger, D. Anderson, Molecular dissection of the amygdala and its relevance to autism, Gene. Brain Behav. 2 (2003) 282-294.
[139] R.T. Johnson, S.M. Breedlove, C.L. Jordan, Astrocytes in the amyg-dala, Vitam. Horm. 82 (2010) 23-45.
[140] A. Anitha, K. Nakamura, I. Thanseem, H. Matsuzaki, T. Miyachi, M. Tsujii, Y Iwata, K. Suzuki, T. Sugiyama, N. Mori, Downregulation of the expression of mitochondrial electron transport complex genes in autism brains, Brain Pathol. (2012).
[141] A. Chauhan, F. Gu, M.M. Essa, J. Wegiel, K. Kaur, W. Ted Brown, V. Chauhan, Brain region-specific deficit in mitochondrial electron transport chain complexes in children with autism, J. Neurochem. (2011).
[142] A. Chauhan, T. Audhya, V. Chauhan, Brain region-specific glu¬tathione redox imbalance in autism, Neurochem. Res. 37 (2012) 1681-1689.
[143] S. Rose, S. Melnyk, O. Pavliv, S. Bai, T.G. Nick, R.E.Frye, S.J. James, Evidence of oxidative damage and inflammation associated with low glutathione redox status in the autism brain, Transl. Psychiatry. 2 (2012)e134.
[144] E.M. Sajdel-Sulkowska M. Xu, N. Koibuchi, Increase in cerebellar neurotrophin-3 and oxidative stress markers in autism, Cerebellum 8
(2009) 366-372.
[145] E.R. Whitney, T.L. Kemper, D.L. Rosene, M.L. Bauman, G.J. Blatt, Density of cerebellar basket and stellate cells in autism: evidence for a late developmental loss of Purkinje cells, J. Neurosci. Res. 87 (2009) 2245-2254.
[146] E.R. Whitney, T.L. Kemper, M.L. Bauman, D.L. Rosene, G.J. Blatt, Cerebellar Purkinje cells are reduced in a subpopulation of autistic brains: a stereological experiment using calbindin-D28k, Cerebellum 7 (2008) 406-416.
[147] L. Shi, S.E. Smith, N. Malkova, D. Tse, Y. Su, P.H. Patterson, Acti-vation of the maternal immune system alters cerebellar development inthe offspring, Brain Behav. Immun. 23 (2009) 116-123.
[148] G.J. Blatt, S.H. Fatemi, Alterations in GABAergic biomarkers in the autism brain: research findings and clinical implications, Anat. Rec. (Hoboken) 294 (2011) 1646-1652.
[149] S.H. Fatemi, A.R. Halt, G. Realmuto, J. Earle, D.A. Kist, P. Thuras, A. Merz, Purkinje cell size is reduced in cerebellum of patients with autism, Cell Mol. Neurobiol. 22 (2002) 171-175.
[150] S.H. Fatemi, K.A. Aldinger, P. Ashwood, M.L. Bauman, C.D. Blaha, G.J. Blatt, A. Chauhan, V. Chauhan, S.R. Dager, P.E. Dickson, A.M. Estes, D. Goldowitz, D.H. Heck, T.L. Kemper, B.H. King, L.A. Mar-tin, K.J. Millen, G. Mittleman, M.W. Mosconi, A.M. Persico, J.A. Sweeney, S.J. Webb, J.P. Welsh, Consensus paper: pathological role of the cerebellum in autism, Cerebellum (2012).
[151] J. Yip, J.J. Soghomonian, G.J. Blatt, Decreased GAD67 mRNA levels in cerebellar Purkinje cells in autism: pathophysiological implica¬tions, Acta Neuropathol. 113 (2007) 559-568.
[152] J.Yip,J.J. Soghomonian, G.J. Blatt, Increased GAD67 mRNA expres-sion in cerebellar interneurons in autism: implications for Purkinje cell dysfunction, J. Neurosci. Res. 86 (2008) 525-530.
[153] J. Yip, J.J. Soghomonian, G.J. Blatt, Decreased GAD65 mRNA lev¬els in select subpopulations of neurons in the cerebellar dentate nuclei in autism: an in situ hybridization study, Autism Res. 2 (2009) 50-59.
[154] S.R. Dager, S.D. Friedman, H. Petropoulos, D.W.W. Shaw, Imaging Evidence for Pathological Brain Development in Autism Spectrum Disorders, Humana Press, Totowa, NJ, 2008.
[155] M.K. Bode, M.L. Mattila, V. Kiviniemi, J. Rahko, I. Moilanen, H. Ebeling, O. Tervonen, J. Nikkinen, White matter in autism spec¬trum disorders—evidence of impaired fiber formation, Acta Radiol. 52 (2011) 1169-1174.
[156] C. Cascio, M. Gribbin, S. Gouttard, R.G. Smith, M. Jomier, S. Field, M. Graves, H.C. Hazlett, K. Muller, G. Gerig, J. Piven, Fractional anisotropy distributions in 2- to 6-year-old children with autism, J. Intellect. Disabil. Res. (2012).
[157] K.M. Mak-Fan, D. Morris, J. Vidal, E. Anagnostou, W. Roberts, M.J. Taylor, White matter and development in children with an autism spectrum disorder, Autism (2012).
[158] B.G. Travers, N. Adluru, C. Ennis, P.M. Tromp do, D. Destiche, S. Doran, E.D. Bigler, N. Lange, J.E. Lainhart, A.L. Alexander, Diffu¬sion tensor imaging in autism spectrum disorder: a review, Autism Res. 5 (2012) 289-313.
[159] L. Walker, M. Gozzi R. Lenroot, A. Thurm, B. Behseta, S. Swedo, C. Pierpaoli, Diffusion tensor imaging in young children with autism: biologicaleffects andpotential confounds, Biol. Psychiatry. 72 (2012) 1043-1051.
