Peter Doshi: Czy dane posiadane przez FDA uzasadniają pierwsze pełne zatwierdzenie szczepionki przeciwko Covid-19?
23 sierpień 2021
Źródło: BMJ, Does the FDA think these data justify the first full approval of a covid-19 vaccine?
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków [FDA] powinna zażądać rzetelnych badań z grupą kontrolną oraz długotrwałą obserwacją i udostępnić te dane publicznie, zanim wyda pełną zgodę na szczepionki przeciwko Covid-19, mówi Peter Doshi
W dniu 28 lipca 2021 roku firmy Pfizer i BioNTech opublikowały zaktualizowane wyniki trwającego badania fazy 3 szczepionki Covid-19. Przeddruk ukazał się prawie rok po rozpoczęciu historycznej próby i prawie cztery miesiące po tym, jak firmy ogłosiły szacunkową skuteczność szczepionki “do sześciu miesięcy”.
Jednak nie znajdziesz tu danych dotyczących 10-miesięcznej obserwacji. Choć preprint jest nowy, zawarte w nim wyniki nie są szczególnie aktualne. W rzeczywistości, [mamy sierpień, a] publikacja opiera się na tej samej dacie odcięcia danych (13 marca 2021 r.), co informacja prasowa z 1 kwietnia, a jej główny wynik dotyczący skuteczności jest identyczny: tzn. 91,3% (95% CI 89,0 do 93,2) skuteczność szczepionki przeciwko objawowej chorobie Covid-19 “do sześciu miesięcy obserwacji”.
Dwudziest0 stronicowy przeddruk ma znaczenie, ponieważ stanowi najbardziej szczegółowy publiczny opis danych z kluczowych badań, które firma Pfizer przedstawiła w dążeniu do uzyskania pierwszego na świecie “pełnego zatwierdzenia” szczepionki przeciwko koronawirusowi przez Agencję ds. Żywności i Leków. Zasługuje on na uważną analizę.
Redukcja ryzyka względnego na przykładzie 95% skuteczności szczepionek na C-19 – dr Thomas Cowan
Skuteczność i efektywność szczepionek COVID-19 – bez marketingowej ściemy [Lancet]
Słoń o nazwie “słabnąca odporność”
Od końca zeszłego roku słyszymy, że szczepionki firm Pfizer i Moderna są w “95% skuteczne”, a nawet bardziej skuteczne w zapobieganiu ciężkich przypadków choroby (“100% skuteczne”, jak twierdzi Moderna).
Niezależnie od tego, co sądzimy o “95% skuteczności” (moje przemyślenia na ten temat znajdują się tutaj), nawet najbardziej entuzjastyczni komentatorzy przyznają, że pomiar skuteczności szczepionki dwa miesiące po jej podaniu niewiele mówi o tym, jak długo utrzyma się odporność wywołana przez szczepionkę. “Będziemy bardzo uważnie przyglądać się trwałości ochrony [poszczepiennej]” – powiedział komitetowi doradczemu FDA w grudniu zeszłego roku William Gruber, wiceprezes firmy Pfizer, autor najnowszego przeddruku.
Agammaglobulinemia, odporność i szczepienia – Roman Bystrianyk
Obawy dotyczyły oczywiście zmniejszonej skuteczności w miarę upływu czasu. “Zanikanie odporności poszczepiennej” jest znanym problemem w przypadku szczepionek przeciwko grypie, a niektóre badania wykazały niemal zerową skuteczność już po trzech miesiącach, co oznacza, że szczepionka przyjęta odpowiednio wcześnie może ostatecznie nie zapewnić żadnej ochrony w momencie nadejścia “sezonu grypowego” kilka miesięcy później. Jeśli skuteczność szczepionki słabnie z upływem czasu, zasadniczym pytaniem staje się, jaki poziom skuteczności zapewni ona, gdy dana osoba będzie rzeczywiście narażona na kontakt z wirusem? W przeciwieństwie do szczepionek przeciwko COVID-19, skuteczność szczepionek przeciwko grypie zawsze oceniano na przestrzeni całego sezonu, a nie kilku miesięcy.
