Mikrofale i zaburzenia ze spektrum autyzmu. Autyzm i EMF? Prawdopodobieństwo występowania związku patofizjologicznego – część I

Źródło: Pathophysiology. 2013 Jun;20(3):191-209: Autism and EMF? Plausibility of a Pathophysiological Link – Part I

Martha R. Herbert a *, Cindy Sageb

a Program badawczy TRANSCEND, Oddział Neurologii, Szpital Ogólny Stanu Massachusetts, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02129, USA

b Sage Associates, Santa Barbara, Kalifornia, USA

 

Mikrofale i zaburzenia ze spektrum autyzmu

Streszczenie

Pomimo że zaburzenia ze spektrum autyzmu (ang. autism spectrum conditions, ASC) definiowane są w kategoriach behawioralnych, obejmują także wielopoziomowe zakłócenia podstawowej biologii wykazujące  niezwykłe podobieństwa do oddziaływania na fizjologię ekspozycji na pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (ang. electromagnetic frequency/radiofrequency, EMF/RFR).  W części I niniejszego opracowania omówimy potencjalny kluczowy wkład, jaki patofizjologia wnosi do etiologii, patogenezy i ciągłego wytwarzania się głównych cech Zaburzeń ze Spektrum Autymu [ASCs]. Przedstawimy uszkodzenia patofizjologiczne podstawowych procesów zachodzących w komórkach, które wiążą się zarówno z ASCs, jak i z biologicznymi skutkami ekspozycji na EMF/RFR mającymi wpływ na przewlekle zaburzoną homeostazę. W wielu badaniach osób z ASCs rozpoznano stres oksydacyjny i dowody uszkodzenia wskutek działania wolnych rodników, białka szoku cieplnego w komórkach oraz niedobór antyoksydantów takich jak glutation. Podwyższony poziom wapnia wewnątrzkomórkowego u pacjentów z ASCs może być skutkiem uwarunkowań genetycznych,  stanu zapalnego bądź oddziaływania środowiska. Może dojść do peroksydacji lipidów w błonie komórkowej, mitochondria mogą być dysfunkcyjne; powszechne są też różne rodzaje zaburzeń układu odpornościowego. Udokumentowano występowanie stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego w mózgu, jak również pomiary wskazujące na naruszenie  bariery krew-mózg i ukrwienia mózgu.

W części II niniejszego opracowania omówimy sposób, w jaki zachowania charakterystyczne dla ASCs mogą występować jako skutek zmian elektrofizjologicznej synchronizacji oscylacyjnej, to w jaki sposób EMF/RFR mogą się do nich przyczyniać rozstrajając organizm oraz konsekwencje tych słabych punktów dla przyjętego sposobu postępowania. Dominują zmiany w działaniu elektrofizjologicznym mózgu i autonomicznego układu nerwowego oraz przetwarzaniu sensorycznym, często występuje padaczka, a zaburzenia snu są niemal uniwersalne. Wszystkie te zakłócenia występują także w przypadku ekspozycji na EMF/RFR, która może dodatkowo przyczynić się do przeciążenia organizmu (obciążenie allostatyczne) u chorych na ASCs zwiększając ryzyko wystąpienia oraz nasilając trudne problemy biologiczne oraz objawy. I przeciwnie, zmniejszenie ekspozycji może złagodzić symptomy ASCs poprzez osłabianie przeszkód w procesie regeneracji fizjologicznej. Czynniki środowiskowe, rozmaite geny związane z autyzmem lub oddziaływanie na siebie jednych i drugich mogą zaburzyć różnorodne kluczowe, ale też wrażliwe mechanizmy, takie jak kanały wapniowe. Gwałtowny wzrost zgłaszanych przypadków ASCs, które występują jednocześnie ze zwiększonym stosowaniem technologii bezprzewodowych rodzi potrzebę intensywnych poszukiwań potencjalnego związku między Zaburzeniami ze Spektrum Autyzmu [ASC] a polami elektromagnetycznymi o częstotliwości radiowej [EMF/RFR]. Dowody są wystarczające, by uzasadnić wprowadzenie nowych standardów ekspozycji publicznej opracowanych w odniesieniu do poziomów ekspozycji o niewielkim natężeniu (nietermicznych), o których wiadomo obecnie, że są destrukcyjne pod względem biologicznym, a także zaleca się stosowanie zdecydowanych, doraźnych działań.

1.Wstęp

 

Przesłanką niniejszego przeglądu jest założenie, że choć niewiele uwagi poświęca się potencjalnej zależności między ekspozycją na pola elektromagnetyczne i promieniowanie o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) a zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASCs), taki związek prawdopodobnie istnieje. Podstawą racjonalną tej przesłanki jest fakt, że wpływ EMF/RFR na fizjologię i całe mnóstwo coraz lepiej udokumentowanych zjawisk patofizjologicznych występujących w ASC odznaczają się nadzwyczajnymi podobieństwami, począwszy od stresu komórkowego i oksydacyjnego poprzez nieprawidłowo funkcjonujące błony, kanały i bariery skończywszy na genotoksyczności, dysfunkcji mitochondrialnej, nieprawidłowościach funkcjonowania układu odpornościowego, problemach związanych ze stanem zapalnym, zaburzeniach neuropatologicznych i dysregulacji elektrofizjologicznej – krótko mówiąc, wielkoskalowymi czynnikami przyczyniającymi się do rozstrojenia organizmu. Dodatkowe wsparcie można odnaleźć w zbieżnościach między wzrostem liczby zgłaszanych przypadków ASCs a nadzwyczajnym zwiększeniem ekspozycji na EMF/RFR w ciągu ostatnich kilku dekad. Weryfikowanie powyższych podobieństw nie stanowi dowodu, że wskazują one na przyczynowość. Co więcej, na procesy fizjologiczne atakowane przez EMF/RFR mają wpływ także inne czynniki środowiskowe i wiadomo, że są obecne w innych niezliczonych chorobach przewlekłych. Szereg dogłębnych opracowań na temat   konsekwencji wpływu EMF/RFR związanych z komórkami, nauką i polityką dotyczącą zdrowia publicznego opublikowany został w wydaniu specjalnym Patofizjologii 16 (2,3) 2009. To dwutomowe specjalne wydanie Patofizjologii przedstawia szeroką perspektywę na naturę oddziaływania na zdrowie EMFs wyprodukowanych przez człowieka, dokumentując wpływ EMFs na biologię i zdrowie, w tym genotoksyczność, neurotoksyczność, oddziaływanie na reprodukcję i rozwój, stres fizjologiczny, wpływ na barierę krew-mózg, oddziaływanie na układ odpornościowy, różne typy nowotworów takie jak rak piersi, glejak, nerwiak narządu słuchu i chorobę Alzheimera; i na naukę jako drogowskaz do implikacji dotyczących zdrowia publicznego w kontekście chorób spowodowanych przez pola elektromagnetyczne (EMF)[1].

Wiele z tych recenzji zostało aktualizowanych w Raporcie Bioinicjatywy 2012[2], do którego dołączono 1800 nowych opracowań. Dalsze wsparcie znajdujemy w opublikowanych nowatorskich przeglądach naukowych, w tym w dwutomowym „Non-thermal Effects and Mechanisms of Interaction between Electromagnetic Fields and Living Matter”, Giuliani L i Soffritti, M (Red.), ICEMS, Instytut Ramazzini, Bolonia, Włochy (2010)[3]; raporcie końcowym z projektu INTERPHONE koordynowanego przez Światową Organizację Zdrowia (2010)[4]; oraz w Monografii na temat RFR Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem będącej agendą WHO[5] określającej pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (RFR) jako substancję możliwie rakotwórczą dla człowieka (grupa 2B).

The National Academy of Sciences Committee on Identification of Research Needs Relating to Potential Biological or Adverse Health Effects of Wireless Communication Devices (Komitet Narodowej Akademii Nauk ds. Identyfikacji Potrzeb Badawczych Związanych z Potencjalnymi Biologicznymi lub Niepożądanymi Skutkami dla Zdrowia Stosowania Urządzeń do Komunikacji Bezprzewodowej) (2008)[6] wezwał do przeprowadzenia badań nad wpływem urządzeń bezprzewodowych na dzieci, nastolatki oraz ciężarne kobiety; bezprzewodowe komputery osobiste i anteny bazowe; wieloczęściowe anteny bazowe o najwyższej mocy wypromieniowania; telefony komórkowe mieszczące się w dłoni; obliczenia dozymetryczne mocy dawki pochłoniętej z użyciem realistycznych modeli anatomicznych zarówno dla kobiet i mężczyzn, jak i dzieci o różnym wzroście i w różnym wieku.

Jednakże EMF/RFR nie muszą być wyłącznym czynnikiem przyczyniającym się do zachorowania na ASCs, żeby mieć istotny udział w  nadmiernym obciążeniu organizmu („obciążenie allostatyczne”) i dysfunkcji[7]. Niemniej jednak, powyższe kolizje patofizjologiczne w istotny sposób wskazują, że należy traktować poważnie możliwość istnienia zależności między EMF/RFR a ASC i że biologiczna słabość osób z ASCs może zwiększyć prawdopodobieństwo, że wiele z nich doświadczy niepożądanego wpływu EMF/RFR. Stanowi to wystarczającą podstawę, by rekomendować wdrożenie środków ostrożności, nadanie dalszym badaniom rangi priorytetu oraz planowanie i podejmowanie interwencji na poziomie polityki w oparciu o istniejące i nowe dane.

Co więcej, poświęcenie uwagi tej zależności może nam pomóc w lepszym zrozumieniu Zaburzeń ze Spektrum Autyzmu (ASCs) oraz znalezieniu wielu nowych sposobów na poprawę życia osób z ASCs i wielu innych ludzi.

Niniejsze opracowanie zostało podzielone na dwie części. Część I (http://dx.doi.org/10.1016/j.pathophys.2013.08.001) opisuje patofizjologię i dynamikę powszechnych w autyzmie objawów behawioralnych oraz uszkodzenia patofizjologiczne podstawowych procesów zachodzących w komórkach, które wiążą się zarówno z ASCs, jak i ze skutkami ekspozycji na EMF/RFR.

Część II (http://dx.doi.org/10.1016/j.pathophys.2013.08.002) omawia w jaki sposób zachowania charakterystyczne dla ASCs mogą występować wskutek zmian elektrofizjologicznej synchronizacji oscylacyjnej i jak częstotliwość elektromagnetyczna oraz częstotliwość radiowa (EMF/RFR) mogą się do nich przyczyniać rozstrajając organizm.  W części II rozważamy także implikacje dla zdrowia publicznego i przedstawiamy rekomendacje mające na celu uniknięcie szkód i promocję zdrowia.

 

2. Patogeneza i mechanizmy fizjologiczne zaburzeń ze spektrum autyzmu

 

  • Na czym polega związek między biologią a zachowaniem?

 Uświadomienie sobie możliwości istnienia związku między Zaburzeniami ze Spektrum Autyzmu (ASCs) a polami elektromagnetycznymi o częstotliwości radiowej EMF/RFR wymaga wzięcia pod uwagę zależności między behawioralnymi i biologicznymi właściwościami ASCs. ASCs zostały po raz pierwszy określone jako „autyzm” w 1943 roku przez Leo Kannera, psychiatrę dziecięcego, który wyodrębnił kilka kluczowych właściwości behawioralnych odnoszących się do wyzwań związanych z komunikacją i interakcją społeczną oraz skłonności do ograniczonych zainteresowań i powtarzających się czynności[8]. Charakterystyka powyższych cech behawioralnych została do pewnego stopnia zmodyfikowana, ale Zaburzenia ze Spektrum Autyzmu (ASCs) wciąż definiuje się w kontekście behawioralnym, chociaż kwestie sensoryczne takie jak nadreaktywność i podreaktywność zostały niedawno dodane  do kryteriów diagnostycznych (Diagnostyczny i Statystyczny Podręcznik Zaburzeń Psychicznych, ang. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-V)[9,10].

  • Transdukcja jako problem o fundamentalnym znaczeniu, ale słabo rozumiany

Aby ocenić w jaki sposób czynnik środowiskowy taki jak pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) może prowadzić do autyzmu i/lub wpływać na intensywność omawianych zaburzeń i ich powszechność, badamy jak skutki ekspozycji na EMF/RFR mogą być przetworzone w zmiany w aktywności elektrycznej układu nerwowego i jak te z kolei generują zespół zachowań, które kategoryzujemy jako „autyzm”.[11] Oznacza to, że nie traktujemy zachowań jako pewnik ani nie zakładamy, że są jedynie skutkiem uwarunkowań genetycznych, lecz analizujemy pełne spektrum biologiczne, które wytwarza te właściwości i wyzwania.

  • Więcej niż mózg

Mimo że „autyzm” od dawna uważany jest za psychiatryczne lub neurologiczne zaburzenie dotyczące mózgu[12,13], osoby, u których zdiagnozowano ASCs, oprócz podstawowych definiujących zachowań[27], wykazują często wiele cech biologicznych, w tym ogólnoustrojowe zaburzenia patofizjologiczne (takie jak stres oksydacyjny, dysfunkcja mitochondriów czy anomalie metabolizmu i odporności)[14-17], jak również objawowe choroby współistniejące (takie jak dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nawracające infekcje, epilepsja, zaburzenia układu autonomicznego i zaburzenia snu) [18-26]. Ze względu na różnice między poszczególnymi osobami, znaczenie wielu powyższych właściwości biologicznych odrzucono jako drugorzędne i niezwiązane nieodłącznie z „autyzmem”.

2.1.3. Heterogeniczność: bardziej genetyczna i środowiskowa niż fizjologiczna

 

Obecnie bierze się pod uwagę znaczną liczbę genów i czynników środowiskowych, które przyczyniają się do ASCs. Z zaburzeniami tymi wiąże się ponad 800 genów, a przeszło 100 różnych rzadkich zespołów genetycznych występuje wspólnie z ASCs, jednak nie zidentyfikowano żadnego wyraźnego jednoczącego mechanizmu[28-33]. Analogicznie, prowadzone są obecnie badania dotyczące znacznej liczby potencjalnych przyczyniających się czynników środowiskowych, od toksyn, niedoboru witaminy D czy nieprzyjmowania witamin w okresie prenatalnym do skażenia powietrza, stresu lub infekcji w czasie ciąży[34-41].

Czy chińscy naukowcy odkryli brakujący fragment układanki autyzmu? – J.B. Handley
Ciąża, Odporność, Schizofrenia i Autyzm – dr Paul Patterson
Niebezpieczeństwa nadmiernych szczepień w trakcie rozwoju mózgu – dr Russell L. Blaylock

Z kolei mniejszy zespół zaburzeń pojawia się fizjologicznie jako powszechny wśród znacznej liczby osób z ASCs – jak również w przypadku innych niezliczonych schorzeniach przewlekłych, których częstość występowania także wydaje się rosnąć[42,43]. Zaliczają się do niego stres oksydacyjny, stan zapalny oraz dysfunkcja mitochondrialna.

Zaburzenia mitochondrialne u osób z autyzmem
Aktywacja komórek glejowych i stan zapalny układu nerwowego w mózgu pacjentów z autyzmem – Dr Diana L. Vargas

Ekspozycja na pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) wiąże się z wieloma jednakowymi skutkami biologicznymi i chorobami przewlekłymi[1]. Ta podatna na wpływ środowiska fizjologia[44] mogąca służyć jako końcowe wspólne ścieżki wyzwalane przez różnorodne przyczyniające się czynniki genetyczne i środowiskowe, zostanie omówiona w rozdziale 3 w części I, jak również w części II; być może polega ona na podstawowej wrażliwości genetycznej, a być może nie.

 

2.1.4. Badania dotyczące EMF/RFR mogą nam pomóc zrozumieć jak „działają” ASCs

 

Pewne korelacje między cechami biologicznymi a behawioralnymi zostały rozpoznane, np. większa liczby anomalii odporności ma związek z bardziej odbiegającymi od normy zachowaniami[26,45-50]. Istotnym komponentem procesu przejścia od korelacji do rozpoznania mechanizmów, za pośrednictwem których transdukcja patofizjologii w zachowanie może faktycznie zachodzić jest zbadanie związku między patofizjologią ogólnoustrojową a elektrofizjologią układu nerwowego.

Mózg jest jednocześnie organem fizycznym zbudowanym z tkanek, który może naruszyć patofizjologia komórkowa i zmienione procesy rozwojowe, jak również systemem przetwarzania informacji działającym poprzez sieci zsynchronizowanych oscylacji elektrycznych (fal mózgowych), zaś pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) mogą oddziaływać bezpośrednio na obu tych poziomach. Dotychczas w badaniach dotyczących ASC kładziono nacisk w głównej mierze na powiązaniach między „strukturą a funkcją”, które koncentrowały się na anatomii. A zatem analiza wpływu pól elektromagnetycznych o częstotliwości radiowej EMF/RFR na ASCs może odpowiedzieć na pytania dotyczące wzajemnego oddziaływania patofizjologicznych i elektrofizjologicznych procesów przetwarzania informacji.

 

2.2. Przebieg czasowy mechanizmów

 

Naukowcy doszukiwali się przyczyn autyzmu w mechanizmach zachodzących w pierwszych latach życia i prowadzących do trwałych zmian lub uszkodzeń. Takie podejście jest logiczne, jeśli założy się, że wpływ genetyczny jest zdecydowanie dominujący, zaś „autyzm” to niezmienna cecha utrzymującą się przez całe życie. Pojawiają się jednak dowody, że Zaburzenia ze Spektrum Autyzmu (ASCs) mogą być bardziej związane ze stanem i być bardziej zmienne niż związane z cechą i być niezmienne.

Infuzja autologicznej krwi pępowinowej jest bezpieczna i możliwa u małych dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu: wyniki jednoośrodkowego otwartego badania klinicznego pierwszej fazy

2.2.1. Neuroplastyczność

 

Zachodzi obecnie nadzwyczajna zmiana w konceptualnym pojmowaniu ASCs i neuroplastyczności[51]. Przybywa raportów mówiących o poprawie i utracie diagnozy, odwróceniu objawów neurologicznych u modeli myszy zespołów genetycznych, które u ludzi w sposób widoczny łączą się z autyzmem[52-62], krótkotrwałej poprawie łączności mózgu wywołanej farmakologicznie[63] i krótkotrwałym odwróceniu lub zawieszeniu symptomatologii w różnych warunkach (w tym przy gorączce, w diecie składającej się wyłącznie z płynów i w pewnych terapiach antybiotykowych [50, 64]). Odwrócenia podważają teorię, że ASCs mają początek w nieodłącznie „pękniętym mózgu”, zaś krótkich ram czasowych zauważalnej poprawy nie można tłumaczyć przez przemodelowanie anatomicznego substratu mózgu[65].  Z drugiej strony „fale mózgowe” i ich synchronizacja mogą się z łatwością zmieniać w krótkich okresach czasu.

Ponadto, dowody istnienia przeciętnej do nadrzędnej inteligencji u większości ludzi z autyzmem[66, 67], jak również dziedzin wyższości percepcyjnej [68-76] podważają założenie, że ASCs są z natury rzeczy związane z deficytami poznawczymi.

 

2.2.2. Mechanizmy działające aktywnie przez całe życie

 

Pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) mogą zadziałać w ciągu kilku minut (Blank, 2009) i częściowo wyjaśniać raporty kliniczne dotyczące „autyzmu sporadycznego” – na przykład niektóre dzieci z chorobą mitochondrialną doświadczające wzlotów i upadków w swoim stanie bioenergetycznym „mają autyzm” w swoje gorsze dni, ale nie wykazują cech autyzmu w lepsze dni[77]. Dzieci te, ze swoimi słabo zrównoważonymi mitochondriami, mogą równie dobrze balansować na samej krawędzi minimalnie odpowiedniej wspólnej płaszczyzny dysfunkcji metabolicznej i elektrofizjologicznej. Codzienny kontakt z alergenami, infekcje, pestycydy na szkolnym boisku, jak również zakłócanie elektrofizjologii przez pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) mogą racjonalnie przyczynić się do gorszych dni. Ustabilizowanie bardziej optymalnego funkcjonowania układu nerwowego[78], w tym poprzez kontrolę środowiskową nadmiernej ekspozycji na pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) być może doprowadziłoby do zwiększenia liczby „dobrych” dni.