[160] J.J. Wolff, H. Gu, G. Gerig, J.T. Elison, M. Styner, S. Gouttard, K.N. Botteron, S.R. Dager, G. Dawson, A.M. Estes, A.C. Evans, H.C. Hazlett, P. Kostopoulos, R.C. McKinstry, S.J. Paterson, R.T. Schultz, L. Zwaigenbaum, J. Piven, Differences in white matter fiber tract development present from 6 to 24 months in infants with autism, Am. J. Psychiatry. 169 (2012) 589-600.
[161] S.K. Sundaram, A. Kumar, M.I. Makki, M.E. Behen, H.T Chugani, D. C. Chugani, Diffusion tensor imaging of frontal lobe in autism spectrum disorder, Cereb. Cortex. 18 (2008) 2659-2665.
[162] M.R. Herbert, Why aren’t we there yet? Valuable but incomplete mea-sures of brain changes in babies with autism, Autism Why and How, 2012.
[163] R.A. Muller, N. Kleinhans, N. Kemmotsu, K. Pierce, E. Courchesne, Abnormal variability and distribution of functional maps in autism: an FMRI study of visuomotor learning, Am. J. Psychiatry. 160 (2003) 1847-1862.
[164] I. Dinstein, D.J. Heeger, L. Lorenzi, N.J. Minshew, R. Malach, M. Behrmann, Unreliable evoked responses in autism, Neuron 75 (2012) 981-991.
[165] S. Carrubba, A.A. Marino, The effects of low-frequency environmental-strength electromagnetic fields on brain electri¬cal activity: a critical review of the literature, Electromagn. Biol. Med. 27 (2008) 83-101.
[166] A.A. Marino, R.M. Wolcott, R. Chervenak, F. Jourd’heuil, E. Nilsen,
C. Frilot 2nd, S.B. Pruett, Coincident nonlinear changes in the endocrine and immune systems due to low-frequency magnetic fields, Neuroimmunomodulation 9 (2001) 65-77.
[167] A.A. Marino, C. Frilot Jr., Comment on “proposed test for detection of nonlinear responses in biological preparations exposed to RF energy”, Bioelectromagnetics 24 (2003) 70-72, discussion 73.
[168] S. Carrubba, C. Frilot, A. Chesson, A.A. Marino, Detection of nonlin-ear event-related potentials, J. Neurosci. Methods 157 (2006) 39-47.
[169] S. Carrubba, A. Minagar, A.L. Chesson Jr., C. Frilot 2nd, A.A. Marino, Increased determinism in brain electrical activity occurs in association with multiple sclerosis, Neurol. Res. 34 (2012) 286-290.
[170] A.A. Marino, E. Nilsen, C. Frilot, Nonlinear changes in brain electri¬cal activity due to cell phone radiation, Bioelectromagnetics 24 (2003) 339-346.
[171] A.A. Marino, R.M. Wolcott, R. Chervenak, F. Jourd’heuil, E. Nilsen, C. Frilot 2nd, Nonlinear determinism in the immune system. In vivo influence of electromagnetic fields on different functions of murine lymphocyte subpopulations, Immunol. Invest. 30 (2001) 313-334.
[172] A.A. Marino, R.M. Wolcott, R. Chervenak, F. Jourd’heuil, E. Nilsen, C. Frilot 2nd, Nonlinear dynamical la governs magnetic field induced changes in lymphoid phenotype, Bioelectromagnetics 22 (2001) 529-546.
[173] S. Carrubba, C. Frilot, A.L. Chesson, A.A. Marino, Nonlinear EEG activation evoked by low-strength low-frequency magnetic fields, Neurosci. Lett. 417 (2007) 212-216.
[174] A.A. Marino, R.M. Wolcott, R. Chervenak F. Jourd’Heuil, E. Nilsen, C. Frilot 2nd, Nonlinear response of the immune system to power- frequency magnetic fields, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 279 (2000) R761-R768.
[175] M. Bachmann, J. Kalda, J. Lass, V Tuulik, M. Sakki, H. Hinrikus, Non-linear analysis of the electroencephalogram for detecting effects of low-level electromagnetic fields, Med. Biol. Eng. Comput. 43 (2005)142-149.
[176] S. Kuhn, U. Lott, A. Kramer, N. Kuster, Assessment of Human Exposure to Electromagnetic Radiation from Wireless Devices in Home and Office Environments, 2012 http://www.who.int/peh-emf/ meetings/archive/bsw_kuster.pdf
[177] C.V. Bellieni, I. Pinto, A. Bogi, N. Zoppetti, D. Andreuccetti, G. Buonocore, Exposure to electromagnetic fields from laptop use of “laptop” computers, Arch. Environ. Occup. Health 67 (2012) 31-36.
[178] J. Theberge, Perfusion magnetic resonance imaging in psychiatry, Top. Magn. Reson. Imaging 19 (2008) 111-130.
[179] M.S. George, D.C. Costa, K. Kouris, H.A. Ring, PJ. Ell, Cerebral blood flow abnormalities in adults withinfantile autism, J. Nerv. Ment. Dis. 180(1992)413-417.
[180] S. Gupta, B. Ratnam, Cerebral perfusion abnormalities in children with autism and mental retardation a segmental quantitative SPECT Study, Indian Pediatr. 46 (2009) 161-164.
[181] B. Degirmenci, S. Miral, G.C. Kaya, L. Iyilikci, G. Arslan, A. Baykara, I. Evren, H. Durak, Technetium-99m HMPAO brain SPECT in autistic children and their families, Psychiatry. Res. 162 (2008) 236-243.
[182] J. Wilcox, M.T. Tsuang, E. Ledger, J. Algeo, T. Schnurr, Brain per-fusion in autism varies with age, Neuropsychobiology 46 (2002) 13-16.