Dlatego też moją uwagę przykuły ostatnie doniesienia z izraelskiego Ministerstwa Zdrowia. Na początku lipca podano, że względna skuteczność przeciwko infekcji i objawowej chorobie “spadła do 64%”. Pod koniec lipca spadła do 39% tam, gdzie Delta jest szczepem dominującym. Jest to bardzo niski poziom. Dla kontekstu, FDA oczekuje “co najmniej 50%” skuteczności dla każdej dopuszczonej do obrotu szczepionki.
Teraz Izrael, który prawie wyłącznie używał szczepionki Pfizera, rozpoczął podawanie trzeciej dawki przypominającej wszystkim dorosłym powyżej 40 roku życia. A od 20 września 2021 roku USA planuje zrobienie tego samego z wszystkimi “w pełni zaszczepionymi” dorosłymi [ludzkimi szczurami doświadczalnymi] osiem miesięcy po drugiej dawce.
Wariant Delta może nie być odpowiedzialny
Zagłębiając się w przeddruk firmy Pfizer. Jak donosi raport z randomizowanego badania klinicznego “do sześciu miesięcy obserwacji”, godne uwagi jest to, że dowody słabnącej odporności były już widoczne w danych przed odcięciem danych 13 marca 2021 roku.
“Od szczytu po dawce 2”, piszą autorzy badania, “obserwowana skuteczność szczepionki zmniejszyła się”. Z 96% do 90% (w okresie od dwóch miesięcy do <4 miesięcy), a następnie spadła do 84% (95% CI 75 do 90) “od czterech miesięcy do odcięcia danych”, które, według moich obliczeń (patrz przypis na końcu pracy), było około miesiąca później.
Ale chociaż te dodatkowe informacje były dostępne dla Pfizer w kwietniu, nie zostały opublikowane aż do końca lipca.
Wszystko co mówi rząd o C-19 i metodach walki z nim, jest kłamstwem – dr Mike Yeadon
I trudno sobie wyobrazić, w jaki sposób wariant Delta mógłby tu odegrać rzeczywistą rolę, ponieważ 77% uczestników badania pochodziło ze Stanów Zjednoczonych, gdzie wariant Delta zagościł dopiero kilka miesięcy po odcięciu danych.
Słabnąca skuteczność może być czymś więcej niż tylko drobną niedogodnością; może drastycznie zmienić rachunek ryzyka i korzyści. Niezależnie od przyczyny – wewnętrznych właściwości szczepionki, pojawienia się nowych wariantów, kombinacji tych dwóch czynników lub czegoś innego – najważniejsze jest to, że szczepionki muszą być skuteczne.
Dopóki nowe badania kliniczne nie wykażą, że dawki przypominające zwiększają skuteczność szczepionki powyżej 50%, nie zwiększając przy tym liczby poważnych zdarzeń niepożądanych, nie jest jasne, czy podana seria 2-dawkowa spełniłaby nawet standard zatwierdzenia przez FDA w okresie 6-9 miesięcy.
Przeddruk “sześciomiesięczny” oparty na 7% uczestników badania klinicznego, którzy pozostali jeszcze zaślepieni po tych sześciu miesiącach.
Ostateczny punkt czasowy dotyczący skuteczności podany w publikacji firmy Pfizer odnosi się do okresu “od czterech miesięcy do odcięcia danych“. Przedział ufności jest tu szerszy niż we wcześniejszych punktach czasowych, ponieważ tylko połowa uczestników badania (53%) dotrwała do granicy czterech miesięcy, a średnia obserwacja wynosi około 4,4 miesiąca (patrz przypis).
Wszystko to stało się możliwe, ponieważ od grudnia ubiegłego roku firma Pfizer zezwoliła na formalne odślepienie wszystkich uczestników badania oraz na zaszczepienie [eksperymentalną terapią genową] osób otrzymujących placebo. Do 13 marca 2021 roku (data odcięcia) 93% uczestników badania (41.128 z 44.060; ryc. 1) zostało odślepionych, oficjalnie wchodząc w “otwartą obserwację”. (Podobnie w przypadku szczepionki Moderna: do połowy kwietnia zaszczepiono 98% osób otrzymujących placebo).
Korzyści i ryzyka z terapii genowej na C-19 wśród nastolatków – dr Robert Malone
Czy na pewno szczepionki to najlepiej przebadane produkty firm farmaceutycznych? Sprawdźmy.