 

2.2.3. Patofizjologia i obciążenie allostatyczne

 

Model „obciążenia allostatycznego” – suma całkowita stresorów i obciążeń [79] może być kluczowy dla zrozumienia w jaki sposób liczne czynniki ryzyka oddziałują na siebie wywołując autyzm, a także stworzenia zakresu poziomów nasilenia tak wielu cech związanych z ASCs. Kumulacja ta wzmaga przewlekły stres, przy czym coraz większa liczba opracowań dokumentuje istnienie oznak przewlekłego stresu u osób z ASCs (zostaną one przedstawione w części II). Koncepcja „obciążenia allostatycznego” współgra ściśle z modelem postępującego zaostrzenia zaburzeń patofizjologicznych występującego w patogenezie licznych chorób przewlekłych[43]. Kluczową kwestią jest również zrozumienie, że wiele różnych czynników środowiskowych jest zbieżnych ze znacznie mniejszą liczbą wrażliwych środowiskowo mechanizmów fizjologicznych[44], tak że na dużą liczbę małych ekspozycji może mieć wpływ mała liczba dużych ekspozycji.

Firmy ubezpieczeniowe i pola elektromagnetyczne

Udowodniono, że ekspozycja na pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) wywiera biologiczny wpływ na niemal każdym poziomie, na którym, jak wykazały badania, dochodzi do zaburzeń biologii i fizjologii w ASCs. Idąc dalej, dowiedziono, że pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) potęgują oddziaływanie rozmaitych toksyn, gdy obie ekspozycje występują jednocześnie[80]; może to być działanie addytywne lub więcej niż addytywne. Sugeruje to, że EMF/RFR mogą współdziałać z innymi czynnikami i tym samym pogorszać sytuację. Kaskada ekspozycji oddziałujących i słabe punkty u chorego na ASCs mogą potencjalnie prowadzić do punktu krytyczneg takiego jak zjawisko regresu autyzmu doświadczane przez znaczną podgrupę osób z ASCs.

Zaledwie przed kilkoma dekadami kontakt z EMF/RFR w środowisku nie był tak częsty jak obecnie. W ciągu ostatnich dwóch dziesięcioleci poziomy wzrosły o kilka tysięcy razy lub więcej z powodu wprowadzenia samej tylko technologii bezprzewodowej; nieplanowane skutki uboczne dają pulsujące pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (RFR), które niedawno zaklasyfikowano do grupy 2B jako substancję możliwie rakotwórczą dla człowieka [5]. Prawie sześć miliardów ludzi na całym świecie posiada telefon komórkowy. Wiele milionów jest narażonych na takie oddziaływanie w wyniku korzystania z urządzeń bezprzewodowych i bezprzewodowych anten[81]. Z tego powodu, a także z przyczyn fizjologicznych, „obciążenie allostatyczne” jako realna koncepcja w badaniach ASCs powinno racjonalnie odnosić się do ekspozycji na pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) jako jednej z mających znaczenie dla ogólnego obciążenia stresem, gdyż obecnie jest to przewlekła i nieprzerwana ekspozycja w codziennym życiu na poziomach istotnych środowiskowo, co do których wykazano, że wywołują skutki biologiczne przed poczęciem i w czasie ciąży poprzez okres niemowlęcy, dzieciństwo i całe dalsze życie.

 

3. Podobieństwa w patofizjologii

W tym rozdziale omówimy podobieństwa w patofizjologii między Zaburzeniami ze Spektrum Autyzmu (ASCs) a oddziaływaniem pól elektromagnetycznych o częstotliwości radiowej (EMF/RFR). Rozpoczniemy od przeglądu mechanizmów bezpośredniego wpływu i uszkodzeń na poziomie cząsteczek, komórek, tkanek i genów. W dalszej części znajdą się rozważania na temat sposobów, w jakie te poziomy uszkodzeń prowadzą do degradacji integralności układów funkcjonalnych, w tym bioenergetyki mitochondrialnej, metabolizmu melatoniny, działania układu odpornościowego oraz fizjologii układu nerwowego. Analiza  podobieństw zakończy się omówieniem sygnalizacji elektromagnetycznej i zsynchronizowanej oscylacji od błon komórkowych do układu nerwowego. Na zakończenie omówimy w jaki sposób całość zaburzeń patofizjologicznych stanowiących same w sobie końcowe wspólne szlaki, które mogą powodować lub pogarszać liczne stresory, łączy się, aby zbliżyć się do elektrofizjologii. Na tej podstawie można domniemywać, że być może łatwiej jest zrozumieć „odbiegające od normy” układy neuronalne, funkcjonowanie somatyczne i zachowania jako skutki lub „produkt” zaburzeń podstawowej fizjologii, do których pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) potencjalnie się przyczyniają.

 

3.1. Uszkodzenia: metody i domeny

 

ASCs definiuje się jako zaburzenia „neurorozwojowe”, a więc uwaga koncentruje się na sposobie, w jaki geny i środowisko mogą zmienić proces rozwoju mózgu. Prowadzi to do niewypowiedzianego założenia, że praktycznie wszystko, co ważne w odniesieniu do mózgu w ASCs ma związek z różnicami w sposobie, w jaki mózg został ukształtowany i że wszelkie „defekty” wynikają z tej „wady rozwojowej”. W genetyce doprowadziło to do poszukiwania genów neurorozwojowych. Nie ulega wątpliwości, że wpływ środowiska może zmienić proces rozwoju mózgu i odcisnąć piętno na funkcjonowaniu mózgu w ciągu całego życia człowieka.

W prosty sposób o metylacji – Czym jest metylacja?

Jednak wpływ środowiska na choroby neurorozwojowe takie jak ASCs na tym się nie kończy. Przybywa dowodów wskazujących, że wzmożona ekspresja genów związanych z rozregulowaniem fizjologicznym, jak również polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNPs) wiążące się z tymi kwestiami mogą być jeśli już bardziej widoczne niż zmiany genów „neurorozwojowych”[82]. Naukowcy badający ekspresję genów w ASCs, zespole Downa i zespole Retta stwierdzili,

„Zaskakujące, że uzyskane wyniki zbliżają nas do genów odpornościowych, nie zaś neurorozwojowych i jest to najbardziej jednolita nieprawidłowość w schematach ekspresji w całym genomie. Rozregulowana odpowiedź immunologiczna, której towarzyszy nasilony stres oksydacyjny i anormalny metabolizm mitochondrialny pozornie reprezentuje wspólne cząsteczkowe fundamenty tych chorób neurorozwojowych.”

Inni naukowcy ustalili również, że geny związane z patofizjologią pojawiają się najbardziej wyraźnie w zmianach ekspresji genów w ASCs[83-86]. Jako istotne czynniki ryzyka rozpoznano także SNPs związane z anomaliami metylacji, upośledzoną syntezą glutationu oraz dysfunkcją mitochondriów.

Genetyka może stanowić ryzyko, ale rzeczywiste konsekwencje dla układu nerwowego i zdrowia wynikają prawdopodobnie z dysfunkcji na poziomie fizjologicznym. Jak wspomniano, dowodów na istnienie dysfunkcji fizjologicznej w ASCs jest coraz więcej. W szczególności liczne dowody, o których szeroko informuje się zarówno w literaturze dotyczącej EMF/RFR, jak i ASCs, dokumentują nieprawidłowości układu odpornościowego, niski całkowity i obniżony poziom glutationu, słabszą aktywność układu zwalczającego stres oksydacyjny i dysfunkcję mitochondrialną. Zjawiska te mogą być modulowane zarówno genetycznie, jak i pod wpływem czynników ze środowiska. Zgodnie z dalszą częścią niniejszego opracowania, są one z pewnością związane z rozwojem mózgu, który niewątpliwie znajduje się w centrum badań nad autyzmem, ale na tym nie koniec, ponieważ mogą w istotny sposób modulować działanie mózgu w czasie rzeczywistym, jak również kształtować funkcjonowanie całego organizmu, w tym m.in. układu autonomicznego, sercowo-naczyniowego, dokrewnego, odpornościowego i rozrodczego. Powyższy wpływ ogólnoustrojowy na układy w organizmie może z kolei znaleźć odbicie w układzie nerwowym modulując sposób w jaki układ ten działa.

 

3.1.1. Stres komórkowy

 

3.1.1.1. Stres oksydacyjny. Badania nad autyzmem (ASC) wskazują, że stres oksydacyjny może być cechą wspólną wielu osób z tą chorobą. W ciągu ostatniego dziesięciolecia literatura na ten temat przeszła od strużki do powodzi. W badaniach dokumentuje się obniżoną zdolność przeciwutleniającą, zwiększone wskaźniki stresu oksydacyjnego i uszkodzeń wywołanych przez wolne rodniki, zmiany stanu odżywienia zgodne ze stresem oksydacyjnym, zmienione profile lipidowe, a także istotne zmiany nie tylko we krwi, ale też w tkance mózgu. Powiązania ASCs z wpływami ze środowiska takimi jak zanieczyszczenie powietrza czy pestycydy również bezpośrednio dostarczają dowody, jako że czynniki te wiążą się w innej literaturze ze stresem oksydacyjnym[43, 87-101].

Synergiczne, toksyczne działanie glifosatu i aluminium – dr Stephanie Seneff

Reaktywne formy tlenu produkowane są jako normalna konsekwencja metabolizmu mitochondriów, jak również innych reakcji, ale gdy ich liczba przewyższa zdolność antyutleniającą komórki, wytwarza się stres oksydacyjny. Nie ulega wątpliwości, że stres oksydacyjny może być skutkiem ekspozycji na toksyny chemiczne lub wzajemnie oddziałującego wpływu substancji toksycznych, niedożywienia i podatności genetycznej. Wspomniana grupa czynników ryzyka budzi duże zainteresowanie ze względu na potencjalną rolę, którą każdy składnik i rozmaite możliwe kombinacje mogą odgrywać w generowaniu lub nasilaniu objawów autyzmu.

Prawdopodobny centralny mechanizm zaburzeń ze spektrum autyzmu, część 1 – dr Russell L. Blaylock

W literaturze poświęconej patofizjologii ASC rzadziej wspomina się o powszechnie znanym fakcie, że ekspozycja na pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) może się wiązać z uszkodzeniem oksydacyjnym. Wagę dowodów na istnienie uszkodzenia oksydacyjnego w modelach ludzkich i zwierzęcych przedstawili w opublikowanych rozprawach naukowych Lai i współpracownicy[102-104]. Powyższe efekty komórkowe mogą wystąpić na dopuszczalnych prawem poziomach ekspozycji o niewielkiej intensywności, które są obecnie „powszechnymi poziomami w środowisku” dla ciężarnych kobiet, płodów, niemowląt, bardzo małych dzieci, dzieci w starszych, jak również dorosłych. Pola elektromagnetyczne (ang. electromagnetic fields, EMF) mogą nasilić aktywność wolnych rodników w komórkach[105, 106], zwłaszcza na drodze reakcji Fentona, zaś przedłużająca się ekspozycja powoduje jeszcze większe wzmocnienie wskazując na istnienie wpływu skumulowanego. Reakcja Fentona jest katalityczną reakcją jonu żelaza, w której nadtlenek wodoru, produkt oddychania oksydacyjnego w mitochondriach, ulega przekształceniu w rodnik hydroksylowy będący toksycznym wolnym rodnikiem o bardzo silnym działaniu[103, 104]. Wolne rodniki uszkadzają i zabijają organelle oraz komórki powodując uszkodzenia makrocząsteczek takich jak DNA, a także składniki białek i błon.

Dalszymi sygnałami wskazującymi na istnienie związku ze stresem oksydacyjnym są ustalenia, że EMF i RFR o bardzo niskiej intensywności mogą modulować glutaminian, glutation i GABA, jak również wpływać na metabolizm mitochondriów. Zmiany we wszystkich tych substancjach chemicznych zostały udokumentowane u osób z Zaburzeniami ze Spektrum Autyzmu (ASCs)[25, 86, 89, 90, 92, 107-127]. Co się tyczy wpływu pól elektromagnetycznych o częstotliwości radiowej (EMF/RFR), Campisi i in. (2010) informują, że podwyższone poziomy glutaminianu wywołane częstotliwością promieniowania telefonu komórkowego 900 mHz, któremu poddano pierwotne kultury szczurzych komórek astrogleju kory nowej spowodowały znaczący wzrost poziomów ROS oraz fragmentacji DNA po zaledwie 20 minutach ekspozycji na pulsujące RFR na poziomach nietermicznych[128].

Fragopoulou i in. (2012) przeprowadzili badanie proteomiczne białek uczestniczących w regulacji mózgu u myszy przy długotrwałej ekspozycji na EMF[129]. Zidentyfikowali zmodyfikowaną ekspresję 143 białek, począwszy od regulacji w dół tak niskiej, jak 0,003-krotna aż do 114-krotnej nadmiernej ekspresji, przy czym wśród zaatakowanych białek znalazły się białka związane z funkcjonowaniem układu nerwowego, takie jak kwaśne białko włókienkowe (ang. glial fibrillary acid protein, GFAP), alfa-synukleina, czynnik dojrzewania komórek glejowych beta (ang. glia maturation factor beta, GMF), apolipoproteina E (apoE), białka szoku cieplnego oraz białka cytoszkieletowe (tj. neurofilamenty i tropomodulina), a także białka metaboliczne w mózgu jak aminotransferaza asparaginianowa i dehydrogenaza glutaminianowa. Autorzy zwrócili uwagę, że niektórym spośród wyżej wymienionych zmian towarzyszył stres oksydacyjny.

Odchylenia od normy w metabolizmie glutationu i deficyty w rezerwach mniejszej ilości glutationu są coraz bardziej powiązane z ASCs, zarówno w całym organizmie, jak i w mózgu. Podobieństwo do wpływu EMF/RFR jest tu silne, jako że redukcję poziomu glutationu związaną z polami elektromagnetycznymi o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) zgłasza się od 1998 roku w co najmniej dwudziestu trzech relewantnych badaniach naukowych obejmujących zarówno ludzi, jak i zwierzęta, w tym w poniższych cytatach[130-144]. Coraz powszechniej uważa się, że glutation jest końcową wspólną ścieżką i kluczową częścią fizjologii podatnej na wpływy środowiska, jako że rezerwy glutationu narusza olbrzymia liczba stresorów środowiskowych, tak że skumulowane oddziaływanie na glutation może być znacznie większe niż można by przewidywać kierując się skalą jakiejkolwiek konkretnej ekspozycji[145], co wspiera model „obciążenia allostatycznego”.

Na uwagę zasługują także badania wskazujące, że wpływ pól elektromagnetycznych o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) można zredukować za pomocą suplementacji antyoksydantami i wymiataczami wolnych rodników. Dla przykładu witaminy E i C zmniejszyły niekorzystny wpływ ekspozycji EMF o częstotliwości 900 MHz na endometrium szczurów[137]. Gingko biloba zapobiega wywołanemu przez telefony komórkowe wzrostowi poziomu malondialdehydu i tlenku azotu w tkance mózgu, jak również redukcji poziomu dysmutazy ponadtlenkowej w mózgu i aktywności peroksydazy glutationowej oraz zwiększaniu się aktywności oksydazy ksantonowej i deaminazy adenozynowej w mózgu, przy czym badane szczury nie doznały uszkodzenia histopatologicznego komórek, które wykryto u szczurów niebadanych[146]. Pokaźną literaturę na temat antyoksydantów i wymiataczy wolnych rodników zweryfikował Belyaey w napisanej przez siebie części Raportu Bioinicjatywy 2012[147].

 

3.1.1.2. Odpowiedzi białek stresowych (białek szoku cieplnego).

 

Innym dobrze udokumentowanym skutkiem ekspozycji na skrajnie niską częstotliwość o niewielkiej intensywności i mikrofale (RFR) jest powstawanie białek stresowych (białek szoku cieplnego), co wskazuje, że komórka ulega stresowi fizjologicznemu[148-154]. Białka szoku cieplnego należą do rodziny białek indukowalnych, które tworzą się, gdy zachodzi  nasilona potrzeba ochrony przed błądzącymi elektronami[155, 156]. Odpowiedź HSP (ang. heat shock proteins, białka szoku cieplnego) ogólnie wiąże się z szokiem cieplnym, kontaktem z toksycznymi związkami chemicznymi i metalami ciężkimi, jak też z innymi szkodliwymi czynnikami  środowiska. HSP to sygnał, że komórki są w stanie zagrożenia. Rośliny, tak jak zwierzęta i bakterie, produkują białka stresowe, aby przetrwać wpływ stresorów takich jak wysokie temperatury, brak tlenu, zatrucie metalami ciężkimi oraz stres oksydacyjny. Należy także zwrócić uwagę, że powstawanie HSP należących do białek stresowych może znajdować konstruktywne zastosowanie w medycynie, jak ochrona przed reperfuzją serca spowodowaną urazem niedokrwiennym[157]. Innym towarzyszącym skutkiem wpływu stresu komórkowego może być zwijanie białka udokumentowane w związku z ekspozycją na pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej(EMF/RFR)[158, 159].

Pomimo że w wielu opracowaniach wykazano wzrost liczby białek szoku cieplnego (HSPs) u osób z Zaburzeniami ze Spektrum Autyzmu (ASCs)[160-164], białka te bada się znacznie rzadziej niż stres oksydacyjny. W ramach badań naukowych koniecznych do analizy wpływu EMF/RFR na ASCs należy dokładniej zbadać HSPs u osób z ASCs.

 

3.1.2. Błony komórkowe i kanały

3.1.2.1. Błony komórkowe i peroksydacja lipidów.

 

Błony komórkowe i błony organelli komórkowych pełnią rolę w oddzielaniu komórek od środowiska pozakomórkowego, jak również w utrzymywaniu granic i regulowaniu przepływu materiałów między kompartymentacjami komórki, które do swojego funkcjonowania potrzebują różnych parametrów metabolicznych. Odgrywają również kluczową rolę w utrzymywaniu różnic elektrycznych i przepływu prądu elektrycznego.

Adey (2002) dokonał podsumowania badań, według których błony komórkowe są miejscem pierwszego transduktywnego sprzężenia z polem elektromagnetycznym.