[183] L. Galuska, S.J. Szakall, M. Emri, R. Olah, J. Varga, I. Garai, J. Kollar,
I. Pataki, L. Tron, PET and SPECT scans in autistic children, Orv. Hetil. 143 (2002) 1302-1304.
[184] T. Ohnishi, H. Matsuda, T. Hashimoto, T. Kunihiro, M. Nishikawa, T. Uema, M. Sasaki, Abnormal regional cerebral blood flow in childhood autism, Brain 123 (Pt 9) (2000) 1838-1844.
[185] N. Boddaert, N. Chabane, C. Barthelemy, M. Bourgeois, J.B. Poline, F. Brunelle, Y. Samson, M. Zilbovicius, Bitemporal lobe dysfonction in infantile autism: positron emission tomography study, J. Radiol. 83 (2002) 1829-1833.
[186] L. Burroni, A. Orsi, L. Monti, Y. Hayek, R. Rocchi, A.G. Vattimo, Regional cerebral blood flow in childhood autism: a SPET study with SPM evaluation, Nucl. Med. Commun. 29 (2008) 150-156.
[187] T. Hashimoto, M. Sasaki, M. Fukumizu, S. Hanaoka, K. Sugai, H. Matsuda, Single-photon emission computed tomography of the brain in autism: effect of the developmental level, Pediatr. Neurol. 23 (2000) 416-420.
[188] Y.H. Ryu, J.D. Lee, P.H. Yoon, D.I. Kim, H.B. Lee, Y.J. Shin, Perfusion impairments in infantile autism on technetium-99m ethyl cysteinate dimer brain single-photon emission tomography: compari¬son with findings on magnetic resonance imaging, Eur. J. Nucl. Med. 26 (1999) 253-259.
[189] S.E. Starkstein, S. Vazquez, D. Vrancic, V Nanclares, F. Manes, J. Piven, C. Plebst, SPECT findings in mentally retarded autistic indi-viduals, J. Neuropsychiatry. Clin. Neurosci. 12 (2000) 370-375.
[190] M. Zilbovicius, N. Boddaert, P. Belin, J.B. Poline, P. Remy, J.F. Man- gin, L. Thivard, C. Barthelemy, Y Samson, Temporal lobe dysfunction in childhood autism: a PET study. Positron emission tomography, Am. J. Psychiatry. 157 (2000) 1988-1993.
[191] H. Ito, K. Mori, T. Hashimoto, M. Miyazaki, A. Hori, S. Kagami, Y. Kuroda, Findings of brain 99mTc-ECD SPECT in high-functioning autism—3-dimensional stereotactic ROI template analysis of brain SPECT, J. Med. Invest. 52 (2005) 49-56.
[192] N.D. Volkow, D. Tomasi, G.J. Wang, P. Vaska, J.S. Fowler, F. Telang, D. Alexoff, J. Logan, C. Wong, Effects of cell phone radiofrequency signal exposure on brain glucose metabolism, JAMA 305 (2011) 808-813.
[193] M.S. Kwon, V. Vorobyev, S. Kannala, M. Laine, J.O. Rinne, T. Toivo- nen, J. Johansson, M. Teras, H. Lindholm, T. Alanko, H. Hamalainen, GSM mobile phone radiation suppresses brain glucose metabolism, J. Cereb. Blood Flow Metab. 31 (2011) 2293-2301.
[194] J.G. Tasker, S.H. Oliet, J.S. Bains, C.H. Brown, J.E. Stern, Glial reg-ulation of neuronal function: from synapse to systems physiology, J. Neuroendocrinol. 24 (2012) 566-576.
[195] C. Eroglu, B.A. Barres, Regulation of synaptic connectivity by glia, Nature 468 (2010) 223-231.
[196] S.D. Bilbo, J.M. Schwarz, Early-life programming of later-life brain and behavior: a critical role for the immune system, Front. Behav. Neurosci. 3 (2009) 14.
[197] R.D. Fields, Advances in understandin neuron-glia interactions, Neuron. Glia. Biol. 2 (2006) 23-26.
[198] O. Pascual, S. BenAchour, P. Rostaing, A. Triller, A.Bessis, Microglia activation triggers astrocyte-mediated modulation of excitatory neu-rotransmission, PNAS 109 (2012)E197-E205.
[199] K.M. Rodgers, M.R. Hutchinson, A. Northcutt, S.F. Maier, L.R. Watkins, D.S. Barth, The cortical innate immune response increases local neuronal excitability leading to seizures, Brain 132 (2009) 2478-2486.
[200] F. Gardoni, M. Boraso, E. Zianni, E. Corsini, C.L. Galli, F. Cattabeni, M. Marinovich, M. Di Luca, B. Viviani, Distribution of interleukin-1 receptor complex at the synaptic membrane driven by interleukin- 1beta and NMDA stimulation, J. Neuroinflammation 8 (2011) 14.
[201] A. Vezzani, J. French, T Bartfai, T.Z. Baram, Therole of inflammation in epilepsy, Nat. Rev. Neurol. 7 (2011) 31-40.
[202] A. Mihaly, B. Bozoky, Immunohistochemical localization of extravasated serum albumin in the hippocampus of human subjects with partial and generalized epilepsies and epileptiform convulsions, Acta Neuropathol. 65 (1984) 25-34.
[203] L. Librizzi, F. Noe, A. Vezzani, M. de Curtis, T. Ravizza, Seizure- induce brain-borne inflammation sustains seizure recurrence and blood-brain barrier damage, Ann. Neurol. 72 (2012) 82-90.
[204] N. Marchi, Q. Teng, C. Ghosh, Q. Fan, M.T. Nguyen, N.K. Desai, H. Bawa, P. Rasmussen, T.K. Masaryk, D. Janigro, Blood-brain bar¬rier damage, but not parenchymal white blood cells, is a hallmark of seizure activity, Brain Res. 1353 (2010) 176-186.