Pomimo odniesienia do “sześciomiesięcznego bezpieczeństwa i skuteczności” w tytule przeddruku, publikacja donosi tylko o skuteczności szczepionki “do sześciu miesięcy“, ale nie od sześciu miesięcy. To nie jest semantyka, ponieważ okazuje się, że tylko 7% uczestników badania faktycznie osiągnęło sześciomiesięczną zaślepioną obserwację (“8% biorców BNT162b2 i 6% biorców placebo miało ≥6-miesięczną obserwację po podaniu dawki 2.”). Tak więc pomimo tego, że preprint ukazał się rok po od rozpoczęciu badania, nie zawiera żadnych danych na temat skuteczności szczepionki po upływie sześciu miesięcy, czyli w okresie, w którym według Izraela skuteczność szczepionki spadła do 39%.
Trudno sobie wyobrazić, że mniej niż 10% uczestników badania, którzy pozostali zaślepieni po sześciu miesiącach (a liczba ta prawdopodobnie zmniejszyła się jeszcze bardziej po 13 marca 2021 r.), mogłoby stanowić wiarygodną lub ważną próbkę, na podstawie której można by wyciągnąć dalsze wnioski. A do tego opublikowany przeddruk nie podaje żadnych porównań demograficznych, aby uzasadnić przyszłe analizy.
Ciężki przypadek choroby [COVID-19]
W sytuacji, gdy Stany Zjednoczone są zalewane wiadomościami o rosnącej liczbie przypadków wariantu Delta, także wśród “w pełni zaszczepionych”, profil skuteczności szczepionki stoi pod znakiem zapytania. Ale niektórzy komentatorzy medyczni przekazują optymistyczną wiadomość. Były komisarz FDA Scott Gottlieb, który jest w zarządzie firmy Pfizer, powiedział: “Pamiętaj, że pierwotne założenie za tymi szczepionkami było [sic] takie, żeby znacznie zmniejszyły ryzyko śmierci oraz ciężkiej choroby i hospitalizacji. I to były dane, które wyszły z początkowych badań klinicznych.”
Definicja przypadku COVID w badaniach Pfizera i Moderny
Badania kliniczne szczepionek na Covid-19 pokazują, że protokoły opracowane są tak, żeby zakończyły się sukcesem. – prof. William A. Haseltine
Jednak badania te nie zostały zaprojektowane z myślą o badaniu ciężkich chorób. Dane którymi firma Pfizer poparła swój wniosek o Zezwolenie na Użycie Awaryjne [Emergency Use Authorization – EUA], firma sama scharakteryzowała wyniki dotyczące punktu końcowego “ciężkiej postaci choroby Covid-19″ jako “wstępne dowody“. Liczby dotyczące przyjęć do szpitala nie zostały podane, a odnośnie zgonów w badaniu z powodu Covid-19 ich liczba to zero.
W opublikowanym przeddruku, wysoka skuteczność przeciwko “ciężkiej postaci covid-19” została zgłoszona w oparciu o cały czas obserwacji (jedno zdarzenie w grupie szczepionej vs 30 w grupie placebo), ale liczba przyjęć do szpitala nie została podana, więc nie wiemy, którzy, jeśli w ogóle, z tych pacjentów byli wystarczająco chorzy, aby wymagać leczenia szpitalnego. (W badaniu Moderny, dane z zeszłego roku wykazały, że 21 z 30 przypadków “ciężkiej postaci Covid-19” nie zostało przyjętych do szpitala; Tabela S14).
Odnośnie zapobiegania zgonom z powodu covid-19, jest zbyt mało danych, aby wyciągnąć wnioski – w sumie trzy zgony związane z covid-19 (jeden po szczepionce, dwa po placebo). W trakcie zaślepionej obserwacji wystąpiło 29 zgonów ogółem (15 w grupie eksperymentalnej szczepionki; 14 w grupie placebo).
Zasadniczym pytaniem jest jednak, czy słabnąca skuteczność zaobserwowana w danych dotyczących pierwotnego punktu końcowego dotyczy również skuteczności szczepionki w zwalczaniu ciężkiej postaci choroby. Niestety, publikacja Pfizera nie przedstawia wyników w sposób umożliwiający odpowiedź na to pytanie.
Nieuchronne zatwierdzenie bez przejrzystości danych, a nawet spotkania komitetu doradczego?