„Kumulatywne dowody wskazują, że receptory błon komórkowych są prawdopodobnie miejscem pierwszego wzajemnego oddziaływania tkanek i zarówno pól o skrajnie niskiej częstotliwości (ang. ELF, extremely low frequency), jak i pól mikrofalowych, dla wielu neuroprzekaźników[165], hormonów [166, 167], ekspresji enzymów regulujących wzrost[168-171] oraz związków chemicznych powodujących raka[172, 173]. Nie wydaje się, aby w którymkolwiek z tych badań ogrzewanie tkanki było związane przyczynowo z odpowiedziami”.[174]

Błony komórkowe są dobrze znanym celem stresu oksydacyjnego. Uszkodzenie błony komórkowej to główny szlak, którym uszkodzenia wywołane przez wolne rodniki rozprzestrzeniają się po całym systemie komórkowym. Peroksydacja lipidowa błon najczęściej dotyka wielonienasyconych kwasów tłuszczowych takich jak EPA i DHA, które są najliczniej występującymi i najwrażliwszymi lipidami w mózgu, gdzie uszkodzenie, jakiego doznają może wywrzeć poważny wpływ – DHA stanowi 40% PUFAs (ang. brain polyunsaturated fatty acids, pl. wielonienasycone kwasy tłuszczowe w mózgu). W wielu badaniach rozpoznano peroksydację lipidową błon jako skutek ekspozycji na pól elektromagnetycznych o częstotliwości radiowej (EMF/RFR)[175, 176]. W literaturze informuje się także o różnorodności innych mechanizmów powodujących zmiany w błonach i związanych z EMF/RFR. Fizyczno-chemiczne właściwości błon takie jak przemiana fazowa fosfatydylocholiny mogą być zmienione przez nietermiczne oddziaływanie promieniowania mikrofalowego[177]. Na potencjał i prądy w błonie komórki mogą ponadto wpływać pulsujące pola częstotliwości radiowej[178]. Obserwuje się to graficznie w zmienionym ruchu komórki pantofelka, przy czym komórka ta rozszerza się, odcinek przełykowy wydaje się szerszy, wodniczki tętniące mają trudności z wydaleniem zawartości poza komórkę, a migracja rzęsek jest mniej skuteczna[179]. Autorzy badań wskazują, że wymienione powyżej zmiany mogą być spowodowane atakiem na błony komórkowe. Wpływ na ten organizm jednokomórkowy może nam pomóc wyobrazić sobie w jaki sposób pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) oddziaływałyby na komórki o pewnych podobieństwach strukturalnych takich jak komórki nabłonkowe walcowate i komórki rzęskowe na powierzchniach śluzówki w układzie oddechowym, przewodzie pokarmowym, macicy, jajowodach i centralnym rdzeniu kręgowym.

U osób z ASCs udokumentowano występowanie biomarkerów peroksydacji lipidowej błon, w tym malondialdehydu oraz izoprostanów, jak również zmiany fosfolipidów w błonie komórkowej, a także prostaglandyn[98, 100, 115, 162, 180-184]. W jednym z badań poziomy izoprostanów wykazały istnienie rozkładu dwumodalnego, przy czym u większości poddanych badaniu pacjentów z ASC wystąpił umiarkowany wzrost, zaś u mniejszej grupy nastąpiło drastyczne podwyższenie poziomu izoprostanów[183]. Poziom tromboksanów odzwierciedlający aktywację płytek krwi był także podwyższony w jednym z badań[98]. Biorąc pod uwagę, że zjawisko to zostało zidentyfikowane u wielu chorych na ASCs, niewykluczone, że osoby te są bardziej podatne na powyższe uszkodzenia komórek spowodowane, nasilone lub jedno i drugie przez ekspozycję na pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej EMF/RFR.

3.1.2.2. Kanały wapniowe.

 

Udowodniono, że kontakt z polami elektromagnetycznymi o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) zmienia lub zakłóca sygnalizację wapniową[185] za sprawą różnorodnych mechanizmów, m.in. przeciekania błon[186], modyfikacji białek wiążących wapń[186] i reaktywności GFAP[187, 188], jak również zmienionej ultrastrukturalnej dystrybucji wapnia i ATPazów aktywowanych przez wapń w następstwie ekspozycji[189]. Adey (2002) przedstawił przegląd kluczowych badań dotyczących wypływu wapnia i znaczenia wapnia dla sygnalizacji komórkowej.

Pierwsze badania opisywały wypływ wapnia z tkanki mózgowej w odpowiedzi na kontakt z polami o skrajnie niskiej częstotliwości (ELF)[190, 191] i z polami RF przekształcanymi przez ELF[190-193]. Wypływ wapnia z wyizolowanych cząsteczek subkomórkowych w mózgu   (synaptosomów) o wielkości poniżej 1,0 nm  również wykazuje zależność od częstotliwości modulacji pól o skrajnie niskiej częstotliwości (ELF) w wypływie wapnia, reagując na modulację sinusoidalną o częstotliwości 16 Hz, ale nie na modulację o częstotliwości 50 Hz ani na niemodulowaną częstotliwość nośną w zakresie radiowym[194]. W tych samych i różnych liniach hodowli komórkowych, regulujący wzrost i reagujący na stres enzym o nazwie dekarboksylaza ornityny (ang. ornithine decarboxylase, ODC) reaguje na pola ELF[170, 195] oraz na pola RF modulowane przez ELF.”[168, 170, 171, 196].

Dutta i in. (1992) podali do wiadomości:

„Wykazano, że radiowe promieniowanie elektromagnetyczne o częstotliwości 915 i 147MHz przy zastosowaniu modulacji sinusoidalnej i amplitudowej (ang. amplitude modulated, AM) o częstotliwości 16 Hz, zwiększa uwalnianie się jonów wapnia z komórek nerwiaka niedojrzałego w hodowli komórkowej. Zależność dawka-odpowiedź jest nietypowa, składająca się z dwóch „okien” o dużej gęstości mocy, w których zachodzi nasilony wypływ, rozdzielonych przez obszary o dużej gęstości mocy, na których nie obserwuje się żadnego skutku. A zatem częstotliwość radiowa (RFR) wywiera wpływ zarówno na uwalnianie się jonów wapnia, jak i na funkcjonowanie acetylocholinoesterazy w komórkach w hodowli pozyskanych z układu nerwowego w powszechnie stosowany sposób zależny od dawki[197]

Oddziaływanie skutkujące zmianami sygnalizacji wapniowej ma kluczowe znaczenie w patofizjologii ASC, przy czym udokumentowano, że występuje ono przy niektórych ekspozycjach na pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR). Kanały wapniowe odgrywają istotną rolę w regulowaniu pobudliwości neuronów. Zakłócenia w okresie rozwoju mogą być skutkiem przebiegu ASCs i często wiąże się je z podatnością na padaczkę. U osób z ASC zidentyfikowano modyfikacje genów związane z wieloma kanałami wapniowymi bramkowanymi napięciem[198-202].

Jednak w oparciu o analizę danych laboratoryjnych i fenotypowych pacjentów pojawiają się głosy, że odbiegająca od normy sygnalizacja wapniowa może być skutkiem: Palmieri i Persico (2010) wskazują, że

nieprawidłowa odpowiedź neuroimmunologiczna jest znaczącym uczestnikiem procesu podwyższania wewnątrzkomórkowych poziomów Ca2+, zakłócania rozwoju układu nerwowego, napędzania stresu oksydacyjnego i ostatecznie oddziaływania na funkcjonowanie synaps oraz łączliwości neuronów, zwłaszcza na szlakach neuronalnych o dalekim zasięgu odpowiadających pod względem fizjologicznym za integralność przetwarzanych informacji.”[203]

Z kolei Peng i Jou (2010) unaocznili w jaki sposób podwyższone poziomy wapnia wewnątrzkomórkowego mogą powodować stres oksydacyjny oraz błędne koło:

„…Wzrost poziomu ROS (ang. reactive oxygen species, pl. reaktywnych form tlenu) w mitochondriach może regulować dynamikę Ca2+ i powodować gwałtowny wzrost poziomu Ca2+. Wzajemne oddziaływanie spowodowanego przez Ca2+ wzrostu poziomu ROS i przekształconej przez ROS fali Ca2+ może wywoływać samopotęgującą się pętlę sprzężenia w przód powodującą uszkodzenie komórek wykraczające daleko poza szkodę indukowaną przez Ca2+”.[204]

Rozpoznano zarówno środowiskowe, jak i genetyczne ścieżki prowadzące do dysfunkcji sygnalizacji wapniowej[205], w tym związki chemiczne takie jak węglowodory poliaromatyczne. PCB-95 w szczególności reguluje zależny od wapnia szlak sygnałowy, który odpowiada za uzależniony od aktywności wzrost dendrytyczny[206, 207]. W rzeczywistości, kiedy mutacja genetyczna zostanie powiązana ze zmianą kluczowego szlaku sygnałowego i uzna się ją za czynnik ryzyka autyzmu, możliwa jest identyfikacja związków chemicznych lub innych czynników środowiskowych, które atakują te same szlaki i także wywołują ryzyko zachorowania na ASC. Stamou i in. (2012) zweryfikowali tę strategię rozpoznawania licznych mechanizmów łączących się we wspólne szlaki sygnałowych biorąc pod uwagę mechanizmy zależne od Ca(2+), jak również kinazę regulowaną zewnątrzkomórkowo (ERK)/kinazę 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K) oraz neuroliginę, neureksynę i SHANK[208]. Z tego punktu widzenia może nie istnieć żaden konkretny powód, by dawać pierwszeństwo mutacjom genetycznym jako czynnikowi przyczyniającemu się do zaburzenia sygnalizacji wapniowej, gdyż niezależnie od tego czy funkcja ta ulega zakłóceniu pod wpływem mutacji genetycznej, trującej substancji chemicznej czy zakłóceń sygnalizacji wapniowej spowodowanych przez pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR), skutek funkcjonalny jest podobny.

 

3.1.3. Połączenia i bariery

 

Dotychczasowe rozważania dotyczyły uszkodzenia na poziomie cząsteczkowym i subkomórkowym. Jednak oddziaływanie na tym poziomie odbija się szerszym echem w organizmie. Tam gdzie błony tworzą granice między komórkami i przedziałami subkomórkowymi, bariery robią to samo na większą skalę. Komórki zyskują zdolność tworzenia barier między sobą za sprawą ścisłych połączeń, które powstrzymują substancje i komórki przed nazwijmy to „wyślizgnięciem się przez szczeliny” pomiędzy komórkami. I odwrotnie, połączenia między przestrzeniami to struktury subkomórkowe zapewniające otwory, które umożliwiają fizyczny przepływ materiałów między komórkami w innym przypadku rozdzielonymi przez błony.

Takie połączenia między komórkami mogą także ulec zmianie na skutek oddziaływania pól elektromagnetycznych i ekspozycji na częstotliwość radiową, przynajmniej w konkretnych warunkach. Zaobserwowano, że pola magnetyczne o wysokich częstotliwościach łączą się z gwałtownym spadkiem liczby struktur spajających luki w przestrzeni międzykomórkowej pomimo wzmożonej ekspresji genów kodujących stosowne białka[209]. Naukowcy zaobserwowali zmiany w ścisłych połączeniach wskutek ekspozycji na promieniowanie mikrofalowe i naświetlanie promieniami rentgena[210].

Znaczna liczba opracowań z dziedziny badań nad ASC dokumentuje problemy dotyczące połączeń. Nieprawidłowości związane z koneksyną zostały udokumentowane w badaniach neuropatologicznych[211], zaś MacFabe i współpracownicy zidentyfikowali zmiany lipidów mające związek ze stresem oksydacyjnym, płynnością błon i modulacją sprzężenia połączeń między lukami[212]. Spadek poziomu cząsteczek adhezji komórkowej płytek i śródbłonka (ang. PECAM-1, platelet endothelial cell adhesion molecule-1) został zredukowany i redukcja ta korelowała z powtarzającymi się zachowaniami oraz nieprawidłowym rozwojem mózgu; cząsteczki adhezji regulują przepuszczalność i sygnalizację w barierze krew-mózg, jak również infiltrację leukocytów do ośrodkowego układu nerwowego[213].

EMF i RFR mogą także naruszać istotne pod względem biologicznym struktury pełniące funkcję barier, które oddzielają strumień krwi od organów takich jak mózg[214]. Rodzi to ważne pytania dotyczące tego czy inne „bariery”, które oddzielają strumień krwi od jelita (bariera jelito-krew) lub łożyska (bariera krew-łożysko) bądź oka (bariera krew-oko) mogą również patologicznie przeciekać i pozwolić na to, by albumina, substancje toksyczne, cytokiny prozapalne i czynniki zakaźne przekroczyły te bariery, co może wywołać odpowiedzi immunologiczne w jelitach i wpłynąć na rozwijający się płód[215]. Chociaż spora liczba badań, których wyniki są negatywne, nie wykazuje związku, wiele innych dowodzi istnienia zależności między EMF/RFR a patologicznym przeciekaniem bariery krew-mózg (ang. blood-brain barrier, BBB), zaś badania na zwierzętach dostarczają dowodów na występowanie uszkodzeń komórek mózgu oraz uszkodzeń lub śmierci neuronów. Wykazano, że przeciekanie to potęgują czynniki fizjologiczne takie jak cukrzyca i insulina (Gulturk i in., 2010), a ponadto nasila ono zabójczą siłę wirusa w zależności od dawki (Lange i in., 1991). Wiele pozytywnych ustaleń wiązało się z ekspozycjami nietermicznymi w porównaniu z narażeniem na normalne promieniowanie telefonu komórkowego[216-222]. Istnieją pojedyncze raporty mówiące o zwiększonej przenikalności innych błon i barier takich jak bariera krew-jądro u myszy (Wang, 2008; Wang i in., 2010) oraz błona kanalików wątroby u szczurów.[223] W badaniu z 1992 roku Kues i in. poinformowali, że

„na podstawie badań w naszym laboratorium ustaliliśmy, że pulsujące mikrofale o częstotliwości 2.45 GHz i 10mW/cm2 wiążą się z powstawaniem chorób śródbłonka rogówki i zakłóceniem bariery krew-ciecz wodnista w oku zwierząt z rzędu ssaków naczelnych.”[224] Przeprowadzone niedawno badanie wykazujące oddziaływanie pól elektromagnetycznych o wysokiej częstotliwości na koneksyny w trofoblaście[209] może wskazywać na podatność łożyska i funkcjonowania bariery łożyska na wpływ pól elektromagnetycznych. Szczegółowego przeglądu i metodologicznego omówienia literatury dotyczącej oddziaływania pól elektromagnetycznych o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) na BBB dokonał Salford w Części 10 Raportu Bioinicjatywy 2012[214].

Integralność BBB może zostać naruszona przez stres oksydacyjny, który potencjalnie prowadzi do zwiększonej przenikalności[225], zaś wynikające z tego wynaczynienie albuminy do miąższu mózgu może wykazywać działanie ekscytotoksyczne i neurotoksyczne[226, 227]. Wzajemne oddziaływanie powyższych czynników może przyczyniać się do błędnego koła sprzężenia w przód, które niekiedy skutkuje postępującą dysfunkcją synaptyczną i neuronalną, jaką obserwuje się w różnych chorobach neurodegeneracyjnych[228].

Dowody wskazujące na naruszenie funkcjonowania barier u osób z Zaburzeniami ze Spektrum Autyzmu (ASCs) są w dużej mierze pośrednie. Występowanie zapalenia tkanki nerwowej mózgu u chorych na ASCs dokumentuje się w coraz większej liczbie badań[160, 229, 230], przy czym wiadomo, że wiąże się ono z przenikalnością BBB[231-233]. Omówienie ustaleń klinicznych z badania rezonansem magnetycznym (ang. magnetic resonance imaging, MRI) pacjentów z ASCs 19/59 wykazało istnienie nieprawidłowości sygnału istoty białej[234], które w innym otoczeniu wiążą się z hipoperfuzją mózgu, choć niekoniecznie w tych samych miejscach, co zmiany hiperintensywne[235, 236]. Anomalia w przepływie krwi, przede wszystkim hipoperfuzja, udokumentowane w kilkudziesięciu badaniach PET (ang. positron emission tomography, pl. pozytonowa tomografia emisyjna) i SPECT (ang. single photon emission computed tomography, pl. tomografia emisyjna pojedynczych fotonów) może także wywoływać lub mogą się one łączyć ze zjawiskami fizjologicznymi związanymi z przepuszczalnością naczyń, do której powrócimy nieco później.

Deregulacja układu odpornościowego i pokarmowego związane z autyzmem – Del Bigtree

Podwyższona przepuszczalność jelit została udokumentowana (choć jej brak również udokumentowano)[237-243] i omówiona w kontekście ekspozycji na żywność, w szczególności gluten [244-250]. Niektórzy uznają reaktywność na dużo różnych rodzajów żywności, obserwowaną klinicznie u wielu autystycznych dzieci, za objaw nierozróżniającej ekspozycji układu odpornościowego i mózgu na białka w żywności spowodowanej przepuszczalnością jelit i BBB[251]. Reaktywność ta może z kolei przyczyniać się do nietypowej reaktywności układu odpornościowego, która z kolei mogłaby jeszcze bardziej nasilić podatność barier[248].

W licznych badaniach wykazano istnienie zależności między zwiększonym ryzykiem wystąpienia autyzmu u dziecka a infekcją matki w czasie ciąży. Wydaje się, że zjawisko to jest bardziej skutkiem odpowiedzi układu odpornościowego matki niż oddziaływania konkretnego czynnika zakaźnego; jednak nie można także wykluczyć, że w tym otoczeniu będzie temu towarzyszyć naruszenie bariery łożyska. W takich okolicznościach ryzyko, że płód będzie narażony na trujące substancje we krwi matki, cytokiny i białka stresowe w macicy potencjalnie wzrośnie w sytuacji osłabionego funkcjonowania bariery łożyska (ang. placenta barrier, BPB). Integralność lub naruszenie powierzchni kontaktu między matką i płodem poprzez łożysko jest ważnym modulatorem rozwoju mózgu[252].

 

3.1.4. Modyfikacje genetyczne i wpływ na zdolność rozrodczą

 

W ostatnich dziesięcioleciach wszechogarniający nacisk w badaniach nad autyzmem kładziono na genetykę i poszukiwania zależności między genami, mózgiem i zachowaniem, po części ze względu na wysoką dziedziczność autyzmu, którą wyliczono ze stopni zgodności u bliźniąt jednojajowych (identycznych) w stosunku do dwujajowych (dwuzygotycznych) ustalonych w serii niewielkich badań na bliźniętach przeprowadzonych kilkadziesiąt lat temu. W ostatnim czasie założenia dotyczące tej pozornie oczywistej koncepcji, że autyzm ma zdecydowanie podłoże genetyczne zostały podważone na kilku poziomach[253]. Po pierwsze rośnie liczba zgłaszanych przypadków, przez co trudniej jest twierdzić, że Zaburzenia ze Spektrum Autyzmu mają wyłącznie podłoże genetyczne, ponieważ wzrost ten można tylko częściowo wyjaśnić większą świadomością lub innymi artefaktami danych[254, 255].

Po drugie wzrosła złożoność sposobów, w jakie rozumiemy to jak geny mogą wiązać się z autyzmem, od założenia sprzed dekady, że niewielka liczba genów (nawet mniej niż tuzin) wyjaśnia wszystko do rozpoznania blisko tysiąca genów związanych z autyzmem, gdzie wspólne wątki łączą jedynie niewielką podgrupę[256, 257], jak również mutacji „de novo” występujących u dzieci z Zaburzeniami ze Spektrum Autyzmu, ale nie u ich rodziców, a nawet mutacji rzadko spotykanych, które nie występują poza rodziną osoby autystycznej.

Co więcej, przeprowadzone niedawno badanie na bliźniętach o znacznie większym zasięgu niż jakiekolwiek z wcześniejszych badań tego typu, wykazało, że genetyka odgrywa nieznaczną rolę, a istotną – środowisko[258]. Rzeczywiście wydaje się, że nawet na zgodność między identycznymi bliźniętami wpływa to czy miały wspólne łożysko[259]. Wszystko to poddaje w wątpliwość koncepcję, że genetykę można uznać za „przyczynę” autyzmu wyłącznie na podstawie obliczeń dotyczących dziedziczności i aktualizuje znaczenie badania nie tylko środowiska i wrażliwej na środowisko fizjologii, ale także nabytych mutacji.