[205] E.A. van Vliet, S. da Costa Araujo, S. Redeker, R. van Schaik, E. Aron- ica, J.A. Gorter, Blood-brain barrier leakage may lead to progression of temporal lobe epilepsy, Brain 130 (2007) 521-534.
[206] E. Yan, M. Castillo-Melendez, G. Smythe, D. Walker, Quinolinic acid promotes albumin deposition in Purkinje cell, astrocytic acti¬vation and lipid peroxidation in fetal brain, Neuroscience 134 (2005) 867-875.
[207] F. Tore, P. dulou, E. Haro, B. Veyret, P. Aubineau, Effect of2hGSM- 900 microwave exposures at 2.0, 0.5 and 0.12 W/kg on plasma protein extravasation in rat brain and dura mater, Proceedings of the 24th Annual Meeting of the BEMS2002, 2002.
[208] F. Tore, P. Dulou, E. Hoaro, B. Veyret, P. Aubineau, Two-hour expo-sure to 2-W/kg, 900-MHZ GSM microwaves induces plasma protein extravasation in rat brain and dura mater, Proceedings of the fifth International congress of the EBEA, Helsinki, Finland, 2001.
[209] F. Vecchio, M. Tombini, P. Buffo, G. Assenza, G. Pellegrino, A.Ben- venga, C. Babiloni, P.M. Rossini, Mobile phone emission increases inter-hemispheric functional coupling of electroencephalographic alpha rhythms in epileptic patients, Int. J. Psychophysiol. 84 (2012) 164-171.
[210] M. Tombini, G. Pellegrino, P. Pasqualetti, G. Assenza, A. Benvenga,
E. Fabrizio, P.M. Rossini, Mobile phone emissions modulate brain excitability in patients with focal epilepsy, Brain Stimul. (2012).
[211] M. Carballo-Quintas, I. Martinez-Silva, C. Cadarso-Suarez, M. Alvarez-Figueiras, FJ. Ares-Pena, E. Lopez-Martin, A study of neu¬rotoxic biomarkers, c-fos and GFAP after acute exposure to GSM radiation at 900 MHz in the picrotoxin model of rat brains, Neurotox¬icology 32 (2011) 478-494.
[212] P. Varro, R. Szemerszky, G. Bardos, I. Vilagi, Changes in synaptic effi-cacy and seizure susceptibility in rat brain slices following extremely low-frequency electromagnetic field exposure, Bioelectromagnetics 30(2009) 631-640.
[213] L.S. St-Pierre, G.H. Parker, G.A. Bubenik, M.A. Persinger, Enhanced mortality of rat pups following inductions of epileptic seizures after perinatal exposures to 5 nT, 7 Hz magnetic fields, Life Sci. 81 (2007) 1496-1500.
[214] A.W. Buckley, A.J. Rodriguez, K. Jennison, J. Buckley, A. Thurm, S. Sato, S. Swedo, Rapid eye movement sleep percentage in chil¬dren with autism compared with children with developmental delay and typical development, Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 164 (2010) 1032-1037.
[215] F. Giannotti, F. Cortesi, A. Cerquiglini, C. Vagnoni, D. Valente, Sleep in children with autism with and without autistic regression, J. Sleep Res. 20 (2011)338-347.
[216] A.A. Borbely, R. Huber, T. Graf, B. Fuchs, E. Gallmann, P. Acher- mann, Pulsed high-frequency electromagneti field affects human sleep and sleep electroencephalogram, Neurosci. Lett. 275 (1999) 207-210.
[217] R. Huber, J. Schuderer, T. Graf, K. Jutz, A.A. Borbely, N. Kuster, P. Achermann, Radio frequency electromagnetic field expo¬sure in humans: estimation of SAR distribution in the brain, effects on sleep and heart rate, Bioelectromagnetics 24 (2003) 262-276.
[218] J.M. Clinton, C.J. Davis, M.R. Zielinski, K.A. Jewett, J.M. Krueger, Biochemical regulation of sleep and sleep biomarkers, J. Clin. Sleep Med. 7 (2011) S38-S42.
[219] L. Sun, C. Grutzner, S. Bolte, M. Wibral, T. Tozman, S. Schlitt,
F. Poustka, W. Singer, C.M. Freitag, PJ. Uhlhaas, Impaired gamma-band activity during perceptual organization in adults with autism spectrum disorders: evidence for dysfunctional net¬work activity in frontal-posterior cortices, J. Neurosci. 32 (2012) 9563-9573.
[220] D.C. Rojas, K. Maharajh, P. Teale, S.J. Rogers, Reduced neural synchronization of gamma-band MEG oscillations in first-degree rel-atives of children with autism, BMC Psychiatry. 8 (2008) 66.
[221] G. Rippon, J. Brock, C. Brown, J. Boucher, Disordered connectivity in the autistic brain: challenges for the “new psychophysiology”, Int. J. Psychophysiol. 63 (2007) 164-172.
[222] A.L. Tierney, L. Gabard-Durnam, V. Vogel-Farley, H. Tager-Flusberg,
C. A. Nelson, Developmental trajectories of resting EEG power: an endophenotype of autism spectrum disorder, PLoS One 7 (2012) e39127.
[223] E.V. Orekhova, T.A. Stroganova, G. Nygren, M.M. Tsetlin, I.N. Posikera, C. Gillberg, M. Elam, Excess of high frequency electroen-cephalogram oscillations in boys with autism, Biol. Psychiatry. 62
(2007) 1022-1029.
[224] R.A. Muller, From loci to networks and back again: anomalies in the study of autism, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1145 (2008) 300-315.