W grudniu ubiegłego roku, przy ograniczonej ilości danych, FDA wydała warunkowe pozwolenie [EUA] na dopuszczenie do obrotu szczepionki firmy Pfizer, umożliwiając dostęp do niej wszystkim Amerykanom, którzy jej potrzebują. To wysłało jasny sygnał, że FDA może zająć się ogromnym zapotrzebowaniem na szczepionki bez kompromisów naukowych. „Pełne zatwierdzenie” może pozostać wysoko postawioną poprzeczką.
Ale oto znajdujemy się tu gdzie się znajdujemy, z FDA [w chwili opublikowania tego tłumaczenia szczepionka jest już zatwierdzona] bliską przyznania licencji na sprzedaż po 13 miesiącach wciąż trwającego, kluczowego dwuletniego badania klinicznego [3 fazy], bez opublikowanych danych dotyczących okresu po 13 marca 2021 roku. Mamy do czynienia z niejasną skutecznością po sześciu miesiącach z powodu odślepiania uczestników, dowody na słabnącą ochronę niezależnie od wariantu Delta oraz ograniczone zgłaszanie danych dotyczących bezpieczeństwa [NOPów]. (Publikacja w przeddruku donosi, że “zmniejszony apetyt, senność, astenia, złe samopoczucie, nocne poty i nadpotliwość były nowymi zdarzeniami niepożądanymi przypisywanymi BNT162b2, które nie zostały wcześniej zidentyfikowane we wcześniejszych raportach”, ale nie dostarcza tabel danych pokazujących częstotliwość tych lub innych zdarzeń niepożądanych).
System monitorowania bezpieczeństwa szczepionek w USA ledwo zipie, w czasie gdy miliony ludzi się szczepi.
W USA rejestruje się mniej niż 1% NOPów – Harvard Pilgrim Health Care
Bloomberg: CDC ograniczyło polowanie i rejestrowanie przypadków C-19 u zaszczepionych.
Nie pomaga w tym fakt, że FDA ogłosiła, iż nie zwoła komitetu doradczego w celu omówienia danych przed zatwierdzeniem szczepionki firmy Pfizer. (W sierpniu ubiegłego roku, aby rozwiązać problem wahań dotyczących szczepionek, instytucja ta “zobowiązała się do korzystania z komitetu doradczego złożonego z niezależnych ekspertów, aby zapewnić, że rozważania na temat autoryzacji lub licencjonowania są przejrzyste dla społeczeństwa.”)
Przed ukazaniem się przeddruku, wraz z grupą około 30 klinicystów, naukowców i rzeczników pacjentów, uważaliśmy, że jest po prostu zbyt wiele otwartych pytań dotyczących wszystkich szczepionek przeciwko Covid-19, aby móc zatwierdzić którąkolwiek z nich w tym roku. Niestety, przeddruk odniósł się do bardzo niewielu z tych otwartych pytań, a po jego opublikowaniu pojawiło się kilka nowych.
Ponawiam nasze wezwanie: “zwolnijcie i zajmujcie się nauką rzetelnie – nie ma uzasadnionego powodu, aby spieszyć się z przyznaniem licencji na szczepionkę koronawirusa”.
FDA powinna domagać się, aby firmy zakończyły dwuletnią obserwację, jak pierwotnie planowano (nawet bez grupy placebo można się jeszcze wiele dowiedzieć o bezpieczeństwie). Instytucja ta powinna domagać się odpowiednich, kontrolowanych badań z wykorzystaniem wyników pacjentów w obecnie znacznej większej populacji ludzi, którzy wyzdrowieli z Covid. Ludzie z organów regulacyjnych powinni wzmocnić zaufanie publiczne poprzez umożliwienie i zapewnienie, że każdy może uzyskać dostęp do podstawowych danych.
Przypis: Obliczenia w tym artykule są następujące. “Około 1 miesiąca” po 4 miesiącu 4 oparte na ostatniej linijce z ryc. 2 w przeddruku: 1030/12670*12 = 0,98 miesiąca (grupa z eksperymentalną szczepionką) i 895/11802*12 = 0,91 miesiąca (grupa placebo). “53%” opiera się na rycinie 2: (12670+11802)/(23040+23037). “4,4 miesiąca” opiera się na średniej z 8412/22505*12 = 4,5 (szczepionka) i 8124/22434*12 = 4,3 (placebo) na ryc. 2.