 

3.1.4.1. Genotoksyczność.

 

Sugeruje się, że genotoksyczność jest mechanizmem generowania obserwowanych w Zaburzeniach ze Spektrum Autyzmu mutacji „de novo” (występujących u dzieci, ale nie u ich rodziców)[260]. Omówienia i opublikowane rozprawy naukowe dotyczące genotoksyczności i EMF podają, że zarówno ekspozycja na EMF, jak i na RFR jest genotoksyczna, tj. szkodliwa dla DNA, w określonych warunkach ekspozycji, w tym przerywanej i/lub długotrwałej ekspozycji na ELF i RFR o niewielkim natężeniu i poniżej aktualnych światowych standardów bezpieczeństwa[104, 105, 261-266]. Rodzaje zgłaszanych uszkodzeń genetycznych obejmują fragmentację DNA oraz przerwanie jednoniciowego i dwuniciowego DNA, jak również mikronukleację i nieprawidłowości chromosomów, co wskazuje na brak równowagi genetycznej[102, 103].

W ostatnim czasie naukowcy zidentyfikowali znaczną liczbę mutacji de novo, które przekazują dzieciom w większym stopniu ojcowie niż matki[267-269]. Jest to zgodne z literaturą dotyczącą pól elektromagnetycznych o częstotliwości radiowej EMF/RFR, która wielokrotnie dokumentowała uszkodzenia DNA w nasieniu spowodowane promieniowaniem telefonu komórkowego (patrz Część 3.1.4.1.2). Zespół Eichlera na Uniwersytecie Waszyngtonu ustalił, że 39% najpoważniejszych lub destrukcyjnych mutacji prowadzi do układu związanego z przemodelowaniem chromatyny, co uznano już za istotne wśród genów kandydujących dla autyzmu[268]. Pomimo że związek między znaczeniem mutacji genów związanych z chromatyną i oddziaływaniem EMF/RFR na kondensację chromatyny pozostaje niewyjaśniony, występowanie zbieżności przemawia za dalszymi badaniami.

 

3.1.4.1.1. Czynniki przyczyniające się do genotoksyczności.

 

  • Uszkodzenia DNA wywołane stresem oksydacyjnym i działaniem wolnych rodników

Nie ulega najmniejszej wątpliwości, że stres oksydacyjny i nadmierna produkcja wolnych rodników są potencjalnie genotoksyczne. Mogą być skutkiem niezliczonych czynników środowiskowych, w tym ale w żadnym wypadku nie wyłącznie wpływu EMF/RFR. Uszkodzenie DNA, które może być tego skutkiem, równie dobrze może być jedną z przyczyn mutacji „de novo”, które dotychczas wykryto jedynie u niewielkiego odsetka osób z ASCs. Pomimo że jak dotąd nie osiągnięto consensusu co do wskaźników czy przyczyn mutacji de novo w przypadku Zaburzeń ze Spektrum Autyzmu, indukowany przez środowisko stres oksydacyjny i uszkodzenia wywołane przez wolne rodniki, o których wiemy, że występują u znacznej liczby pacjentów z ASCs, mogą wykazywać działanie genotoksyczne, zaś to daje podstawy do poważnych dociekań dotyczących potencjalnego udziału EMF i RFR w mutacjach de novo u osób z ASC. Ponadto ogromny wzrost ekspozycji na pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) w codziennym życiu ze względu na elektryfikację oraz globalne nasycenie RFR z technologii bezprzewodowych[81] jeszcze bardziej wzmacnia tę potrzebę.

  • Wyzwanie dla mechanizmów naprawczych DNA

Kiedy współczynnik uszkodzeń DNA przekracza poziom, na którym DNA można naprawić, zachodzi prawdopodobieństwo utrzymania mutacji i zainicjowania patologii. Brak aktywacji mechanizmów naprawczych uszkodzeń DNA lub niepełna bądź nieudana naprawa mogą być konsekwencją powszechnych czynników stresogennych, w tym ekspozycji na pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR). Poinformowano, że spadek skuteczności naprawczej DNA jest skutkiem ekspozycji na RFR o niskim natężeniu w komórkach macierzystych człowieka i w innych komórkach. Narażenie na promieniowanie GSM na poziomie 915 MHz konsekwentnie blokowało ogniska naprawcze w limfocytach[270-272]. Belyaev, Markova i współpracownicy (2005) oraz Markova i in. (2009) podali, że promieniowanie mikrofalowe o bardzo niewielkiej intensywności z telefonów komórkowych powstrzymuje procesy naprawcze DNA w komórkach macierzystych człowieka. Znaczącą redukcję ogniska białka 53BP1 (białka 1 wiążącego supresor guza) wykryto w komórkach narażonych na promieniowanie mikrofalowe częstotliwości radiowej w ciągu godziny od ekspozycji. Komórki fibroblastu zostały zaatakowane w ten sposób, ale przystosowały się z czasem, podczas gdy komórki macierzyste odczuły podobny wpływ (zablokowane ogniska białka 53BP1), jednak nie przystosowały się do promieniowania mikrofalowego podczas przewlekłej ekspozycji[270, 271].

Dodatkowe wyzwania dla mechanizmów naprawczych DNA to nie tylko toksyny i inne szkodliwe substancje, ale także niedobory składników odżywczych ważnych dla prawidłowego działania mechanizmów naprawczych DNA, m.in. witaminy D, niezbędnych kwasów tłuszczowych oraz minerałów takich jak selen i molibden[273]. Wysokie prawdopodobieństwo, że rozmaite wymienione powyżej czynniki przyczyniające się mogą się łączyć wspiera model „obciążenia allostatycznego” dotyczący uszkodzenia na skutek wpływu środowiska oraz genotoksyczności.

Kwas foliowy i glifosat – synergiczna toksyczność – dr Stephanie Seneff

  • Kondensacja chromatyny

Badania Markovej, Belyaeva i innych wielokrotnie wykazały, że ekspozycja na RFR może powodować kondensację chromatyny, która jest cechą charakterystyczną uszkodzenia DNA. Belyaev (1997) poinformował, że oddziaływanie RFR o skrajnie niskiej intensywności skutkowało zmianami w genach i kondensacji chromatyny DNA przy natężeniach porównywalnych do ekspozycji z nadajników sieci komórkowych (zwykle na poziomach RFR od 0,1 do jednego mikrowata na sekundę na centymetr kwadratowy (µW/cm2))[274]. Istotne zmiany konformacji chromatyny wywołane przez mikrofale (ang. MW, microwave)  zaobserwowano podczas analizy tymocytów szczurów w czasie 30-60 minut po ekspozycji na mikrofale[275].

W przeprowadzonych niedawno badaniach limfocyty z krwi obwodowej osób zdrowych i nadwrażliwych na EMF poddano oddziaływaniu nietermicznego promieniowania mikrofalowego (NT MW) z telefonów komórkowych GSM[270, 271].  Nietermiczne promieniowanie mikrofalowe (NT MW) wywołało zmiany konformacji chromatyny podobne do indukowanych przez szok cieplny, które utrzymały się do 24 godz. po ekspozycji. Ta sama grupa naukowców poinformowała, że w przeciwieństwie do ludzkich komórek fibroblastu, które były zdolne do adaptacji w czasie przewlekłej ekspozycji na RFR o niewielkiej intensywności z GSM/UMTS (ang. Universal Mobile Telecommunications System, pl. Uniwersalny System Telekomunikacji Ruchomej), ludzkie komórki macierzyste nie przystosowały się[272].

 

3.1.4.1.2. Oddziaływanie na gonady i linię germinalną

 

Dowiedziono, że mutacje de novo to problem związany w większym stopniu z wiekiem ojca[268, 276-279], a to z kolei może się wiązać z wpływem czynników środowiskowych takich jak EMF/RFR na genomy komórek macierzystych, zwłaszcza w nasieniu, które nie posiada zdolności naprawczej DNA. Wrażliwość jąder i jajeczek, a także nasienia i komórek jajowych, odnosi się do środowiska komórek, w którym może dojść do uszkodzenia linii terminalnej, jak również do zwiększonej podatności komórek macierzystych. W kilku laboratoriach na całym świecie powtórzono badania wykazujące niekorzystne skutki dla jakości, ruchliwości i patologii nasienia mężczyzn, którzy używają, a w szczególności noszą telefon komórkowy, palmtop lub pager na pasku od spodni lub w kieszeni[106, 280-284]. W innych badaniach stwierdzono, że korzystanie z telefonów komórkowych, ekspozycja na promieniowanie telefonów komórkowych lub przechowywanie telefonów komórkowych w pobliży jąder mężczyzn wywiera szkodliwy wpływ na liczebność nasienia i jego ruchliwość, zdolność przeżycia oraz strukturę[175, 284, 285].

Badania na zwierzętach uwidoczniły występowanie szkód oksydacyjnych, uszkodzenia DNA i zmian patologicznych w jądrach zwierząt, zmniejszoną ruchliwość i zdolność przeżycia oraz inne stopnie zgubnych uszkodzeń męskiej linii germinalnej[134, 286-290]. Co ważne, obecność zmodyfikowanych kwasów tłuszczowych zgodnych ze stresem oksydacyjnym stwierdzono w komórkach spermy bezpłodnych mężczyzn[291, 292].

Badań na zwierzętach dotyczących wpływu promieniowania telefonów komórkowych na parametry płodności kobiet przeprowadzono mniej. Panagopoulous i in. (2012) informują o słabszym rozwoju i rozmiarze jajeczek oraz przedwczesnej obumieraniu komórek pęcherzyków jajnikowych i komórek pielęgniarskich u wywilżny karłowatej[293]. Gul i in. (2009) podają, że poddanie szczurów działaniu RFR w stanie gotowości (telefony włączone, ale bez przekazywanych połączeń) spowodowało redukcję liczby pęcherzyków jajnikowych u szczeniąt eksponowanych na to oddziaływanie matek[294]. Magras i Xenos (1997) poinformowali o nieodwracalnej niepłodności u myszy w następstwie ekspozycji pięciu (5) pokoleń na wpływ RFR na poziomie nadajnika sieci komórkowych o natężeniu poniżej 1.0 µW/cm2[295].

 

3.1.4.1.3. Konsekwencje genotoksyczności.

 

Zagadnienie genotoksyczności przedstawia udział zmienności genetycznej w innym świetle – jako coś, co trzeba wyjaśnić, a niekoniecznie przyjmować za punkt wyjścia. W tym kontekście spekuluje się, że wyraźnie zwiększone wskaźniki zachorowań na autyzm w Dolinie Krzemowej, o których w przeszłości mówiono, że są związane z genami wpływającymi na zdolności mechaniczno-matematyczne[296], mogą być warunkowane przez wyższe poziomy ekspozycji na pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR). Zależność między większą podatnością męskiego nasienia niż żeńskich jajeczek na niekorzystny wpływ ekspozycji na EMF/RFR oraz widoczna (4:1) przewaga wywodzących się od ojca mutacji punktowych de novo (odchylenie 4:1) także zasługuje na szczególną uwagę w dalszych badaniach[268].

 

3.1.5. Skutki uszkodzeń

 

Dokonaliśmy przeglądu podobieństw między Zaburzeniami ze Spektrum Autyzmu (ASC) i polami elektromagnetycznymi o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) w kontekście uszkodzeń cząsteczek, komórek i tkanek, w tym zagadnień stresu komórkowego (stres oksydacyjny, reakcja na szok cieplny i zwijanie białka), uszkodzenia błon, nietypowej sygnalizacji wapniowej oraz naruszenia połączeń i barier komórkowych. Genotoksyczność pól elektromagnetycznych o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) została omówiona w odniesieniu do kwestii udziału w autyzmie czynników środowiskowych i zjawiska mutacji de novo. Wydaje się, że naruszenie substratu tkanki ma wiele wspólnego z ASCs i ekspozycją na EMF/RFR. Na uwagę zasługiwała także możliwość złagodzenia uszkodzeń do pewnego stopnia przez zwiększający się status antyoksydacyjny.

W odniesieniu do zespołu Retta, choroby o podłożu genetycznym często towarzyszącej zachowaniom autystycznym, wymienione powyżej podobieństwa przychodzą do głowy, gdy rozważa się implikacje przeprowadzonego niedawno badania, które dokumentowało zatrzymanie symptomatologii w modelu myszy zespołu Retta na skutek przeszczepu szpiku kostnego komórek mikrogleju typu dzikiego[297, 298]. Wprowadzenie tych kompetentnych komórek mikrogleju nie było wycelowane bezpośrednio w defekt neuronów związany z mutacją genu MECP2; przeszczep ten przyniósł korzyści dzięki pokonaniu blokady fagocytozy wywołanej przez mutację MECP2 niewystępującą w mikrogleju typu dzikiego. Fagocytoza uwzględnia usuwanie odpadów. Fakt ten sugeruje, że podczas gdy badania koncentrowały się na tym w jaki sposób konkretne defekty cząsteczek, zwłaszcza w synapsach, mogą przyczyniać się do patofizjologii zespołu Retta, istotny udział może mieć także gruz komórkowy, nieprawidłowo zwinięte białka oraz innego rodzaju zaburzona budowa i funkcjonowanie komórek. Nieprawidłowości te mogą się kumulować w komórkach w sytuacji omówionego wcześniej chaosu patofizjologicznego. W oparciu o to badanie, jak również omówione poziomy uszkodzeń, problemy dotyczące komórek mające związek z ASCs najprawdopodobniej wykraczają poza jakikolwiek konkretny defekt spowodowany przez mutację. Co więcej, niewykluczone, że liczne mutacje nie są częścią prawidłowego zróżnicowania na drugim planie, ale mogą stanowić równoległą szkodę spowodowaną tymi samymi czynnikami środowiskowymi, które doprowadzają do zakłócenia fizjologii.

 

3.1.6. Podsumowanie Części I i zapowiedź Części II

 

Dane przedstawione powyżej w Części I niniejszego dwuczęściowego artykułu dokumentują szereg podobieństw między wpływem patofizjologicznym i genotoksycznym pól elektromagnetycznych o częstotliwości radiowej EMF/RFR oraz podstawy patofizjologiczne Zaburzeń ze Spektrum Autyzm (ASCs). Uszkodzenie DNA, zaburzenie bariery immunologicznej i bariery krew-mózg, stres komórkowy i oksydacyjny, kanał wapniowy, zakłócony rytm dobowy, dysregulacja hormonalna oraz zwyrodniała percepcja, sen, regulacja autonomiczna i aktywność fal mózgu – wszystko to wykazuje cechy wspólne ASCs i EMF/RFR, natomiast zakłócenie płodności i zdolności rozrodczych związane z EMF/RFR może się również łączyć z rosnącą liczbą zachorowań na ASCs. Wszystkie powyższe argumenty przemawiają za natychmiastową redukcją ekspozycji i lepiej skoordynowanymi badaniami naukowymi w tych dziedzinach.

Wspomniane powyżej podobieństwa patofizjologiczne zostały określone po zidentyfikowaniu dynamicznych właściwości ASCs, które mogą być potencjalnie skutkiem takiej właśnie dysregulacji patofizjologicznej. Znaczenie transdukcji między poziomami także zostało omówione w Części I i będzie wyjaśnione znacznie bardziej szczegółowo w Części II, gdzie podamy więcej szczegółów na temat możliwych wspólnych płaszczyzn omówionej powyżej fizjologii komórkowej i cząsteczkowej i zakłóceniem na wyższym poziomie układów fizjologicznych, tkanki mózgu oraz elektrofizjologii układu nerwowego.

Pojawianie się coraz większej liczby danych zmienia nasze rozumienie Zaburzeń ze Spektrum Autyzmu od stabilnej encefalopatii opartej na uszkodzeniu mózgu o podłożu genetycznym do encefalopatii dynamicznej, w której trudne w odbiorze zachowania wywodzą się z zaburzonych fizjologicznie układów.  Podobnie pojawianie się coraz większej liczby dowodów wspierających istnienie szerokiego wachlarza nietermicznych, ale gruntownych wpływów patofizjologicznych pól elektromagnetycznych o częstotliwości radiowej (EMF/RFR) zmienia nasze pojmowanie natury oddziaływania EMF/RFR na organizm człowieka.

Obecnie nasz sposób postępowania w związku z Zaburzeniami ze Spektrum Autyzmu opiera się na przestarzałych założeniach, że autyzm jest chorobą behawioralną o podłożu genetycznym, podczas gdy polityka dotycząca działań medycznych, edukacyjnych i w obszarze zdrowia publicznego związanych z leczeniem i zapobieganiem mogłaby być dużo bardziej skuteczna, gdybyśmy wzięli pod uwagę względy obejmujące cały organizmu i związek geny-środowisko, ponieważ istnieje wiele zmian stylu życia i zmian zachodzących w środowisku, które mogłyby obniżyć śmiertelność i prawdopodobnie również częstość występowania Zaburzeń ze Spektrum Autyzmu.

W chwili obecnej nasze standardy dotyczące EMF/RFR opierają się wyłącznie na przestarzałych względach termicznych, podczas gdy dziś dysponujemy przytłaczającymi dowodami, że ograniczając w ten sposób regulacje nie odnosimy się do dużo szerszego zakresu zagrożeń i uszkodzeń, które, zgodnie z naszą aktualną wiedzą, powodują pola elektromagnetyczne o częstotliwości radiowej (EMF/RFR).

W szczególności obecnie dobrze udokumentowany wpływ genotoksyczny EMF/RFR, rozważany równolegle z olbrzymim wzrostem zgłaszanych przypadków ASCs, jak również z mutacjami de novo wiążącymi się z niektórymi przypadkami ASCs (a także z innymi schorzeniami), sprawia, że kwestią pilną staje się umieszczenie problemu nabytych, jak też dziedzicznych uszkodzeń genetycznych na pierwszym miejscu w badaniach naukowych i przy decydowaniu o zmianie sposobu postępowania.

Biorąc pod uwagę rosnącą liczbę dzieci z ASCs i innymi dziecięcymi chorobami rozwojowymi i nierozwojowymi oraz pojawiające się dowody, które coraz bardziej podważają nasze dotychczasowe założenia, konieczne jest, abyśmy poszukiwali i działali zgodnie z czynnikami ryzyka, których w dużej mierze można uniknąć lub którym można zapobiec. Naszym zdaniem dowody są wystarczające, by uzasadnić wprowadzenie nowych publicznych standardów ekspozycji opracowanych w odniesieniu do poziomów ekspozycji o niskim natężeniu (nietermicznych) powodujących zaburzenia biologiczne, przy czym opowiadamy się także za podjęciem zdecydowanych, doraźnych działań zapobiegawczych. Dalsze dowody wspierające w kontekście patofizjologicznym istnienie podobieństw między ASCs a wpływem EMF/RFR, jak również konieczność podjęcia działań, zostaną przedstawione w Części II.