[225] R.A. Muller, P. Shih, B. Keehn, J.R. Deyoe, K.M. Leyden, D. K. Shukla, Underconnected, but how? A survey of functional connectivity MRI studies in autism spectrum disorders, Cereb. Cortex. 21 (2011)2233-2243.
[226] S. Wass, Distortions and disconnections: disrupted brain connectivity in autism, Brain Cogn. 75 (2011) 18-28.
[227] M.A. Just, V.L. Cherkassky, T.A. Keller, N.J. Minshew, Cortical activatio and synchronization during sentence comprehension in high-functioning autism: evidence of underconnectivity, Brain 127 (2004) 1811-1821.
[228] F.H. Duffy, H. Als, A stable pattern of EEG spectral coherence dis-tinguishes children with autism from neuro-typical controls—a large case control study, BMC Med. 10 (2012) 64.
[229] J.R. Isler, K.M. Martien, P.G. Grieve, R.I. Stark, M.R. Her¬bert, Reduced functional connectivity in visual evoked potentials in children with autism spectrum disorder, Clin. Neurophysiol.
(2010) .
[230] M. Murias, J.M. Swanson, R. Srinivasan, Functional connectivity of frontal cortex in healthy and ADHD children reflected in EEG coherence, Cereb. Cortex. 17 (2007) 1788-1799.
[231] M. Murias, S.J. Webb, J. Greenson, G. Dawson, Resting state cortical connectivity reflected in EEG coherence in individuals with autism, Biol. Psychiatry. 62 (2007) 270-273.
[232] R. Coben, A.R. Clarke, W. Hudspeth, R.J. Barry, EEG power and coherence in autistic spectrum disorder, Clin. Neurophysiol. 119
(2008) 1002-1009.
[233] M.C. Lai, M.V. Lombardo, B. Chakrabarti, S.A. Sadek, G. Pasco, S.J. Wheelwright, E.T. Bullmore, S. Baron-Cohen, J. Suckling, A shift to randomness of brain oscillations in people with autism, Biol. Psychiatry. 68 (2010) 1092-1099.
[234] A. Catarino, O. Churches, S. Baron-Cohen, A. Andrade, H. Ring, Atypical EEG complexity in autism spectrum conditions: a multiscale entropy analysis, Clin. Neurophysiol. 122 (2011) 2375-2383.
[235] K.J. Mathewson, M.K. Jetha, I.E. Drmic, S.E. Bryson, J.O. Goldberg, L. A. Schmidt, Regional EEG alpha power, coherence, and behavioral symptomatology in autism spectrum disorder, Clin. Neurophysiol. 123 (2012) 1798-1809.
[236] M. Ahmadlou, H. Adeli, A. Adeli, Fractality and a wavelet-chaos-neural network methodology for EEG-based diagnosis of autistic spectrum disorder, J. Clin. Neurophysiol. 27 (2010)328-333.
[237] S. Khan, A. Gramfort, N.R. Shetty, M.G. Kitzbichler, S. Ganesan, J.M. Moran, S.M. Lee, J.D. Gabrieli, H.B. Tager-Flusberg, R.M. Joseph,
M. R. Herbert, M.S. Hamalainen, T. Kenet, Local and long-range func¬tional connectivity is reduced in concert in autism spectrum disorders, PNAS (2013).
[238] H. Hinrikus, M. Bachmann, J. Lass, R. Tomson, V. Tuulik, Effect of 7, 14 and 21 Hz modulated 450 MHz microwave radiation on human electroencephalographic rhythms, Int. J. Radiat. Biol. 84 (2008) 69-79.
[239] A.A. Marino, S. Carrubba, The effects of mobile-phone electro¬magnetic fields on brain electrical activity: a critical analysis of the literature, Electromagn. Biol. Med. 28 (2009) 250-274.
[240] F. Vecchio, C. Babiloni, F. Ferreri, G. Curcio, R. Fini, C. Del Per- cio, P.M. Rossini, Mobile phone emission modulates interhemispheric functional coupling ofEEG alpharhythms, Eur. J. Neurosci. 25 (2007) 1908-1913.
[241] J.E. Tattersall, I.R. Scott, S.J. Wood, J.J. Nettell, M.K. Bevir, Z. Wang, N. P. Somasiri, X. Chen, Effects of low intensity radiofrequency electromagnetic fields on electrical activity in rat hippocampal slices, Brain Res. 904 (2001) 43-53.
[242] C.D. Hountala, A.E. Maganioti, C.C. Papageorgiou, E.D. Nanou, M.A. Kyprianou, V.G. Tsiafakis, A.D. Rabavilas, C.N. Capsalis, The spectral power coherence of the EEG under different EMF conditions, Neurosci. Lett. 441 (2008) 188-192.
[243] M. Bachmann, J. Lass, J. Kalda, M. Sakki, R. Tomson, V. Tuulik, H. Hinrikus, Integration of differences in EEG analysis reveals changes in human EEG caused by microwave, Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 1 (2006) 1597-1600.
[244] J. Robledo, A.M. Donnellan, K. Strandt-Conroy, An exploration of sensory and movement differences from the perspective of individuals with autism, Front. Integr. Neurosci. 6 (2012) 107.
[245] W. Perry, A. Minassian, B. Lopez, L. Maron, A. Lincoln, Sensorimo¬tor gating deficits in adults with autism, Biol. Psychiatry. 61 (2007) 482-486.
[246] R. Sacco, P. Curatolo, B. Manzi, R. Militerni, C. Bravaccio, A. Frolli, C. Lenti, M. Saccani, M. Elia, K.L. Reichelt, T. Pascucci, S. Puglisi-Allegra, A.M. Persico, Principal pathogenetic components and biological endophenotypes in autism spectrum disorders, Autism Res. 3 (2010) 237-252.
[247] T. Kenet, Sensory functions in ASD, in: D. Fein (Ed.), The Neu-ropsychology of Autism, Oxford University Press, New York, 2011, pp. 215-224.
[248] E.J. Marco, L.B. Hinkley, S.S. Hill, S.S. Nagarajan, Sensoryprocess- ing in autism: a review of neurophysiologic findings, Pediatr. Res. 69
(2011) 48R-54R.
[249] T. Kenet, R.C. Froemke, C.E. Schreiner, I.N. Pessah, M.M. Merzenich, Perinatal exposure to a noncoplana polychlorinated biphenyl alters tonotopy, receptive fields, and plasticity in rat primary auditory cortex, PNAS 104 (2007) 7646-7651.
[250] I.N. Pessah, PJ. Lein, Evidence for environmental susceptibility in autism: what we need to know about gene x environment interactions, Humana (2008).
[251] M. Stamou, K.M. Streifel, P.E. Goines, PJ. Lein, Neuronal connectiv-ity as a convergent target of gene-environment interactions that confer risk for autism spectrum disorders, Neurotoxicol. Teratol. (2012).
[252] R. Andrzejak, R. Poreba, M. Poreba, A. Derkacz, R. Skalik, P. Gac, B. Beck, A. Steinmetz-Beck, W. Pilecki, The influence of the call with a mobile phone on heart rate variability parameters in healthy volunteers, Ind. Health 46 (2008) 409-417.
[253] S. Szmigielski, A. Bortkiewicz, E. Gadzicka, M. Zmyslony, R. Kubacki, Alteration of diurnal rhythms of blood pressure and heart rate to workers exposed to radiofrequency electromagnetic fields, Blood Press. Monit. 3 (1998) 323-330.
[254] A. Bortkiewicz, E. Gadzicka, M. Zmyslony, W. Szymczak, Neuroveg-etative disturbances in workers exposed to 50 Hz electromagnetic fields, Int. J. Occup. Med. Environ. Health 19 (2006) 53-60.
[255] C. Graham, M.R. Cook, A. Sastre, M.M. Gerkovich, R. Kavet, Cardiac autonomic control mechanisms in power-frequency magnetic fields: a multistudy analysis, Environ. Health. Perspect. 108 (2000) 737-742.
[256] R.D. Saunders, J.G. Jefferys, A neurobiological basis for ELF guide-lines Health Phys. 92 (2007) 596-603.
[257] K. Buchner, H. Eger, Changes of clinically important neurotrans¬mitters under the Influence of modulated RF fields—a long-term studyunderreal-lifeconditions(translated;originalstudyinGerman), Umwelt-Medizin-Gesellschaft 24 (2011) 44-57.
[258] C.V. Bellieni, M. Acampa, M. Maffei, S. Maffei, S. Perrone, I. Pinto, N. Stacchini, G. Buonocore, Electromagnetic fields produced by incu-bators influence heart rate variability in newborns, Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. 93 (2008) F298-F301.
[259] F.R. Witter, A.W. Zimmerman, J.P. Reichmann, S.L. Connors, In utero beta 2 adrenergic agonist exposure and adverse neurophysio¬logic and behavioral outcomes, Am. J. Obstet. Gynecol. 201 (2009) 553-559.
[260] C.J. Anderson, J. Colombo, Larger tonic pupil size in young children with autism spectrum disorder, Dev. Psychobiol. 51 (2009) 207-211.
[261] C.J. Anderson, J. Colombo, K.E. Unruh, Pupil and salivary indi¬cators of autonomic dysfunction in autism spectrum disorder, Dev. Psychobiol. (2012).
[262] C. Daluwatte, J.H. Miles, S.E. Christ, D.Q. Beversdorf, T.N. Taka- hashi, G. Yao, Atypical pupillary light reflex and heart rate variability in children with autism spectrum disorder, J. Autism Dev. Disord. (2012).
[263] X. Ming, J.M. Bain, D. Smith, M. Brimacombe, G. Gold von-Simson, F. B. Axelrod, Assessing autonomic dysfunction symptoms in chil-dren: a pilot study, J. Child Neurol. 26 (2011) 420-427.
[264] W. Hirstein, P. Iversen, V.S. Ramachandran, Autonomic responses of autistic children to people and objects, Proc. Biol. Sci. 268 (2001) 1883-1888.
[265] M. Toichi, Y. Kamio, Paradoxical autonomic response to mental tasks in autism, J. Autism Dev. Disord. 33 (2003) 417-426.
[266] X. Ming, P.O. Julu, M. Brimacombe, S. Connor, M.L. Daniels, Reduced cardiac parasympathetic activity in children with autism, Brain Dev. 27 (2005) 509-516.
[267] K.J. Mathewson, I.E. Drmic, M.K. Jetha, S.E. Bryson, J.O. Goldberg, G. B. Hall, D.L. Santesso, S.J. Segalowitz, L.A. Schmidt, Behav-ioral and cardiac responses to emotional stroop in adults with autism spectrum disorders: influence of medication, Autism Res. 4 (2011) 98-108.
[268] W.P. Cheshire, Highlights in clinical autonomic neuroscience: new insights into autonomic dysfunction in autism, Auton. Neurosci. 171 (2012)4-7.
[269] M.C. Chang, L.D. Parham, E.I. Blanche, A. Schell, C.P. Chou, M. Dawson, F. Clark, Autonomic and behavioral responses of children with autism to auditory stimuli, Am. J. Occup. Ther. 66 (2012) 567-576.
[270] A. Narayanan, C.A. White, S. Saklayen, M.J. Scaduto, A.L. Carpenter, A. Abduljalil, P. Schmalbrock, D.Q. Beversdorf, Effect of propranolol on functional connectivity in autism spectrum disorder—a pilot study, Brain Imaging Behav. 4 (2010) 189-197.