 

Bibliografia:

 

References
[1] M. Blank, in: O. Hanninen (Ed.), Electromagnetic Fields, Pathophy-siology, 2009.
[2] C. Sage, D.O. Carpenter (Eds.), The BioInitiative Report 2012, A Rationale for a Biologically-based Public Exposure Standard for Elec-tromagnetic Fields (ELF and RF), 2012, http://www.bioinitiative.org/
[3] International Commission for Electromagnetic Safety (ICEMS), Non-thermal effects and mechanisms of interaction between elec-tromagnetic fields and living matter, Eur. J. Oncol. Libr. 5 (2010).
[4] Interphone Study Group, Brain tumour risk in relation to mobile tele¬phone use: results of the INTERPHONE international case-control study, Int. J. Epidemiol. 39 (2010) 675-694.
[5] R. Baan, Y Grosse, B. Lauby-Secretan, F. El Ghissassi, V Bouvard, L. Benbrahim-Tallaa, N. Guha, F. Islami, L. Galichet, K. Straif, Car-cinogenicity of radiofrequency electromagnetic fields, Lancet Oncol. 12(2011)624-626.
[6] N.R.C. Committee on Identification of Research Needs Relating to Potential Biological or Adverse Health Effects of Wireless Com-munications Devices, Identification of Research Needs Relating to Potential Biological or Adverse Health Effects of Wireless Commu-nication, 2008.
[7] M.R. Herbert, C. Sage, in: C. Sage, D.O. Carpenter (Eds.), Findings in Autism Spectrum Disorders consistent with Electromagnetic Fre¬quencies (EMF) and Radiofrequency Radiation (RFR), BioInitiative Update, 2012, www.BioInitiative.org
[8] L. Kanner, Autistic disturbances of affective contact, Nerv. Child 2 (1943) 217-250 (reprint in Acta Paedopsychiatr. 35 (4) (1968) 100-136. PMID 4880460).
[9] American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Man¬ual of Mental Disorders DSM-IV-TR Fourth Edition (Text Revision), American Psychiatric Publishing, Arlington, VA, 2000.
[10] American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Man¬ual of Mental Disorders DSM-v, American Psychiatric Publishing, Arlington, VA, 2013, May.
[11] M.R. Herbert, Autism: a brain disorder or a disorder that affects the brain? Clin. Neuropsychiatry 2 (2005) 354-379, http:// www.marthaherbert.com/publications
[12] I. Rapin, R. Katzman, Neurobiology of autism, Ann. Neurol. 43 (1998) 7-14.
[13] F. Polleux, J.M. Lauder, Toward a developmental neurobiology of autism, Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 10 (2004) 303-317.
[14] X. Ming, T.P. Stein, V. Barnes, N. Rhodes, L. Guo, Metabolic per-turbance in autism spectrum disorders: a metabolomics study, J. Proteome Res. 11 (2012) 5856-5862.
[15] S. Tsaluchidu, M. Cocchi, L. Tonello, B.K. Puri, Fatty acids and oxidative stress in psychiatric disorders, BMC Psychiatry 8 (Suppl. 1) (2008) S5.
[16] S.R. Pieczenik, J. Neustadt, Mitochondrial dysfunction and molecular pathways of disease, Exp. Mol. Pathol. 83 (2007) 84-92.
[17] A. Gonzalez, J. Stombaugh, C. Lozupone, PJ. Turnbaugh, J.I. Gordon, R. Knight, The mind-body-microbial continuum, Dialogues Clin. Neurosci. 13 (2011)55-62.
[18] R.N. Nikolov, K.E. Bearss, J. Lettinga, C. Erickson, M. Rodowski, M.G. Aman, J.T. McCracken, C.J. McDougle, E. Tierney, B. Vitiello,
L. E. Arnold, B. Shah, D.J. Posey, L. Ritz, L. Scahill, Gastrointesti¬nal symptoms in a sample of children with pervasive developmental disorders, J. Autism Dev. Disord. 39 (2009) 405^13.
[19] S. Kotagal, E. Broomall, Sleep in children with autism spectrum disorder, Pediatr. Neurol. 47 (2012) 242-251.
[20] M. Kaartinen, K. Puura, T. Makela, M. Rannisto, R. Lemponen,
M. Helminen, R. Salmelin, S.L. Himanen, J.K. Hietanen, Auto¬nomic arousal to direct gaze correlates with social impairments among children with ASD, J. Autism Dev. Disord. 42 (2012) 1917-1927.
[21] C. Daluwatte, J.H. Miles, S.E. Christ, D.Q. Beversdorf, T.N. Taka- hashi, G. Yao, Atypical pupillary light reflex and heart rate variability in children with autism spectrum disorder, J. Autism Dev. Disord. 43 (2013) 1910-1925.
[22] R. Tuchman, M. Cuccaro, Epilepsy and autism: neurodevelopmental perspective, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 11 (2011) 428-434.
[23] R. Canitano, Epilepsy in autism spectrum disorders, Eur. Child Ado- lesc. Psychiatry 16 (2007) 61-66.
[24] B.A.Malow, Sleepdisorders,epilepsy,andautism,Ment.Retard.Dev. Disabil. Res. Rev. 10 (2004) 122-125.
[25] J.Q. Kang, G. Barnes, A common susceptibility factor ofboth autism and epilepsy: functional deficiency of GABA(A) receptors, J. Autism Dev. Disord. 43 (2013) 68-79.
[26] H. Jyonouchi, L. Geng, D.L. Streck, G.A. Toruner, Children with autism spectrum disorders (ASD) who exhibit chronic gastrointesti¬nal (GI) symptoms and marked fluctuation of behavioral symptoms exhibit distinct innate immune abnormalities and transcriptional pro¬files of peripheral blood (PB) monocytes, J. Neuroimmunol. 238
(2011) 73-80.
[27] I.S. Kohane, A. McMurry, G. Weber, D. Macfadden, L. Rappaport, L. Kunkel, J. Bickel, N. Wattanasin, S. Spence, S. Murphy, S. Churchill, The co-morbidity burden of children and young adults with autism spectrum disorders, PLoS ONE 7 (2012) e33224.
[28] T.A. Trikalinos, A. Karvouni, E. Zintzaras, T. Ylisaukko-oja, L. Peltonen, I. Jarvela, J.P. Ioannidis, A heterogeneity-based genome search meta-analysis for autism-spectrum disorders, Mol. Psychiatry 11 (2006) 29-36.
[29] H. Ring, M. Woodbury-Smith, P. Watson, S. Wheelwright, S. Baron- Cohen, Clinical heterogeneity among people with high functioning autism spectrum conditions: evidence favouring a continuous severity gradient, Behav. Brain Funct. 4 (2008) 11.
[30] K.A. Pelphrey, S. Shultz, C.M. Hudac, B.C. Vander Wyk, Research review: constraining heterogeneity: the social brain and its develop¬ment in autism spectrum disorder, J. Child Psychol. Psychiatry 52 (2011)631-644.
[31] D. Mandell, The heterogeneity in clinical presentation among indi¬viduals on the autism spectrum is a remarkably puzzling facet of this set of disorders, Autism 15 (2011) 259-261.
[32] D. Hall, M.F. Huerta, M.J. McAuliffe, G.K. Farber, Sharing heterogeneous data: the national database for autism research, Neu-roinformatics 10(2012)331-339.
[33] B.R. Bill, D.H. Geschwind, Genetic advances in autism: heterogeneity and convergence on shared pathways, Curr. Opin. Genet. Dev. 19
(2009) 271-278.
[34] A.J. Whitehouse, B.J. Holt, M. Serralha, P.G. Holt, P.H. Hart, M.M. Kusel, Maternal vitamin D levels and the autism phenotype among offspring, J. Autism Dev. Disord. 43 (2013) 1495-1504.
[35] E. Kocovska, E. Fernell, E. Billstedt, H. Minnis, C. Gillberg, Vita¬min D and autism: clinical review, Res. Dev. Disabil. 33 (2012) 1541-1550.
[36] R.J. Schmidt, R.L. Hansen, J. Hartiala, H. Allayee, L.C. Schmidt,
D. J. Tancredi, F. Tassone, I. Hertz-Picciotto, Prenatal vitamins, one- carbon metabolism gene variants, and risk for autism, Epidemiology 22 (2011) 476-485.
[37] PJ. Landrigan, What causes autism? Exploring the environmental contribution, Curr. Opin. Pediatr. 22 (2010) 219-225.
[38] E.M. Roberts, P.B. English, J.K. Grether, G.C. Windham,L. Somberg,
C. Wolff, Maternal residence near agricultural pesticide applications and autism spectrum disorders among children in the California Central Valley, Environ. Health Perspect. 115 (10) (2007 Oct) 1482-1489.
[39] J.F. Shelton, I. Hertz-Picciotto, I.N. Pessah, Tipping the balance of autism risk: potential mechanisms linking pesticides and autism, Envi¬ron. Health Perspect. 120 (2012) 944-951.
[40] T.A. Becerra, M. Wilhelm, J. Olsen, M. Cockburn, B. Ritz, Ambient air pollution and autism in Los Angeles County, California, Environ. Health Perspect. 121 (2013) 380-386.
[41] H.E. Volk, I. Hertz-Picciotto, L. Delwiche, F. Lurmann, R. McConnell, Residential proximity to freeways and autism in the CHARGE study, Environ. Health Perspect. 119 (2011) 873-877.
[42] S.D. Bilbo, J.P. Jones, W. Parker, Is autism a member of a family of diseases resulting from genetic/cultural mismatches? Implications for treatment and prevention, Autism Res. Treat. 2012 (2012) 910946.
[43] S.S. Knox, From ‘omics’ to complex disease: a systems biology approach to gene-environment interactions in cancer, Cancer Cell Int. 10(2010) 11.
[44] M.R. Herbert, Contributions of the environment and environmen¬tally vulnerable physiology to autism spectrum disorders, Curr. Opin. Neurol. 23 (2010) 103-110.
[45] H. Wei, K.K. Chadman, D.P. McCloskey, A.M. Sheikh, M. Malik, W.T. Brown, X. Li, Brain IL-6 elevation causes neuronal circuitry imbalances and mediates autism-like behaviors, Biochim. Biophys. Acta 1822 (2012) 831-842.
[46] M. Careaga, P. Ashwood, Autism spectrum disorders: from immunity tobehavior, Methods Mol. Biol. 934 (2012) 219-240.
[47] P. Ashwood, P. Krakowiak, I. Hertz-Picciotto, R. Hansen, I. Pessah, J. Van de Water, Elevated plasma cytokines in autism spectrum dis¬orders provide evidence of immune dysfunction and are associated with impaired behavioral outcome, Brain Behav. Immun. 25 (2011) 40-45.
[48] L. Heuer, P. Ashwood, J. Schauer, P. Goines, P. Krakowiak, I. Hertz- Picciotto, R. Hansen, L.A. Croen, I.N. Pessah, J. Van de Water, Reduced levels of immunoglobulin in children with autism correlates with behavioral symptoms, Autism Res. 1 (2008) 275-283.
[49] M.C. Zerrate, M. Pletnikov, S.L. Connors, D.L. Vargas, F.J. Seidler, A.W. Zimmerman, T.A. Slotkin, C.A. Pardo, Neuroinflammation and behavioral abnormalities after neonatal terbutaline treatment in rats: implications for autism, J. Pharmacol. Exp. Ther. 322 (2007) 16-22.
[50] L.K. Curran, C.J. Newschaffer, L.C. Lee, S.O. Crawford, M.V. John¬ston, A.W. Zimmerman, Behaviors associated with fever in children with autism spectrum disorders, Pediatrics 120 (2007) e1386-e1392.
[51] M. Helt, E. Kelley, M. Kinsbourne, J. Pandey, H. Boorstein, M. Herbert, D. Fein, Can children with autism recover? If so, how? Neuropsychol. Rev. 18 (2008) 339-366.
[52] S. Cobb, J. Guy, A. Bird, Reversibility of functional deficits in exper-imental models of Rett syndrome, Biochem. Soc. Trans. 38 (2010) 498-506.
[53] D. Ehninger, S. Han, C. Shilyansky, Y. Zhou, W. Li,D.J. Kwiatkowski, V. Ramesh, A.J. Silva, Reversal of learning deficits in a Tsc2+/- mouse model of tuberous sclerosis, Nat. Med. 14 (2008) 843-848.
[54] S.M. Goebel-Goody, E.D. Wilson-Wallis, S. Royston, S.M. Tagliatela, J.R. Naegele, PJ. Lombroso, Genetic manipulation of STEP reverses behavioral abnormalities in a fragile X syndrome mouse model, Genes BrainBehav. 11 (2012)586-600.
[55] C. Henderson, L. Wijetunge, M.N. Kinoshita, M. Shumway, R.S. Hammond, F.R. Postma, C. Brynczka, R. Rush, A. Thomas, R. Pay- lor, S.T. Warren, P.W. Vanderklish, P.C. Kind, R.L. Carpenter, M.F. Bear, A.M. Healy, Reversal of disease-related pathologies in the frag¬ile X mouse model by selective activation of GABA(B) receptors with arbaclofen, Sci. Transl. Med. 4 (2012) 152ra128.
[56] H. Kaphzan, P. Hernandez, J.I. Jung, K.K. Cowansage, K. Deinhardt,
M.V. Chao, T. Abel, E. Klann, Reversal of impaired hippocampal long-term potentiation and contextual fear memory deficits in Angel- man syndrome model mice by ErbB inhibitors, Biol. Psychiatry 72
(2012) 182-190.
[57] Z.H. Liu, T. Huang, C.B. Smith, Lithium reverses increased rates of cerebral protein synthesis in a mouse model of fragile X syndrome, Neurobiol. Dis. 45 (2012) 1145-1152.
[58] M.V. Mehta, M.J. Gandal, S.J. Siegel, mGluR5-antagonist medi¬ated reversal of elevated stereotyped, repetitive behaviors in the VPA model of autism, PLoS ONE 6 (2011) e26077.
[59] R. Paylor, L.A. Yuva-Paylor, D.L. Nelson, C.M. Spencer, Rever¬sal of sensorimotor gating abnormalities in Fmr1 knockout mice carrying a human Fmr1 transgene, Behav. Neurosci. 122 (2008) 1371-1377.
[60] S.E. Rotschafer, M.S. Trujillo, L.E. Dansie, I.M. Ethell, K.A. Razak, Minocycline treatment reverses ultrasonic vocalization production deficit in a mouse model of Fragile X Syndrome, Brain Res. 1439 (2012) 7-14.
[61] A. Sato, S. Kasai, T. Kobayashi, Y. Takamatsu, O. Hino, K. Ikeda, M. Mizuguchi, Rapamycin reverses impaired social interaction in mouse models of tuberous sclerosis complex, Nat. Commun. 3 (2012) 1292.
[62] A. Suvrathan, C.A. Hoeffer, H. Wong, E. Klann, S. Chattarji, Charac-terization and reversal of synaptic defects in the amygdala in a mouse model of fragile X syndrome, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 107
(2010) 11591-11596.
[63] A. Narayanan, C.A. White, S. Saklayen, M.J. Scaduto, A.L. Carpenter, A. Abduljalil, P. Schmalbrock, D.Q. Beversdorf, Effect of propranolol on functional connectivity in autism spectrum disorder – a pilot study, Brain Imaging Behav. 4 (2010) 189-197.
[64] R.H. Sandler, S.M. Finegold, E.R. Bolte, C.P. Buchanan, A.P. Maxwell, M.L. Vaisanen, M.N. Nelson, H.M. Wexler, Short-term benefit from oral vancomycin treatment of regressive-onset autism, J. Child Neurol. 15 (2000) 429-435.
[65] M.R. Herbert, Autism: The Centrality of Active Pathophysiology and the Shift from Static to Chronic Dynamic Encephalopathy, Taylor & Francis/CRC Press, 2009.
[66] M.E. Edelson, Are the majority of children with autism mentally retarded? A systematic evaluation of the data, Focus Autism Other Dev. Disabil. 21 (2006) 66-82.
[67] M. Dawson, I. Soulieres, M.A. Gernsbacher, L. Mottron, The level and nature of autistic intelligence, Psychol. Sci. 18 (2007) 657-662.
[68] I. Soulieres, T.A. Zeffiro, M.L. Girard, L. Mottron, Enhanced mental image mapping in autism, Neuropsychologia 49 (2011) 848-857.
[69] I. Soulieres, M. Dawson, M.A. Gernsbacher, L. Mottron, The level and nature of autistic intelligence II: what about Asperger syndrome? PLoS ONE 6 (2011) e25372.
[70] F. Samson, L. Mottron, I. Soulieres, T.A. Zeffiro, Enhanced visual functioning in autism: an ALE meta-analysis, Hum. Brain Mapp. 33 (2012) 1553-1581.
[71] I. Soulieres, B. Hubert, N. Rouleau, L. Gagnon, P. Tremblay, X. Seron,
L. Mottron, Superior estimation abilities in two autistic spectrum children, Cogn. Neuropsychol. 27 (2010) 261-276.
[72] I. Soulieres, M. Dawson, F. Samson, E.B. Barbeau, C.P. Sahyoun, G.E. Strangman, T.A. Zeffiro, L. Mottron, Enhanced visual processing con-tributes to matrix reasoning in autism, Hum. Brain Mapp. 30 (2009) 4082-4107.
[73] L. Mottron, M. Dawson, I. Soulieres, B. Hubert, J. Burack, Enhanced perceptua functioning in autism: an update, and eight principles of autistic perception, J. Autism Dev. Disord. 36 (2006) 27-43.
[74] L. Mottron, Matching strategies in cognitive research with individuals with high-functioning autism: current practices, instrument biases, and recommendations, J. Autism Dev. Disord. 34 (2004) 19-27.
[75] A. Bertone, L. Mottron, P. Jelenic, J. Faubert, Enhanced and dimin¬ished visuo-spatial information processing in autism depends on stimulus complexity, Brain 128 (2005) 2430-2441.
[76] A. Perreault, R. Gurnsey, M. Dawson, L. Mottron, A. Bertone, Increased sensitivity to mirror symmetry in autism, PLoS ONE 6
(2011) e19519.
[77] M. Korson, Intermittent autism in patients with mitochondrial dis¬ease, in: Autism: Genes, Brains, Babies and Beyond, Massachusetts General Hospital, 2007.
[78] M.R. Herbert, K. Weintraub, The Autism Revolution: Whole Body Strategies for Making Life All It Can Be, Random House with Harvard Health Publications, New York, NY, 2012.
[79] B.S. McEwen, Stress, adaptation, and disease. Allostasis and allostatic load, Ann. N. Y. Acad. Sci. 840 (1998) 33^4.
[80] J. Juutilainen, T. Kumlin, J. Naarala, Do extremely low frequency magnetic fields enhance the effects of environmental carcinogens? A meta-analysis of experimental studies, Int. J. Radiat. Biol. 82 (2006) 1-12.
[81] C. Sage, D. Carpenter, Key scientific evidence and public health pol¬icy recommendations, in: The BioInitiative Report 2012: A Rationale for a Biologically-Based Public Exposure Standard for Electro¬magnetic Fields (ELF and RF), 2012, http://www.bioinitiative.org/ table-of-contents/
[82] C. Lintas, R. Sacco, A.M. Persico, Genome-wide expression studies in autism spectrum disorder, Rett syndrome, and Down syndrome, Neurobiol. Dis. 45 (2012) 57-68.
[83] S.W. Kong, C.D. Collins, Y. Shimizu-Motohashi, I.A. Holm, M.G. Campbell, I.H. Lee, S.J Brewster, E. Hanson, H.K. Harris, K.R. Lowe, A. Saada, A. Mora, K. Madison, R. Hundley, J. Egan, J. McCarthy, A. Eran, M. Galdzicki, L. Rappaport, L.M. Kunkel, I.S. Kohane, Char¬acteristics and predictive value of blood transcriptome signature in males with autism spectrum disorders, PLoS ONE 7 (2012) e49475.