[271] M.E. Hasselmo, C. Linster, M. Patil, D. Ma, M. Cekic, Noradrenergic suppression of synaptic transmission may influence cortical signal- to-noise ratio, J. Neurophysiol. 77 (1997) 3326-3339.
[272] W. Adey, A growing scientific consensus on the cell and molecular biology mediating interactions with EM fields, Symposium on Elec-tromagnetic Transmissions, Health Hazards, Scientific Evidence and Recent Steps in Mitigation, 1994.
[273] G. Buzsaki, Rhythms of the Brain, Oxford University Press, New York, 2006.
[274] S. Strogatz, Sync: The Emerging Science of Spontaneous Order, Hyperion, New York, 2003.
[275] S.H. Strogatz, Exploring complex networks, Nature 410 (2001) 268-276.
[276] S. Iotti, M. Borsari, D. Bendahan, Oscillations in energy metabolism, Biochim. Biophys. Acta 1797 (2010) 1353-1361.
[277] S.H. Strogatz, R.E. Kronauer, C.A. Czeisler, Circadian pacemaker interferes with sleep onset at specific times each day: role in insomnia, Am. J. Physiol. 253 (1987) R172-R178.
[278] J.P. Welsh, E.S. Ahn, D.G. Placantonakis, Is autism due to brain desynchronization? Int. J. Dev. Neurosci. 23 (2005) 253-263.
[279] G.M. Anderson, Conceptualizing autism: the role for emergence, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 48 (2009) 688-691.
[280] G.M. Anderson, The potential role for emergence in autism, Autism Res. 1 (2008) 18-30.
[281] R.A. Sieb, The emergence of consciousness, Med. Hypotheses 63 (2004) 900-904.
[282] L.B. Smith, E. Thelen, Development as a dynamic system, Trends Cogn. Sci. 7 (2003) 343-348.
[283] R.J. Custodio, C.E. Junior, S.L. Milani, A.L. Simoes, M. de Cas¬tro, A.C. Moreira, The emergence of the cortisol circadian rhythm in monozygotic and dizygotic twin infants: the twin-pair synchrony, Clin. Endocrinol. (Oxf) 66 (2007) 192-197.
[284] M. Herbert, Emergent Systems Features, AutismWHYandHOW.org, 2012.
[285] J.M. Krueger, D.M. Rector, S. Roy, H.P. Van Dongen, G. Belenky, J. Panksepp, Sleep as a fundamental property of neuronal assemblies, Nat. Rev. Neurosci. 9 (2008) 910-919.
[286] J.M. Krueger, F. Obal Jr., Sleep function, Front. Biosci. 8 (2003) d511-d519.
[287] J. Juutilainen, T. Kumlin, Occupational magnetic field exposure and melatonin: interaction with light-at-night, Bioelectromagnetics 27 (2006) 423-426.
[288] J. Juutilainen, T. Kumlin, J. Naarala, Do extremely low frequency magnetic fields enhance the effects of environmental carcinogens? A meta-analysis of experimental studies, Int. J. Radiat. Biol. 82 (2006) 1-12.
[289] L. Verschaeve, P. Heikkinen, G. Verheyen, U. Van Gorp, F. Boonen, F. Vander Plaetse, A. Maes, T Kumlin, J. Maki-Paakkanen, L. Puranen, J. Juutilainen, Investigation of co-genotoxic effects of radiofrequency electromagnetic fields in vivo, Radiat. Res. 165 (2006) 598-607.
[290] A. Ahlbom, J. Bridges, R. de Seze, L. Hillert, J. Juutilainen, M.O. Mattsson, G. Neubauer, J. Schuz, M. Simko, K. Bromen, Possible effects of electromagnetic fields (EMF) on human health—opinion of the scientific committee on emerging and newly identified health risks (SCENIHR), Toxicology 246 (2008) 248-250.
[291] A. Hoyto, J. Luukkonen, J. Juutilainen, J. Naarala, Prolifera¬tion, oxidative stress and cell death in cells exposed to 872 MHz radiofrequency radiation and oxidants, Radiat. Res. 170 (2008) 235-243.
[292] J. Juutilainen, Do electromagnetic fields enhance the effects of environmental carcinogens? Radiat. Prot. Dosimetry. 132 (2008) 228-231.
[293] J. Luukkonen, P. Hakulinen, J. Maki-Paakkanen, J. Juutilainen, J. Naarala, Enhancement ofchemically induced reactive oxygen species production and DNA damage in human SH-SY5Y neuroblastoma cells by 872 MHz radiofrequency radiation, Mutat. Res. 662 (2009) 54-58.
[294] A. Markkanen, J. Juutilainen, J. Naarala, Pre-exposure to 50 Hz magnetic fields modifies menadione-induced DNA damage response in murine L929 cells, Int. J. Radiat. Biol. 84 (2008) 742-751.
[295] M. King, P. Bearman, Diagnostic change and the increased prevalence of autism, Int. J. Epidemiol. 38 (2009) 1224-1234.
[296] I. Hertz-Picciotto, L. Delwiche, The rise in autism and the role of age at diagnosis, Epidemiology 20 (2009) 84-90.
[297] M.R. Herbert, K. Weintraub, The Autism Revolution: Whole Body Strategies for Making Life All It Can Be, Random House with Harvard Health Publications, New York, NY, 2012.
[298] M. Blank, Electromagnetic fields, in: O. Hanninen (Ed.), Pathophys-iology 19 (2-3) (2009).
[299] C. Sage, D.O. Carpenter (Eds.), The BioInitiative Report 2012: A Rationale for a Biologically-based Public Exposure Standard for Elec-tromagnetic Fields (ELF and RF), 2012 http://www.bioinitiative.org
[300] A. Fragopoulou, Y Grigoriev, O. Johansson, L.H. Margaritis, L. Mor-gan, E. Richter, C. Sage, Scientific panel on electromagnetic field health risks: consensus points, recommendations, and rationales, Rev. Environ. Health. 25 (2010) 307-317.
[301] C. Sage, D.O. Carpenter, Public health implications of wireless tech-nologies, Pathophysiology 16 (2009) 233-246.
[302] R. Roche, CTIA Wireless Industry Indices Report, Now available at: http://blog.ctia.org/2012/05/17/indices-report/#comment-41703
[303] Cellular Telephone Industry of America (CTIA), Wireless Quick Facts: Midyear Figures, 2012, Available at: http://www.ctia.org/ advocacy/research/index.cfm/aid/10323
[304] M. Reardon, Emerging Markets Fuel Cell Phone Growth, 2007, Available at: http://news.cnet.com/Emerging-markets-fuel-cell-phone-growth/2100-1039-3615949.html
[305] Anonymous, 2.14 Billion Cell Phone Subscribers in 2005, Softpedia, 2005, May 20.
[306] C. Sage, O. Johansson, S.A.Sage, Response to comment on “Personal digital assistant (PDA) cell phone units produce elevated extremely- low frequency electromagnetic field emissions”, Bioelectromagnetics 28 (2007) 581-582.
[307] International Agency for Research on Cancer of the World Health Organization, IARC Classifies Radiofrequency Electro¬magnetic Fields as Possibly Carcinogenic to Humans, Interna¬tional Agency for Research on Cancer of the World Health Organization, Lyons, France, 2011, May http://www.iarc.fr/en/ media-centre/pr/2011/pdfs/pr2208_E.pdf
[308] R. Baan, Y Grosse, B. Lauby-Secretan, F. El Ghissassi, V. Bouvard, L. Benbrahim-Tallaa, N. Guha, F. Islami, L. Galichet, K. Straif, Car-cinogenicity of radiofrequency electromagnetic fields, Lancet Oncol. 12(2011)624-626.
[309] C. Sage, O. Johansson, S.A. Sage, Personal digital assistant (PDA) cell phone units produce elevated extremely-low frequency electro¬magnetic field emissions, Bioelectromagnetics 28 (2007) 386-392.
[310] R. Barouki, P.D. Gluckman, P. Grandjean, M. Hanson, J.J. Heindel, Developmental origins of non-communicable disease: implications for research and public health, Environ. Health 11 (42) (2012) 1-9.
[311] N.C. Derecki, J.C. Cronk, Z. Lu, E. Xu, S.B. Abbott, P.G. Guyenet, J. Kipnis, Wild-type microglia arrest pathology in a mouse model of Rett syndrome, Nature 484 (2012) 105-109.
[312] N.C. Derecki, J.C. Cronk, J. Kipnis, The role of microglia in brain maintenance: implications for Rett syndrome, Trends Immunol. (2012).
[313] P. Krakowiak, C.K. Walker, A.A. Bremer, A.S. Baker, S. Ozonoff, R.L. Hansen, I. Hertz-Picciotto, Maternal metabolic conditions and risk for autism and other neurodevelopmental disorders, Pediatrics 129 (2012) e1121-e1128.
[314] D. Noble, The Music of Life: Biology Beyond the Genome, Oxford University Press, New York, 2006.
[315] M. Herbert, Autism: from static genetic brain defect to dynamic gene- environment modulated pathophysiology, in: S. Krimsky, J. Gruber (Eds.), Genetic Explanations: Sense and Nonsense, Harvard Univer¬sity Press, Cambridge, MA, 2013, pp. 122-146.
[316] L. Cristofolini, F. Taddei, M. Baleani, F. Baruffaldi, S. Stea, M. Vice- conti, Multiscale investigation of the functional properties of the human femur, Philos. Trans. A: Math. Phys. Eng. Sci. 366 (2008) 3319-3341.
[317] A.A. de Graaf, A.P. Freidig, B. De Roos, N. Jamshidi, M. Heinemann, J.A. Rullmann, K.D. Hall, M. Adiels, B. van Ommen, Nutritional sys-tems biology modeling: from molecular mechanisms to physiology, PLoS Comput. Biol. 5 (2009) e1000554.
[318] D. Majumder, A. Mukherjee, A passage through systems biology to systems medicine: adoption of middle-out rational approaches towards the understanding of therapeutic outcomes in cancer, Analyst 136 (2011)663-678.
[319] S. Vinga, A.R. Neves, H. Santos, B.W. Brandt, S.A. Kooijman, Sub-cellular metabolic organization in the context of dynamic energy budget and biochemical systems theories, Philos. Trans. R.Soc. Lon¬don, Ser. B 365 (2010) 3429-3442.
[320] D.C. Walker, J. Southgate, The virtual cell—a candidate co-ordinator for ‘middle-out’ modelling of biological systems, Brief. Bioinform. 10 (2009) 450-461.
[321] K. Mann, J. Roschke, Effects of pulsed high-frequency electromag¬netic fields on human sleep, Neuropsychobiology 33 (1996) 41—47.
[322] A. Fragopoulou, L. Margaritis, Evidence for EMF Transcriptomics and Proteomics Research (2007-2012), in: C. Sage, D.O. Carpenter (Eds.), The BioInitiative Report 2012: A RationaleforaBiologically- based Public Exposure Standard for Electromagnetic Fields (ELF and RF), 2012 (Section 5) http://www.bioinitiative.org
[333] E. Mumper, Can awareness of medical pathophysiology in autism lead to primary care autism prevention strategies, N. Am. J Med. Sci. 6 (3)(2013) 134-144.

Please cite this article in press as: M.R. Herbert, C. Sage, Autism and EMF? Plausibility ofapathophysiological linkpartII, Pathophysiology
(2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.pathophys.2013.08.002 Autyzm i fale EMF.