[84] J.Y. Jung, I.S. Kohane, D.P. Wall, Identification of autoimmune gene signatures in autism, Transl. Psychiatry 1 (2011) e63.
[85] I. Voineagu, X. Wang, P. Johnston, J.K. Lowe, Y Tian,S. Horvath, J. Mill, R.M. Cantor, B.J. Blencowe, D.H. Geschwind, Transcriptomic analysis of autistic brain reveals convergent molecular pathology, Nature 474 (2011) 380-384.
[86] M.I. Waly, M. Hornig, M. Trivedi, N. Hodgson, R. Kini, A. Ohta, R. Deth, Prenatal and postnatal epigenetic programming: implications for Gi, immune, and neuronal function in autism, Autism Res. Treat. 2012(2012) 190930.
[87] A. Kanthasamy, H. Jin, V. Anantharam, G. Sondarva, V. Rangasamy, A. Rana, Emerging neurotoxic mechanisms in environmental factors- induced neurodegeneration, Neurotoxicology 33 (2012) 833-837.
[88] R.A. Roberts, R.A. Smith, S. Safe, C. Szabo, R.B. Tjalkens, F.M. Robertson, Toxicological and pathophysiological roles of reactive oxygen and nitrogen species, Toxicology 276 (2010) 85-94.
[89] S. Rose, S. Melnyk, T.A. Trusty, O. Pavliv, L. Seidel, J. Li, T. Nick, S.J. James, Intracellular and extracellular redox status and free radical generation in primary immune cells from children with autism, Autism Res. Treat. 2012 (2012) 986519.
[90] S. Rose, S. Melnyk, O. Pavliv, S. Bai, T.G. Nick, R.E. Frye, S.J. James, Evidence of oxidative damage and inflammation associated with low glutathione redox status in the autism brain, Transl. Psychiatry 2
(2012) e134.
[91] A. Ghanizadeh, S. Akhondzadeh, Hormozi, A. Makarem, M. Abotorabi, A. Firoozabadi, Glutathione-related factors and oxidative stress in autism, areview, Curr. Med. Chem. 19 (2012) 4000-4005.
[92] A. Frustaci, M. Neri, A. Cesario, J.B. Adams, E. Domenici, B. Dalla Bernardina, S. Bonassi, Oxidative stress-relatedbiomarkers in autism: systematic review and meta-analyses, Free Radic. Biol. Med. 52 (2012)2128-2141.
[93] D.A. Rossignol, R.E. Frye, A review of research trends in phys¬iological abnormalities in autism spectrum disorders: immune dysregulation, inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunc¬tion and environmentaltoxicantexposures, Mol. Psychiatry 17 (2012) 389-401.
[94] J.B. Adams, T. Audhya, S. McDonough-Means, R.A. Rubin, D. Quig,
E. Geis, E. Gehn, M. Loresto, J. Mitchell, S. Atwood, S. Barnhouse, W. Lee, Nutritional and metabolic status of children with autism vs. neurotypical children, and the association with autism severity, Nutr. Metab. (Lond.)8 (2011)34.
[95] J.B. Adams, T. Audhya, S. McDonough-Means, R.A. Rubin, D. Quig, E. Geis, E. Gehn, M. Loresto, J. Mitchell, S. Atwood, S. Barnhouse, W. Lee, Effect of a vitamin/mineral supplement on children and adults with autism, BMC Pediatr. 11 (2011) 111.
[96] G.A. Mostafa, E.S. El-Hadidi, D.H. Hewedi, M.M. Abdou, Oxidative stress in Egyptian children with autism: relation to autoimmunity J. Neuroimmunol. 219 (2010) 114-118.
[97] N. Zecavati, S.J. Spence, Neurometabolic disorders and dysfunction in autism spectrum disorders, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 9 (2009) 129-136.
[98] Y. Yao, W.J. Walsh, W.R. McGinnis, D. Pratico, Altered vascular phenotype in autism: correlation with oxidative stress, Arch. Neurol. 63 (2006) 1161-1164.
[99] R.K. Naviaux, Oxidative shielding or oxidative stress? J. Pharmacol. Exp. Ther. 342 (2012) 608-618.
[100] A. Chauhan, V Chauhan, Oxidative stress in autism, Pathophysiology 13 (2006) 171-181.
[101] A. Chauhan, V. Chauhan, T. Brown, Autism: Oxidative Stress, Inflam-mation and Immune Abnormalities, Taylor & Francis/CRC Press, Boca Raton, FL, 2009.
[102] H. Lai, Evidence for genotoxic effects – RFR and ELF DNA dam¬age (section 6), in: The BioInitiative Report 2012: A Rationale for a Biologically-based Public Exposure Standard for Electro¬magnetic Fields (ELF and RF), 2012, http://www.bioinitiative.org/ table-of-contents/
[103] H. Lai, Evidence for genotoxic effects – RFR and ELF DNA dam¬age (section 6), in: The BioInitiative Report 2012: A Rationale for a Biologically-Based Public Exposure Standard for Elec¬tromagnetic Fields (ELF and RF), 2007, http://bioinitiative.org/ freeaccess/report/index.htm
[104] J.L. Phillips, N.P. Singh, H. Lai, Electromagnetic fields and DNA damage, Pathophysiology 16 (2009) 79-88.
[105] H. Lai, N.P. Singh, Magnetic-field-induced DNA strand breaks in brain cells of the rat, Environ. Health Perspect. 112 (2004) 687-694.
[106] G.N.De Iuliis, R.J. Newey, B.V. King,R.J. Aitken, Mobile phone radi-ation induces reactive oxygen species production and DNA damage in human spermatozoa in vitro, PLoS ONE 4 (2009) e6446.
[107] R. Bristot Silvestrin, V. Bambini-Junior, F. Galland, L. Daniele Bober- mim,A. Quincozes-Santos, R. Torres Abib, C. Zanotto, C. Batassini,
G. Brolese, C.A. Goncalves, R. Riesgo, C. Gottfried, Animal model of autism induced by prenatal exposure to valproate: altered glutamate metabolism in the hippocampus, Brain Res. 1495 (2013) 52-60.
[108] M.S. Brown, D. Singel, S. Hepburn, D.C. Rojas, Increased glutamate concentration in the auditory cortex of persons with autism and first- degree relatives: a (1) H-MRS study, Autism Res. 6 (2013) 1-10.
[109] P.R. Choudhury, S. Lahiri, U. Rajamma, Glutamate mediated signaling in the pathophysiology of autism spectrum disorders, Pharmacol. Biochem. Behav. 100 (2012) 841-849.
[110] M.M. Essa, N. Braidy, K.R. Vijayan, S. Subash, G.J. Guillemin, Exci- totoxicity in the pathogenesis of autism Neurotox. Res. 23 (2013) 393-400.
[111] L.M. Oberman, mGluR antagonists and GABA agonists as novel phar-macological agents for the treatment of autism spectrum disorders, ExpertOpin. Investig. Drugs 21 (2012) 1819-1825.
[112] Y Yang, C. Pan, Role of metabotropic glutamate receptor 7 in autism spectrum disorders: a pilot study, Life Sci.92 (2013) 149-153.
[113] A. Chauhan, T. Audhya, V. Chauhan, Brain region-specific glu¬tathione redox imbalance in autism, Neurochem. Res. 37 (2012) 1681-1689.
[114] P.A. Main, M.T. Angley, C.E. O’Doherty, P. Thomas, M. Fenech, The potential role of the antioxidant and detoxification properties of glutathione in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis, Nutr. Metab. (Lond.) 9 (2012) 35.
[115] A. Pecorelli, S. Leoncini, C. De Felice, C. Signorini, C. Cerrone, G. Valacchi, L. Ciccoli, J. Hayek, Non-protein-bound iron and 4- hydroxynonenal protein adducts in classic autism, Brain Dev. 35
(2013) 146-154.
[116] A. Banerjee, F. Garcia-Oscos, S. Roychowdhury, L.C. Galindo, S. Hall, M.P. Kilgard, M. Atzori, Impairment of cortical GABAergic synaptic transmission in an environmental rat model of autism, Int. J. Neuropsychopharmacol. (2012) 1-10.
[117] S. Coghlan, J. Horder, B. Inkster, M.A. Mendez, D.G. Murphy, D.J. Nutt, GABA system dysfunction in autism and related disorders: from synapse to symptoms, Neurosci. Biobehav. Rev. 36 (2012) 2044-2055.
[118] P.G. Enticott, H.A. Kennedy, N.J. Rinehart, B.J. Tonge, J.L. Bradshaw, P.B. Fitzgerald, GABAergic activity in autism spectrum disorders: an investigation of cortical inhibitio via transcranial magnetic stimula¬tion, Neuropharmacology 68 (2013) 202-209.
[119] M.A. Mendez, J. Horder, J. Myers, S. Coghlan, P. Stokes, D. Errit- zoe, O. Howes, A. Lingford-Hughes, D. Murphy, D. Nutt, The brain GABA-benzodiazepine receptor alpha-5 subtype in autism spectrum disorder: a pilot [(11)C]Ro15-4513 positron emission tomography study, Neuropharmacology 68 (2013) 195-201.
[120] A. Piton, L. Jouan, D. Rochefort, S. Dobrzeniecka, K. Lachapelle, P.A. Dion, J. Gauthier, G.A. Rouleau, Analysis of the effects of rare variants on splicing identifies alterations in GABA(A) receptor genes in autism spectrum disorder individuals, Eur. J. Hum. Genet. EJHG 21 (2013) 749-756.
[121] A. Anitha, K. Nakamura, I. Thanseem, H. Matsuzaki, T. Miyachi, M. Tsujii, Y Iwata, K. Suzuki, T. Sugiyama, N. Mori, Downregulation of the expression of mitochondrial electron transport complex genes in autism brains, Brain Pathol. 23 (2013) 294-302.
[122] A. Anitha, K. Nakamura, I. Thanseem, K. Yamada, Y Iwayama, T. Toyota, H. Matsuzaki, T. Miyachi, S. Yamada, M. Tsujii, K.J. Tsuchiya, K. Matsumoto, Y Iwata, K. Suzuki, H. Ichikawa, T Sugiyama, T. Yoshikawa, N. Mori, Brain region-specific altered expression and association of mitochondria-related genes in autism, Mol. Autism 3 (2012) 12.
[123] J. Gargus, I. Faiqa, Mitochondrial energy-deficient endophenotype in autism, Am. J. Biochem. Biotechnol. 4 (2008) 198-207.
[124] C. Giulivi, Y.F. Zhang, A. Omanska-Klusek, C. Ross-Inta, S. Wong, I. Hertz-Picciotto, F. Tassone, I.N. Pessah, Mitochondrial dysfunction in autism, JAMA 304 (2010) 2389-2396.
[125] A. Hadjixenofontos, M.A. Schmidt, P.L. Whitehead, I. Konidari,
D. J. Hedges, H.H. Wright, R.K. Abramson, R. Menon S.M. Williams, M.L. Cuccaro, J.L. Haines, J.R. Gilbert, M.A. Pericak- Vance, E.R. Martin, J.L. McCauley, Evaluating mitochondrial DNA
variation in autism spectrum disorders, Ann. Hum. Genet. 77 (2013) 9-21.
[126] V. Napolioni, A.M. Persico, V. Porcelli, L. Palmieri, The mitochon¬drial aspartate/glutamate carrier AGC1 and calcium homeostasis: physiological links and abnormalities in autism, Mol. Neurobiol. 44
(2011) 83-92.
[127] D.A. Rossignol, R.E. Frye, Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis, Mol. Psy-chiatry 17 (2012) 290-314.
[128] A. Campisi, M. Gulino, R. Acquaviva, P. Bellia, G. Raciti, R. Grasso,
F. Musumeci, A. Vanella, A. Triglia, Reactive oxygen species levels and DNA fragmentation on astrocytes in primary culture after acute exposure to low intensity microwave electromagnetic field, Neurosci. Lett. 473 (2010) 52-55.
[129] A.F. Fragopoulou, A. Samara, M.H. Antonelou, A. Xanthopoulou, A. Papadopoulou, K. Vougas, E. Koutsogiannopoulou, E. Anastasiadou,
D. J. Stravopodis, G.T. Tsangaris, L.H. Margaritis, Brain proteome response following whole body exposure of mice to mobile phone or wireless DECT base radiation, Electromagn. Biol. Med. 31 (2012) 250-274.
[130] M. Shapiro, G. Akiri, C. Chin, J.P. Wisnivesky, M.B. Beasley, T.S. Weiser, S.J. Swanson, S.A. Aaronson, Wnt pathway activation pre¬dicts increased risk of tumor recurrence in patients with stage I nonsmall cell lung cancer, Ann. Surg. 257 (2013) 548-554.
[131] E. Ozgur, G. Guler, N. Seyhan, Mobile phone radiation-induced free radical damage in the liver is inhibited by the antioxidants N-acetyl cysteine and epigallocatechin-gallate, Int. J. Radiat. Biol. 86 (2010) 935-945.
[132] F. Ozguner, A. Altinbas, M. Ozaydin, A. Dogan, H. Vural, A.N. Kisioglu, G. Cesur, N.G. Yildirim, Mobile phone-induced myocardial oxidative stress: protection by a novel antioxidant agent caffeic acid phenethyl ester, Toxicol. Ind. Health 21 (2005) 223-230.
[133] Y.M. Moustafa, R.M. Moustafa, A. Belacy, S.H. Abou-El-Ela, F.M. Ali, Effects of acute exposure to the radiofrequency fields of cellular phones on plasma lipid peroxide and antioxidase activities in human erythrocytes, J. Pharm. Biomed. Anal. 26 (2001) 605-608.
[134] K.K. Kesari, S. Kumar, J. Behari, Effects of radiofrequency electro-magnetic wave exposure from cellular phones on the reproductive pattern in male Wistar rats, Appl. Biochem. Biotechnol. 164 (2011) 546-559.
[135] G. Jelodar, A. Akbari, S. Nazifi, The prophylactic effect of vitamin C on oxidative stress indexes in rat eyes following exposure to radiofre¬quency wave generated by a BTS antenna model, Int. J. Radiat. Biol. 89 (2013) 128-131.
[136] A. Hoyto, J. Luukkonen, J. Juutilainen, J. Naarala, Proliferation, oxidative stress and cell death in cells exposed to 872 MHz radiofre¬quency radiation and oxidants, Radiat. Res. 170 (2008) 235-243.
[137] M. Guney, F. Ozguner, B. Oral, N. Karahan, T. Mungan, 900MHz radiofrequency-induced histopathologic changes and oxidative stress in rat endometrium: protection by vitamins E and C, Toxicol. Ind. Health 23 (2007)411-420.
[138] M.A. Esmekaya, C. Ozer, N. Seyhan, 900 MHz pulse-modulated radiofrequency radiation induces oxidative stress on heart, lung, testis and livertissues, Gen. Physiol. Biophys. 30 (2011) 84-89.
[139] H.I. Atasoy, M.Y. Gunal, P. Atasoy, S. Elgun, G. Bugdayci, Immuno- histopathologic demonstration of deleterious effects on growing rat testes of radiofrequency waves emitted from conventional Wi-Fi devices, J. Pediatr. Urol. 9 (2013) 223-229.
[140] M. Al-Demegh, Rat testicular impairment induced by electromagnetic radiation from a conventional cellular telephone and the protective effects of the antioxidants vitamins C and E, Clinics 67 (2012) 785-792.
[141] G. Kumar, Report on cell tower radiation submitted to Secretary, DOT, Delhi, Electrical Engineering Dept, IIT Bombay, Powai, Mumai, 2010, December, gkumar@ee.iitb.ac.in
[142] I. Meral, H. Mert, N. Mert, Y Deger, I. Yoruk, A. Yetkin, S. Keskin, Effects of 900-MHz electromagnetic field emitted from cellularphone on brain oxidative stress and some vitamin levels of guinea pigs, Brain Res. 1169 (2007) 120-124.
[143] F. Oktem, F. Ozguner, H. Mollaoglu, A. Koyu, E. Uz, Oxidative damage in the kidney induced by 900-MHz-emitted mobile phone: protection by melatonin, Arch. Med. Res. 36 (2005) 350-355.
[144] F. Ozguner, Protective effects of melatonin and caffeic acid phenethyl ester against retinal oxidative stress in long-term use of mobile phone: a comparative study, Mol. Cell. Biochem. 282 (2006) 83-88.
[145] D.H. Lee, D.R. Jacobs Jr., M. Porta, Hypothesis: a unifying mechanism for nutrition and chemicals as lifelong modulators of DNA hypomethylation, Environ. Health Perspect. 117 (2009) 1799-1802.
[146] A. Ilhan, A. Gurel, F. Armutcu, S. Kamisli, M. Iraz, O. Akyol, S. Ozen, Ginkgo biloba prevents mobile phone-induced oxidative stress in rat brain, Clin. Chim. Acta 340 (2004) 153-162.
[147] I. Belyaev, Evidence for disruption by modulation: role of physical and biological variables in bioeffects of non-thermal microwaves for reproducibility, cancer risk and safety standards, in: C. Sage (Ed.), BioInitiative 2012: A RationaleforaBiologically-Based PublicExpo- sure Standard for Electromagnetic Fields (ELF and RF), 2012.
[148] D. Weisbrot, H. Lin, L. Ye, M. Blank, R. Goodman, Effects of mobile phone radiation on reproductio and development in Drosophila melanogaster, J. Cell. Biochem. 89 (2003) 48-55.
[149] S. Velizarov, P. Raskmark, S. Kwee, The effects of radiofrequency fields on cell proliferation are non-thermal, Bioelectrochem. Bioen- erg. 48 (1999) 177-180.
[150] D. Leszczynski, R. Nylund, S. Joenvaara, J. Reivinen, Applicability of discovery science approach to determine biological effects of mobile phone radiation, Proteomics 4 (2004) 426-431.
[151] D. Leszczynski, S. Joenvaara, J. Reivinen, R. Kuokka, Non-thermal activation of the hsp27/p38MAPK stress pathway by mobile phone radiation in human endothelial cells: molecular mechanism for cancer- and blood-brain barrier-related effects, Differentiation 70 (2002) 120-129.
[152] D. de Pomerai, C. Daniells, H. David, J. Allan, I. Duce, M. Mutwakil,
D. Thomas, P. Sewell, J. Tattersall, D. Jones, P. Candido, Non-thermal heat-shock response to microwaves, Nature 405 (2000) 417-418.
[153] C. Daniells, I. Duce, D. Thomas, P. Sewell, J. Tattersall, D. de Pomerai, Transgenic nematodes as biomonitors of microwave-induced stress, Mutat. Res. 399 (1998) 55-64.
[154] M. Blank, R. Goodman, Comment: a biological guide for electro¬magnetic safety: the stress response, Bioelectromagnetics 25 (2004) 642-646, discussion 647-648.
[155] E. Padmini, Physiological adaptations of stressed fish to polluted envi-ronments: role ofheat shockproteins, Rev. Environ. Contam. Toxicol.
206 (2010) 1-27.
[156] P. Bottoni, B. Giardina, R. Scatena, Proteomic profiling ofheat shock proteins: an emerging molecular approach with direct pathophysio¬logical and clinical implications, Proteomics. Clin. Appl. 3 (2009) 636-653.
[157] I. George, M.S. Geddis, Z. Lill, H. Lin, T. Gomez, M. Blank, M.C. Oz, R. Goodman, Myocardial function improved by electromagnetic field induction of stress protein hsp70, J. Cell. Physiol. 216 (2008) 816-823.
[158] H. Bohr, J. Bohr, Microwave enhanced kinetics observed in ORD studies of a protein, Bioelectromagnetics 21 (2000) 68-72.
[159] F. Mancinelli, M. Caraglia, A. Abbruzzese, G. d’Ambrosio, R. Massa,
E. Bismuto, Non-thermal effects of electromagnetic fields at mobile phone frequency o the refoldin of an intracellular protein: myo¬globin, J. Cell. Biochem. 93 (2004) 188-196.
[160] A. El-Ansary, L. Al-Ayadhi, Neuroinflammation in autism spectrum disorders, J. Neuroinflamm. 9 (2012) 265.
[161] M. Evers, C. Cunningham-Rundles, E. Hollander, Heat shock protein 90 antibodies in autism, Mol. Psychiatry 7 (Suppl. 2) (2002) S26-S28.
[162] A.K. El-Ansary, A. Ben Bacha, M. Kotb, Etiology of autistic features: the persisting neurotoxic effects of propionic acid, J. Neuroinflamm.
9 (2012) 74.
[163] S.J. Walker, J. Segal, M. Aschner, Cultured lymphocytes from autis¬tic children and non-autisti siblings up-regulate heat shock protein RNA in response to thimerosal challenge, Neurotoxicology 27 (2006) 685-692.
[164] A. Vojdani, M. Bazargan, E. Vojdani, J. Samadi, A.A. Nourian, N. Eghbalieh, E.L. Cooper, Heat shock protein and gliadin peptide pro¬mote development of peptidase antibodies in children with autism and patients with autoimmune disease, Clin. Diagn. Lab. Immunol. 11 (2004) 515-524.
[165] G.D. Mironova, M. Baumann, O. Kolomytkin, Z. Krasichkova, A. Berdimuratov, T. Sirota, I. Virtanen, N.E. Saris, Purification of the channel component of the mitochondrial calcium uniporter and its reconstitution into planar lipid bilayers, J. Bioenerg. Biomembr. 26 (1994) 231-238.
[166] R. Liburdy, Cellular studies and interaction mechanisms of extremely low frequency fields, Radio Sci. 20 (1995) 179-203.
[167] M. Ishido, H. Nitta, M. Kabuto, Magnetic fields (MF) of 50 Hz at 1.2 microT as well as 100 microT cause uncoupling of inhibitory pathways of adenylyl cyclase mediated by melatonin 1a receptor in MF-sensitive MCF-7 cells, Carcinogenesis 22 (2001) 1043-1048.
[168] C.V. Byus, S.E. Pieper, W.R. Adey, The effects oflow-energy 60-Hz environmental electromagnetic fields upon the growth-related enzyme ornithine decarboxylase, Carcinogenesis 8 (1987) 1385-1389.
[169] G. Chen, B.L. Upham, W. Sun, C.C. Chang, E.J. Rothwell, K.M. Chen,
H. Yamasaki, J.E. Trosko, Effect of electromagnetic field exposure on chemically induced differentiation of friend erythroleukemia cells, Environ. Health Perspect. 108 (2000) 967-972.
[170] T.A. Litovitz, D. Krause, M. Penafiel, E.C. Elson, J.M. Mullins, The role of coherence time in the effect of microwaves on ornithine decar¬boxylase activity, Bioelectromagnetics 14 (1993) 395-403.
[171] L.M. Penafiel, T. Litovitz, D. Krause, A. Desta, J.M. Mullins, Role of modulation on the effect of microwaves on ornithine decarboxylase activity in L929 cells, Bioelectromagnetics 18 (1997) 132-141.
[172] C.D. Cain, D.L. Thomas, W.R. Adey, 60 Hz magnetic field acts as co-promoterinfocus formation of C3H/10T1/2 cells, Carcinogenesis 14 (1993) 955-960.
[173] M. Mevissen, M. Haussler, W. Loscher, Alterations in ornithine decar-boxylase activity in the rat mammary gland after different periods of 50 Hz magnetic field exposure, Bioelectromagnetics 20 (1999) 338-346.
[174] W.R. Adey, Evidence for nonthermal electromagnetic bioeffects: potential health risks in evolving low-frequency & microwave envi¬ronments, R. College Phys. Lond. 2002 (May) (2002) 16-17.
[175] N.R. Desai, K.K. Kesari, A. Agarwal, Pathophysiology of cell phone radiation: oxidative stress and carcinogenesis with focus on male reproductive system, Reprod. Biol. Endocrinol. 7 (2009) 114.
[176] A.M. Phelan, D.G. Lange, H.A. Kues, G.A. Lutty, Modification of membrane fluidity in melanin-containing cells by low-level microwave radiation, Bioelectromagnetics 13 (1992) 131-146.
[177] A. Beneduci, L. Filippelli, K. Cosentino, M.L. Calabrese, R. Massa,
G. Chidichimo, Microwave induced shift of the main phase transition in phosphatidylcholine membranes, Bioelectrochemistry 84 (2012) 18-24.
[178] K.W. Linz, C. von Westphalen, J. Streckert, V. Hansen, R. Meyer, Membrane potential and currents of isolated heart muscle cells exposed to pulsed radio frequency fields, Bioelectromagnetics 20 (1999)497-511.
[179] M.C. Cammaerts, O. Debeir, R. Cammaerts, Changes in Paramecium caudatum (protozoa) near a switched-on GSM telephone, Electro- magn. Biol. Med. 30 (2011) 57-66.
[180] A. El-Ansary, S. Al-Daihan, A. Al-Dbass, L. Al-Ayadhi, Measure¬ment of selected ions related to oxidative stress and energy metabolism in Saudi autistic children, Clin. Biochem. 43 (2010) 63-70.
[181] Y Zhang, Y Sun, F. Wang, Z. Wang, Y Peng, R. Li, Downregulating the canonical Wnt/beta-catenin signaling pathway attenuates the sus¬ceptibility to autism-like phenotypes by decreasing oxidative stress, Neurochem. Res. 37 (2012) 1409-1419.
[182] Y. Al-Gadani, A. El-Ansary, O. Attas, L. Al-Ayadhi, Metabolic biomarkers related to oxidative stress and antioxidant status in Saudi autistic children, Clin. Biochem. 42 (2009) 1032-1040.
[183] X. Ming, T.P. Stein, M. Brimacombe, W.G. Johnson, G.H. Lambert, G.C. Wagner, Increased excretion of a lipid peroxidation biomarker in autism, Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 73 (2005) 379-384.
[184] S.S. Zoroglu, F. Armutcu, S. Ozen, A. Gurel, E. Sivasli, O. Yetkin, I. Meram, Increased oxidative stress and altered activities of erythrocyte free radical scavenging enzymes in autism, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 254 (2004) 143-147.
[185] M.L. Pall, Electromagnetic fields act via activation of voltage-gated calcium channels to produce beneficial or adverse effects, J. Cell. Mol. Med. 17 (2013)958-965.
[186] V. Nesin, A.M. Bowman, S. Xiao, A.G. Pakhomov, Cell permeabil- ization and inhibition of voltage-gated Ca(2+) and Na(+) channel currents by nanosecond pulsed electric field, Bioelectromagnetics 33
(2012) 394-404.
[187] D. Maskey, H.J. Kim, H.G. Kim, M.J. Kim, Calcium-binding proteins and GFAP immunoreactivity alterations in murine hippocampus after 1 month of exposure to 835 MHz radiofrequency at SAR values of
1. 6 and 4.0W/kg, Neurosci. Lett. 506 (2012) 292-296.
[188] D. Maskey, M. Kim, B. Aryal, J. Pradhan, I.Y. Choi, K.S. Park, T. Son, S.Y. Hong, S.B. Kim, H.G. Kim, M.J. Kim, Effect of 835 MHz radiofrequency radiation exposure on calcium binding proteins in the hippocampus of the mouse brain, Brain Res. 1313 (2010) 232-241.
[189] A. Kittel, L. Siklos, G. Thuroczy, Z. Somosy, Qualitative enzyme histochemistry and microanalysis reveals changes in ultrastruc¬tural distribution of calcium and calcium-activated ATPases after microwave irradiation of the medial habenula, Acta Neuropathol. 92 (1996) 362-368.
[190] S.M. Bawin, W.R. Adey, Sensitivity of calciumbinding in cerebraltis- sue to weak environmental electric fields oscillating at low frequency, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 73 (1976) 1999-2003.
[191] C.F. Blackman, S.G. Benane, D.E. House, W.T. Joines, Effects ofELF (1-120 Hz) and modulated (50 Hz) RF fields on the efflux of calcium ions from brain tissue in vitro, Bioelectromagnetics 6(1985) 1-11.
[192] C. Blackman, Induction of calcium efflux from brain tissue by radio frequency radiation, Radio Sci. 14 (1979) 93-98.
[193] S.K. Dutta, B. Ghosh, C.F. Blackman, Radiofrequency radiation- induce calcium ion efflux enhancement from human and other neuroblastoma cells in culture, Bioelectromagnetics 10 (1989) 197-202.
[194] S. Lin-Liu, W.R. Adey, Low frequency amplitude modulated microwave fields change calcium efflux rates from synaptosomes, Bioelectromagnetics 3 (1982) 309-322.
[195] C.V. Byus, K. Kartun, S. Pieper, W.R. Adey, Increased ornithine decar-boxylase activity in culture cells exposed to low energy modulated microwave fields and phorbol ester tumor promoters, Cancer Res. 48 (1988) 4222-4226.
[196] W. Adey, A growing scientific consensus on the cell and molecular biology mediating interactions with EM fields, in: Symposium on Electromagnetic Transmissions, Health Hazards, Scientific Evidence and Recent Steps in Mitigation, 1994.
[197] S.K. Dutta, K. Das, B. Ghosh, C.F. Blackman, Dose dependence of acetylcholinesterase activity in neuroblastoma cells exposed to modu¬lated radio-frequency electromagnetic radiation, Bioelectromagnetics 13 (1992)317-322.
[198] M. Smith, P.L. Flodman, J.J. Gargus, M.T. Simon K. Verrell, R. Haas, G.E. Reiner, R. Naviaux, K. Osann, M.A. Spence, D.C. Wallace, Mitochondrial and ion channel gene alterations in autism, Biochim. Biophys. Acta 1817 (2012) 1796-1802.
[199] J.F. Krey, R.E. Dolmetsch, Molecularmechanisms of autism: apossi- bleroleforCa2+ signaling, Curr. Opin. Neurobiol. 17 (2007) 112-119.
[200] S.P. Pasca, T. Portmann, I. Voineagu, M. Yazawa, A. Shcheglovitov, A.M. Pasca, B. Cord, T.D. Palmer, S. Chikahisa, S. Nishino, J.A. Bernstein, J. Hallmayer, D.H. Geschwind, R.E. Dolmetsch, Using iPSC-derived neurons to uncover cellular phenotypes associated with Timothy syndrome, Nat. Med. 17 (2011) 1657-1662.
[201] J.J. Gargus, Mitochondrial component of calcium signaling abnor¬mality in autism, in: A. Chauhan, V Chauhan, T Brown (Eds.), Autism: Oxidative Stress, Inflammation and Immune Abnormalities, CRC Press, Boca Raton, FL, 2009, pp. 207-224.
[202] A.T. Lu, X. Dai, J.A. Martinez-Agosto, R.M. Cantor, Support for cal¬cium channel gene defects in autism spectrum disorders, Mol. Autism 3 (2012) 18.
[203] L. Palmieri, A.M. Persico, Mitochondrial dysfunction in autism spec¬trum disorders: cause or effect? Biochim. Biophys. Acta 1797 (2010) 1130-1137.
[204] T.I. Peng, M.J. Jou, Oxidative stress caused by mitochondrial calcium overload, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1201 (2010) 183-188.
[205] I.N. Pessah, PJ. Lein, Evidence for Environmental Susceptibility in Autism: What We Need to Know About Gene x Environment Inter¬actions, Humana, 2008.
[206] G.A. Wayman, D.D. Bose, D. Yang, A. Lesiak, D. Bruun, S. Impey, V. Ledoux, I.N. Pessah, PJ. Lein, PCB-95 modulates the calcium-dependent signaling pathway responsible for activity- dependent dendritic growth, Environ. Health Perspect. 120 (2012) 1003-1009.
[207] G.A. Wayman, D. Yang, D.D. Bose, A. Lesiak, V. Ledoux, D. Bruun, I.N. Pessah, PJ. Lein, PCB-95 promotes dendritic growth via ryan¬odine receptor-dependent mechanisms, Environ. Health Perspect. 120 (2012) 997-1002.
[208] M. Stamou, K.M. Streifel, P.E. Goines, PJ. Lein, Neuronal connectiv¬ity as a convergent target of gene-environment interactions that confer risk for autism spectrum disorders, Neurotoxicol. Teratol. 36 (2013) 3-16.
[209] F. Cervellati, G. Franceschetti, L. Lunghi, S. Franzellitti, P. Valbonesi, E. Fabbri, C. Biondi, F. Vesce, Effect of high-frequency electromag¬netic fields on trophoblastic connexins, Reprod. Toxicol. 28 (2009) 59-65.
[210] Z. Palfia, Z. Somosy, G. Rez, Tight junctional changes upon microwave and X-ray irradiation, Acta Biol. Hung. 52 (2001) 411-416.
[211] S.H. Fatemi, T.D. Folsom, T.J. Reutiman, S. Lee, Expression of astro-cytic markers aquaporin 4 and connexin 43 is altered in brains of subjects with autism, Synapse 62 (2008) 501-507.
[212] R.H. Thomas, M.M. Meeking, J.R. Mepham, L. Tichenoff, F. Possmayer, S. Liu, D.F. MacFabe, The enteric bacterial metabo¬lite propionic acid alters brain and plasma phospholipid molecular species: further development of a rodent model of autism spectrum disorders, J. Neuroinflamm. 9 (2012) 153.
[213] C.E. Onore, C.W. Nordahl, G.S. Young, J.A. Van de Water, S.J. Rogers, P. Ashwood, Levels of soluble platelet endothelial cell adhe¬sion molecule-1 and p-selectin are decreased in children with autism spectrum disorder, Biol. Psychiatry 72 (2012) 1020-1025.
[214] L.G. Salford, H. Nittby, B.R. Persson, Effects of EMF from wire¬less communication upon the blood-brain barrier, in: C. Sage (Ed.), BioInitiative 2012:A RationaleforaBiologically-Based Public Expo¬sure Standard for Electromagnetic Fields (ELF and RF), 2012.
[215] Z. Somosy, G. Thuroczy, J. Kovacs, Effects of modulated and contin¬uous microwave irradiation on pyroantimonate precipitable calcium content in junctional complex of mouse small intestine, Scanning Microsc. 7 (1993) 1255-1261.
[216] L.G. Salford, A. Brun, K. Sturesson, J.L. Eberhardt, B.R. Persson, Permeability of the blood-brain barrier induced by 915 MHz electro-magnetic radiation, continuous wave and modulated at 8, 16, 50, and 200 Hz, Microsc. Res. Tech. 27 (1994) 535-542.
[217] L.G. Salford, A.E. Brun, J.L. Eberhardt, L. Malmgren, B.R. Persson, Nerve cell damage in mammalian brain after exposure to microwaves from GSM mobile phones, Environ. Health Perspect. 111 (2003) 881-883, discussion A408.
[218] L.G. Salford, A. Brun, G. Grafstrom, J. Eberhardt, L. Malmgren, B. Persson, Non-thermal effects of EMF upon the mammalian brain: the Lund experience, Environmentalist (2007) 493-500.
[219] L.G. Salford, J. Eberhardt, L. Malmgren, B. Perrson, Electromag¬netic field-induced permeability of the blood-brain barrier shown by immunohistochemical methods, in: Interaction Mechanism of Low- Level Electromagnetic Fields, Living Systems, Oxford University Press, Oxford, 1992, pp. 251-258.
[220] J.L. Eberhardt, B.R. Persson, A.E. Brun, L.G. Salford, L.O. Malm- gren, Blood-brain barrier permeability and nerve cell damage in rat brain 14 and 28 days after exposure to microwaves from GSM mobile phones, Electromagn. Biol. Med. 27 (2008) 215-229.
[221] H. Nittby, A. Brun, J. Eberhardt, L. Malmgren, B.R. Persson, L.G. Salford, Increased blood-brain barrier permeability in mammalian brain 7 days after exposure to the radiation from a GSM-900 mobile phone, Pathophysiology16 (2009) 103-112.
[222] H. Nittby, G. Grafstrom, J.L. Eberhardt, L. Malmgren, A. Brun, B.R. Persson, L.G. Salford, Radiofrequency and extremely low-frequency electromagnetic field effects on the blood-brain barrier, Electromagn. Biol. Med. 27 (2008) 103-126.
[223] D.G. Lange, M.E. D’Antuono, R.R. Timm, T.K. Ishii, J.M. Fujimoto, Differential response of the permeability of the rat liver canalicular membrane to sucrose and mannitol following in vivo acute single and multiple exposures to microwave radiation (2.45 GHz) and radiant- energy thermal stress, Radiat. Res. 134 (1993) 54-62.
[224] H.A. Kues, J.C. Monahan, S.A. D’Anna, D.S. McLeod, G.A. Lutty, S. Koslov, Increased sensitivity of the non-human primate eye to microwave radiation following ophthalmic drug pretreatment, Bio¬electromagnetics 13 (1992) 379-393.
[225] S.R. Parathath, S. Parathath, S.E. Tsirka, Nitric oxide mediates neurodegeneration and breakdown of the blood-brain barrier in tPA- dependentexcitotoxicinjuryin mice, J. Cell Sci. 119 (2006) 339-349.
[226] B. Hassel, E.G. Iversen, F. Fonnum, Neurotoxicity of albumin in vivo, Neurosci. Lett. 167 (1994) 29-32.
[227] S. Eimerl, M. Schramm, Acute glutamate toxicity and its potenti¬ation by serum albumin are determined by the Ca2+ concentration, Neurosci. Lett. 130 (1991) 125-127.
[228] B.V. Zlokovic, The blood-brain barrier in health and chronic neu-rodegenerative disorders, Neuron 57 (2008) 178-201.
[229] M. Boso, E. Emanuele, P. Minoretti, M. Arra, P. Politi, S. Ucelli di Nemi, F. Barale, Alterations of circulating endogenous secretory RAGE and S100A9 levels indicating dysfunction of the AGE-RAGE axis in autism, Neurosci. Lett. 410 (2006) 169-173.
[230] A.M. Young, E. Campbell, S. Lynch, J. Suckling, S.J. Powis, Aberrant NF-kappaB expression in autism spectrum condition: a mechanism for neuroinflammation, Front. Psychiatry 2 (2011) 27.
[231] M.A. Erickson, K. Dohi, W.A. Banks, Neuroinflammation: a com¬mon pathway in CNS diseases as mediated at the blood-brain barrier, Neuroimmunomodulation 19 (2012) 121-130.
[232] D. Janigro, Are you in or out? Leukocyte, ion, and neurotransmitter permeability across the epileptic blood-brain barrier, Epilepsia 53 (Suppl. 1) (2012) 26-34.
[233] Y. Takeshita, R.M. Ransohoff, Inflammatory cell trafficking across the blood-brain barrier: chemokine regulation and in vitro models, Immunol. Rev. 248 (2012) 228-239.
[234] N. Boddaert, M. Zilbovicius, A. Philipe, L. Robel, M. Bourgeois, C. Barthelemy, D. Seidenwurm, I. Meresse, L. Laurier, I. Desguerre,
N. Bahi-Buisson, F. Brunelle, A. Munnich, Y Samson, M.C. Mouren,
N. Chabane, MRI findings in 77 children with non-syndromic autistic disorder, PLoS ONE 4 (2009) e4415.
[235] N. Vardi, N. Freedman, H. Lester, J.M. Gomori, R. Chisin, B. Lerer, O. Bonne, Hyperintensities on T2-weighted images in the basal ganglia of patients with major depression: cerebral perfusion and clinical implications, Psychiatry Res. 192 (2011) 125-130.
[236] A.M. Brickman, J. Muraskin, M.E. Zimmerman Structural neuroimaging in Altheimer’s disease: do white matter hyperintensities matter? Dialogues Clin. Neurosci. 11 (2009) 181-190.
[237] L. de Magistris, V Familiari, A. Pascotto, A. Sapone, A. Frolli, P. Iardino, M. Carteni, M. De Rosa, R. Francavilla, G. Riegler, R. Militerni, C. Bravaccio, Alterations of the intestinal barrier in patients with autism spectrum disorders and in their first-degree relatives J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 51 (2010) 418-424.
[238] S. Lucarelli, T. Frediani, A.M. Zingoni, F. Ferruzzi, O. Giardini,
F. Quintieri, M. Barbato, P. D’Eufemia, E. Cardi, Food allergy and infantile autism, Panminerva Med. 37 (1995) 137-141.
[239] P. D’Eufemia, M. Celli, R. Finocchiaro, L. Pacifico, L. Viozzi, M. Zaccagnini, E. Cardi, O. Giardini, Abnormal intestinal permeability in children with autism, Acta Paediatr. 85 (1996) 1076-1079.
[240] K. Horvath, J.A. Perman, Autism and gastrointestinal symptoms, Curr. Gastroenterol. Rep. 4 (2002) 251-258.
[241] J.F. White, Intestinal pathophysiology in autism, Exp. Biol. Med. (Maywood) 228 (2003) 639-649.
[242] M.A. Robertson, D.L. Sigalet, J.J. Holst, J.B. Meddings, J. Wood, K.A. Sharkey, Intestinal permeability and glucagon-like peptide-2 in children with autism: a controlled pilot study, J. Autism Dev. Disord. 38 (2008) 1066-1071.
[243] N.C. Souza, J.N. Mendonca, G.V. Portari, A.A. Jordao Junior, J.S. Marchini, P.G. Chiarello, Intestinal permeability and nutritional sta¬tus in developmental disorders, Altern. Ther. Health Med. 18 (2012) 19-24.
[244] M.A. Silva, J. Jury, Y. Sanz, M. Wiepjes, X. Huang, J.A. Murray, C.S. David, A. Fasano, E.F. Verdu, Increased bacterial translocation in gluten-sensitive mice is independent of small intestinal paracellular permeability defect, Dig. Dis. Sci. 57 (2012) 38-47.
[245] A. Sapone, K.M. Lammers, V. Casolaro, M. Cammarota, M.T. Giu- liano, M. De Rosa, R. Stefanile, G. Mazzarella, C. Tolone, M.I. Russo, P. Esposito, F. Ferraraccio, M. Carteni, G. Riegler, L. de Magistris, A. Fasano, Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity, BMC Med. 9 (2011) 23.
[246] J. Visser, J. Rozing, A. Sapone, K. Lammers, A. Fasano, Tight junctions, intestinal permeability, and autoimmunity: celiac disease and type 1 diabetes paradigms, Ann. N. Y Acad. Sci. 1165 (2009) 195-205.
[247] M. Simpson, M. Mojibian, K. Barriga, F.W. Scott, A. Fasano, M. Rewers, J.M. Norris, An exploration of Glo-3A antibody levels in childrenatincreasedriskfortype1diabetesmellitus,Pediatr.Diabetes 10 (2009) 563-572.
[248] A. Fasano, Surprises from celiac disease, Sci. Am. 301 (2009) 54-61.
[249] K.M. Lammers, R. Lu, J. Brownley, B. Lu, C. Gerard, K. Thomas, P. Rallabhandi, T. Shea-Donohue, A. Tamiz, S. Alkan, S. Netzel- Arnett, T. Antalis, S.N. Vogel, A. Fasano, Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3, Gastroenterology 135 (2008) 194-204, e193.
[250] M. De Angelis, C.G. Rizzello, A. Fasano, M.G. Clemente, C. De Simone, M. Silano, M. De Vincenzi, I. Losito, M. Gobbetti, VSL#3 probiotic preparation has the capacity to hydrolyze gliadin polypep¬tides responsible for Celiac Sprue, Biochim. Biophys. Acta 1762 (2006) 80-93.
[251] T.C. Theoharides, R. Doyle, Autism, gut-blood-brain barrier, and mast cells, J. Clin. Psychopharmacol. 28 (2008) 479-483.
[252] E.Y. Hsiao, P.H. Patterson, Placental regulation of maternal-fetal interactions and brain development, Dev. Neurobiol. 72 (2012) 1317-1326.
[253] M. Herbert, Autism: from static genetic brain defect to dynamic gene- environment modulated pathophysiology, in: S. Krimsky, J. Gruber
(Eds.), Genetic Explanations: Sense and Nonsense, Harvard Univer¬sity Press, Cambridge, MA, 2013, pp. 122-146.
[254] M. King, P. Bearman, Diagnostic change and the increased prevalence of autism, Int. J. Epidemiol. 38 (2009) 1224-1234.
[255] I. Hertz-Picciotto, L. Delwiche, The rise in autism and the role of age at diagnosis, Epidemiology 20 (2009) 84-90.
[256] R. Anney, L. Klei, D. Pinto, R. Regan, J. Conroy, T.R. Magalhaes, C. Correia, B.S. Abrahams, N. Sykes, A.T. Pagnamenta, J. Almeida, E. Bacchelli, A.J. Bailey, G. Baird, A. Battaglia, T. Berney, N. Bol¬shakova, S. Bolte, P.F. Bolton, T. Bourgeron, S. Brennan, J. Brian, A.R. Carson, G. Casallo, J. Casey, S.H. Chu, L. Cochrane, C. Corsello, E.L. Crawford, A. Crossett, G. Dawson, M. de Jonge, R. Delorme,
I. Drmic, E. Duketis, F. Duque, A. Estes, P. Farrar, B.A. Fernandez, S.E. Folstein, E. Fombonne, C.M. Freitag, J. Gilbert, C. Gillberg,
J. T. Glessner, J. Goldberg, J. Green, S.J. Guter, H. Hakonarson, E.A. Heron, M. Hill, R. Holt, J.L. Howe, G. Hughes, V. Hus, R. Igliozzi, C. Kim, S.M. Klauck, A. Kolevzon, O. Korvatska, V. Kustanovich, C.M. Lajonchere, J.A. Lamb, M. Laskawiec, M. Leboyer, A. Le Cou- teur, B.L. Leventhal, A.C. Lionel, X.Q. Liu, C. Lord, L. Lotspeich, S.C. Lund, E. Maestrini, W. Mahoney, C. Mantoulan, C.R. Marshall,
H. McConachie, C.J. McDougle, J. McGrath, W.M. McMahon, N.M. Melhem, A. Merikangas, O. Migita, N.J. Minshew, G.K. Mirza, J. Munson, S.F. Nelson,C. Noakes, A. Noor, G. Nygren, G. Oliveira, K. Papanikolaou, J.R. Parr, B. Parrini, T. Paton, A. Pickles, J. Piven, D.J. Posey, A. Poustka, F. Poustka, A. Prasad, J. Ragoussis, K. Renshaw, J. Rickaby, W. Roberts, K. Roeder, B. Roge, M.L. Rutter, L.J. Bierut, J.P. Rice, J. Salt, K. Sansom, D. Sato, R. Segurado, L. Senman, N. Shah, V.C. Sheffield, L. Soorya, I. Sousa, V. Stoppioni, C. Strawbridge, R. Tancredi, K. Tansey, B. Thiruvahindrapduram, A.P. Thompson, S. Thomson, A. Tryfon, J. Tsiantis, H. Van Engeland, J.B. Vincent, F. Volkmar, S. Wallace, K. Wang, Z. Wang, T.H. Wassink, K. Wing,
K. Wittemeyer, S. Wood, B.L. Yaspan, D. Zurawiecki, L. Zwaigen- baum, C. Betancur J.D. Buxbaum, R.M. Cantor, E.H. Cook, H. Coon, M.L. Cuccaro, L. Gallagher, D.H. Geschwind, M. Gill, J.L. Haines, J. Miller, A.P. Monaco, J.I. NurnbergerJr., A.D. Paterson, M.A. Pericak- Vance, G.D. Schellenberg, S.W. Scherer, J.S. Sutcliffe, P. Szatmari, A.M. Vicente, V.J. Vieland, E.M. Wijsman, B. Devlin, S. Ennis, J. Hallmayer A genome-wide scan for common alleles affecting risk for autism, Hum. Mol. Genet. 19 (2010) 4072-4082.
[257] C. Betancur, Etiological heterogeneity in autism spectrum disorders: morethan 100 genetic andgenomicdisorders and still counting, Brain Res. 1380(2011)42-77.
[258] J. Hallmayer, S. Cleveland, A. Torres, J. Phillips, B. Cohen, T. Torigoe, J. Miller, A. Fedele, J. Collins, K. Smith, L. Lotspeich, L.A. Croen, S. Ozonoff, C. Lajonchere, J.K. Grether, N. Risch, Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism, Arch. Gen. Psychiatry 68 (2011) 1095-1102.
[259] J.O. Davis, J.A. Phelps, H.S. Bracha, Prenatal development of monozygotic twins and concordance for schizophrenia, Schizophr. Bull. 21 (1995) 357-366.
[260] D.K. Kinney, D.H. Barch, B. Chayka, S. Napoleon, K.M. Munir, Envi-ronmental risk factors for autism: do they help cause de novo genetic mutations that contribute to the disorder? Med. Hypotheses 74 (2010) 102-106.
[261] H.W. Ruediger, Genotoxic effects of radiofrequency electromagnetic fields, Pathophysiology 16 (2009) 89-102.
[262] S. Ivancsits, A. Pilger, E. Diem, O. Jahn, H.W. Rudiger, Cell type-specific genotoxic effects of intermittent extremely low-frequency electromagnetic fields, Mutat. Res. 583 (2005) 184-188.
[263] E. Diem, C. Schwarz, F. Adlkofer, O. Jahn, H. Rudiger, Non-thermal DNA breakage by mobile-phone radiation (1800 MHz) in human fibroblasts and in transformed GFSH-R17 rat granulosa cells in vitro, Mutat. Res. 583 (2005) 178-183.
[264] M. Blank, R. Goodman, DNA is a fractal antenna in electromagnetic fields, Int. J. Radiat. Biol. 87 (2011) 409-415.
[265] REFLEX, Final Report, REFLEX (Risk Evaluation of Potential Environmental Hazards From Low-Energy Electromagnetic Field Exposure Using Sensitive in vitro Methods), Key Action 4 “Envi¬ronment and Health”, in: Quality of Life and Management of Living Resources. European Union, 2004, 31 May, http://ec.europa.eu/ research/environment/pdf/env_health_projects/electromagnetic_fields/ e-reflex.pdf
[266] C. Sage, D.O. Carpenter, Public health implications of wireless tech-nologies, Pathophysiology 16 (2009) 233-246.
[267] B.M. Neale, Y Kou, L. Liu, A. Ma’ayan, K.E. Samocha, A. Sabo, C.F. Lin, C. Stevens, L.S. Wang, V. Makarov, P. Polak, S. Yoon, J. Maguire, E.L. Crawford, N.G. Campbell, E.T. Geller, O. Valladares, C. Schafer, H. Liu, T. Zhao, G. Cai, J. Lihm, R. Dannenfelser, O. Jabado, Z. Peralta, U. Nagaswamy, D. Muzny, J.G. Reid, I. New- sham, Y Wu, L. Lewis, Y Han, B.F. Voight, E. Lim, E. Rossin, A. Kirby, J. Flannick, M. Fromer, K. Shakir, T. Fennell, K. Garimella, E. Banks, R. Poplin, S. Gabriel, M. DePristo, J.R. Wimbish, B.E. Boone, S.E. Levy, C. Betancur, S. Sunyaev, E. Boerwinkle, J.D. Buxbaum, E.H. Cook Jr., B. Devlin, R.A. Gibbs, K. Roeder, G.D. Schellenberg, J.S. Sutcliffe, M.J. Daly, Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders, Nature 485 (2012) 242-245.
[268] B.J. O’Roak, L. Vives, S. Girirajan, E. Karakoc, N. Krumm, B.P. Coe, R. Levy, A. Ko, C. Lee, J.D. Smith, E.H. Turner, I.B. Stan- away, B. Vernot, M. Malig, C. Baker, B. Reilly, J.M. Akey, E. Borenstein, M.J. Rieder, D.A. Nickerson, R. Bernier, J. Shendure, E.E. Eichler, Sporadic autism exomes reveal a highly intercon¬nected protein network of de novo mutations, Nature 485 (2012) 246-250.
[269] S.J. Sanders, M.T. Murtha, A.R. Gupta, J.D. Murdoch, M.J. Raubeson, A.J. Willsey, A.G. Ercan-Sencicek, N.M. DiLullo, N.N. Parik- shak, J.L. Stein, M.F. Walker, G.T. Ober, N.A. Teran, Y Song, P. El-Fishawy, R.C. Murtha, M. Choi, J.D. Overton, R.D. Bjorn- son, N.J. Carriero, K.A. Meyer, K. Bilguvar, S.M. Mane, N. Sestan, R.P. Lifton, M. Gunel, K. Roeder, D.H. Geschwind, B. Devlin, M.W. State, De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism, Nature 485 (2012) 237-241.
[270] E. Markova, L. Hillert, L. Malmgren, B.R. Persson, I.Y. Belyaev, Microwaves from GSM mobile telephones affect 53BP1 and gamma-H2AX foci in human lymphocytes from hypersensi¬tive and healthy persons, Environ. Health Perspect. 113 (2005) 1172-1177.
[271] I.Y. Belyaev, L. Hillert, M. Protopopova, C. Tamm, L.O. Malmgren, B.R. Persson, G. Selivanova, M. Harms-Ringdahl, 915 MHz microwaves and 50 Hz magnetic field affect chromatin conformation and 53BP1 foci in human lymphocytes from hyper¬sensitive and healthy persons, Bioelectromagnetics 26 (2005) 173-184.
[272] E. Markova, L.O.G. Malmgren, I. Belyaev, Microwaves from mobile phones inhibit 53BP1 focus formation in human stem cells more strongly than in differentiated cells: possible mechanistic link to can- cerrisk, Environ. Health Perspect. (2010) 394-399.
[273] O.A. Christophersen, A. Haug, Animal products, diseases and drugs: a plea for better integration between agricultural sciences, human nutrition and human pharmacology, Lipids Health Dis. 10 (2011) 16.
[274] I. Belyaev, YD. Alipov, M. Harms-Ringdahl, Effects of zero mag¬netic field on the conformation of chromatin in human cells, Biochim. Biophys. Acta 1336 (1997) 465^73.
[275] S. Belyaev, V. Kravchenko, Resonance effect of low-intensity millimeter waves on the chromatin conformational state of rat thy¬mocytes, Z. Naturforsch. 49 (1994).
[276] C. Paul, M. Nagano, B. Robaire, Aging results in differential reg¬ulation of DNA repair pathway in pachytene spermatocytes in the Brown Norway rat, Biol. Reprod. 85 (2011) 1269-1278.
[277] I. Iossifov, M. Ronemus, D. Levy, Z. Wang, I. Hakker, J. Rosenbaum, B. Yamrom, Y.H. Lee, G. Narzisi, A. Leotta, J. Kendall, E. Grabowska, B. Ma, S. Marks, L. Rodgers, A. Stepansky, J. Troge, P. Andrews, M. Bekritsky, K. Pradhan, E. Ghiban, M. Kramer, J. Parla, R. Demeter,
L. L. Fulton, R.S. Fulton, V.J. Magrini, K. Ye, J.C. Darnell, R.B. Dar-nell, E.R. Mardis, R.K. Wilson, M.C. Schatz, W.R. McCombie, M. Wigler, De novo gene disruptions in children on the autistic spectrum, Neuron 74 (2012) 285-299.
[278] R.M. Cantor, J.L. Yoon, J. Furr, C.M. Lajonchere, Paternal age and autism are associated in a family-based sample, Mol. Psychiatry 12 (2007) 419-421.
[279] M.D. Alter, R. Kharkar, K.E. Ramsey, D.W. Craig, R.D. Melmed, T.A. Grebe, R.C. Bay, S. Ober-Reynolds, J. Kirwan, J.J. Jones, J.B. Turner, R. Hen, D.A. Stephan, Autism and increased paternal age related changes in global levels of gene expression regulation, PLoS ONE 6 (2011) e16715.
[280] A. Agarwal, F. Deepinder, R.K. Sharma, G. Ranga, J. Li, Effect of cell phone usage on semen analysis in men attending infer¬tility clinic: an observational study, Fertil. Steril. 89 (2008) 124-128.
[281] A. Agarwal, N.R. Desai, K. Makker, A. Varghese, R. Mouradi, E. Sabanegh, R. Sharma, Effects of radiofrequency electromagnetic waves (RF-EMW) from cellular phones on human ejaculated semen: an in vitro pilot study, Fertil. Steril. 92 (2009) 1318-1325.
[282] A. Wdowiak, L. Wdowiak, H. Wiktor, Evaluation of the effect of using mobile phones on male fertility, Ann. Agric. Environ. Med. 14 (2007) 169-172.
[283] I. Fejes, Z. Zavaczki, J. Szollosi, S. Koloszar, J. Daru, L. Kovacs, A. Pal, Is there a relationship between cell phone use and semen quality? Arch. Androl. 51 (2005) 385-393.
[284] R.J. Aitken, L.E. Bennetts, D. Sawyer, A.M. Wiklendt, B.V. King, Impact of radio frequency electromagnetic radiation on DNA integrity in the male germline, Int. J. Androl. 28 (2005) 171-179.
[285] O. Erogul, E. Oztas, I. Yildirim, T. Kir, E. Aydur, G. Komesli, H.C. Irkilata, M.K. Irmak, A.F. Peker, Effects of electromagnetic radiation from a cellular phone on human sperm motility: an in vitro study, Arch. Med. Res. 37 (2006) 840-843.
[286] S. Dasdag, M.A. Ketani, Z. Akdag, A.R. Ersay, I. Sari, O.C. Demirtas,
M. S. Celik, Whole-body microwave exposure emitted by cellu¬lar phones and testicular function of rats, Urol. Res. 27 (1999) 219-223.
[287] J.G. Yan, M. Agresti, T. Bruce, Y.H. Yan, A. Granlund, H.S. Matloub, Effects of cellular phone emissions on sperm motility in rats, Fertil. Steril. 88 (2007) 957-964.
[288] A.A. Otitoloju, I.A. Obe, O.A. Adewale, O.A. Otubanjo, V.O. Osunkalu, Preliminary study on the induction of sperm head abnor¬malities in mice, Mus musculus, exposed to radiofrequency radiations from global system for mobile communication base stations, Bull. Environ. Contam. Toxicol. 84 (2010) 51-54.
[289] N. Salama, T. Kishimoto, H.O. Kanayama, S. Kagawa, The mobile phone decreases fructose but not citrate in rabbit semen: a longitudinal study, Syst. Biol. Reprod. Med. 55 (2009) 181-187.
[290] K.K. Kesari, S. Kumar, J. Nirala, M.H. Siddiqui, J. Behari, Bio¬physical evaluation of radiofrequency electromagnetic field effects on male reproductive pattern, Cell Biochem. Biophys. 65 (2013) 85-96.
[291] A.A. Zalata, A.B. Christophe, C.E. Depuydt, F. Schoonjans,
F. H. Comhaire, The fatty acid composition of phospholipids of spermatozoa from infertile patients, Mol. Hum. Reprod. 4 (1998) 111-118.
[292] A. Zalata, T. Hafez, F. Comhaire, Evaluation of the role of reac¬tive oxygen species in male infertility, Hum. Reprod. 10 (1995)
1444-1451.
[293] D.J. Panagopoulos, Effect of microwave exposure on the ovarian development of Drosophila melanogaster, Cell Biochem. Biophys. 63 (2012) 121-132.
[294] A. Gul, H. Celebi, S. Ugras, The effects of microwave emitted by cellular phones on ovarian follicles in rats, Arch. Gynecol. Obstet.
280 (2009) 729-733.
[295] I.N. Magras, T.D. Xenos, RF radiation-induced changes in the prenatal development of mice, Bioelectromagnetics 18 (1997) 455-461.
[296] S. Silberman, The Geek Syndrome, Wired, 2001.
[297] N.C. Derecki, J.C. Cronk, Z. Lu, E. Xu, S.B. Abbott, P.G. Guyenet, J. Kipnis, Wild-type microglia arrest pathology in a mouse model of Rett syndrome, Nature 484 (2012) 105-109.
[298] N.C. Derecki, J.C. Cronk, J. Kipnis, The role of microglia in brain maintenance: implications for Rett syndrome, Trends Immunol. 34
(2013) 144-150.
Please cite this article in press as: M.R. Herbert, C. Sage, Autism and EMF? Plausibility of a pathophysiological link – Part I, Pathophy¬
siology (2013), http://dx.doi.org/10.10167j.pathophys.2013.08.001

Pin It on Pinterest

Share This

Share this post with your friends!

%d bloggers like this: