PEG – glikol polietylenowy w szczepionkach

Glikol polietylenowy (PEG) jest biokompatybilnym, syntetycznym, hydrofilowym związkiem polieterowym, który ma wiele zastosowań, głównie w przemyśle medycznym, ale także chemicznym i przemysłowym. Struktura związku jest znana jako H−(O−CH2−CH2)n−OH.

Synteza PEG odbywa się poprzez polimeryzację tlenku etylenu, głównego składnika prepratów przeciw zamarzaniu, przy użyciu techniki otwierania pierścienia, która pozwala na konstruowanie PEG o różnym zakresie mas cząsteczkowych i rozkładach masy cząsteczkowej. Ten zakres wag sprawia, że ​​nadaje się do wielu zastosowań.

Charakterystyka glikolu polietylenowego

 

Chociaż zmiana masy cząsteczkowej PEG może mieć niewielki wpływ na jego właściwości, to ma głównie na jego kształt i wygląd fizyczny. PEG ma wiele cech, jest nietoksyczny, bezbarwny, obojętny, bezwonny i nielotny. Jest również niesamowicie rozpuszczalny w wodzie i rozpuszczalnikach organicznych, takich jak benzen, czterochlorek węgla i chloroform.

Tworzenie substancji PEG o różnych masach cząsteczkowych polega na konstruowaniu PEG o różnych długościach łańcuchów. Większe cząsteczki PEG mają większą liczbę powtórzeń swojej struktury w porównaniu z mniejszymi.

Zastosowania PEG w branży medycznej

 

PEG ma ogromną liczbę zastosowań w branży medycznej, a lista ta stale rośnie. Ze względu na [rzekomą] nietoksyczność i wysoką rozpuszczalność nadaje się do wielu zastosowań farmaceutycznych i biomedycznych. Po pierwsze, prawdopodobnie najpowszechniejszym zastosowaniem PEG w przemyśle medycznym jest jego stosowanie w środkach przeczyszczających. Ponieważ PEG może wywierać ciśnienie osmotyczne, może wciągać wodę z materiałów odpadowych [treść jelita], zapewniając efekt przeczyszczający.

W podobnym scenariuszu PEG jest często używany podczas irygacji całego jelita w celu przygotowania przewodu pokarmowego do badań lub operacji. PEG jest również stosowany w wielu kremach farmaceutycznych, maściach i rozpuszczalnikach medycznych.

Peptydy, białka lub oligonukleotydy są używane jako cele leków w przypadku różnych chorób. PEG może zostać użyty do biokoniugacji z celem, poprzez połączenie się z cząsteczką docelową w celu optymalizacji właściwości farmakokinetycznych leczenia lekiem.

PEG można stosować jako nieaktywną substancję, która działa jako nośnik leku. Proces dostarczania leku w dużym stopniu opiera się na PEG, ponieważ związek ten może łączyć ze sobą koniugaty [połączone ze sobą] przeciwciało-lek (antibody-drug conjugates – ADC). Można go również stosować do poprawy systematycznego dostarczania leków, dodając go jako powłokę powierzchniową na nanocząstkach. PEG można również stosować do spowolnienia usuwania białek powlekanych z krwi w biomedycynie.

Hydrożele PEG są również stosowane w dostarczaniu leków, a także w inżynierii tkankowej. Hydrożele PEG to sieci polimerowe, które są tworzone przez sieciowanie reaktywnych grup końcowych PEG, w wyniku czego powstają żele odporne na biodegradację i adhezję białek. Te właściwości są korzystne dla inżynierii tkankowej i dostarczania leków.

Testy in vitro również stały się zależne od PEG. Glikol polietylenowy wykorzystywany jest do naśladowania warunków zatłoczonych komórek, aby umożliwić naukowcom badanie środowisk wewnątrzkomórkowych poza organizmem.

Analiza białek to kolejny obszar biomedyczny wykorzystujący glikol polietylenowy [PEG]. Glikol polietylenowy ma kilka zastosowań w tej dziedzinie. Związek ten jest używany jako środek strącający do izolacji DNA, a także do krystalizacji komórek, pomagając odkryć strukturę atomową białek.

Terapia genowa wykorzystuje glikol polietylenowy [PEG] do powlekania wektorów, na przykład wirusów, w celu ochrony ich przed inaktywacją przez układ odpornościowy oraz aby przestały być celem w narządach, zapobiegając ich potencjalnie toksycznemu działaniu.

Glikol polietylenowy [PEG] jest również szczególnie niezbędny w bankach krwi, gdzie jest stosowany w celu zwiększenia wydatności przeciwciał i antygenów.

W przyszłości prawdopodobnie pojawi się więcej medycznych zastosowań PEG. Obecnie głównym przedmiotem badań w tej dziedzinie jest zbadanie, w jaki sposób PEG można wykorzystać w rdzeniu kręgowym i uszkodzeniach nerwów obwodowych, wykorzystując go do łączenia uszkodzonych aksonów.

Źródło: What is Polyethylene Glycol (PEG)?

 

 

Glikol polietylenowy [PEG] w szczepionkach mRNA

 

Glikol polietylenowy [PEG] jest jednym ze składników szczepionek mRNA na COVID-19 firm Moderna i Pfizer-BioNTech.

W szczepionce mRNA Pfizer-BioNTech o nazwie Comirnaty, jest to 2-[(glikol polietylenowy)-2000]-N,N-ditetradecyloacetamid.

A w szczepionce mRNA o nazwie mRNA-1273, jest to PEG2000 DMG.

Szczepionki mRNA na COVID-19 – dr James Odell

 

Szczepienie Wielkiej Brytanii przeciwko COVID-19

 

Dzień po rozpoczęciu szczepień szczepionką Pfizer, Brytyjska Agencja Regulacyjna ds. Leków i Opieki Zdrowotnej (MHRA – Medicines and Healthcare Regulatory Authority) została zmuszena do wydania spóźnionego ostrzeżenia o ryzyku anafilaksji ze szczególnym podejrzeniem związanym z glikolem polietylenowym (PEG). June Raine, prezes MHRA, powiedziała w oświadczeniu:

„Każda osoba z historią anafilaksji spowodowaną szczepionką, lekarstwem lub jedzeniem nie powinna otrzymać szczepionki Pfizer/BioNTech. Nie należy podawać drugiej dawki osobom, u których wystąpiła anafilaksja po podaniu pierwszej dawki tej szczepionki”. – Źródło:  Confirmation of guidance to vaccination centres on managing allergic reactions following COVID-19 vaccination with the Pfizer/BioNTech vaccine, 9 grudnia 2020

Wskazano, że problem może nie wyjść na jaw, ponieważ osoby podatne na reakcje alergiczne przede wszystkim zostały wykluczone z badań firmy Pfizer.

„Paul Turner z Imperial College w Londynie, ekspert w dziedzinie alergii i immunologii, który doradzał MHRA w sprawie ich zmienionych wytycznych, powiedział dla Reuters: „Ponieważ mamy więcej informacji, początkowe obawy, że może to dotyczyć wszystkich alergików, nie są prawdziwe.

Składniki takie jak PEG, które naszym zdaniem mogą być odpowiedzialne za te reakcje, nie są związane z substancjami, które mogą powodować alergie pokarmowe. Podobnie, osoby ze znaną alergią na tylko jeden lek nie powinny być zagrożone”. – Źródło: UK issues anaphylaxis warning on Pfizer vaccine after adverse reactions, 9 grudzień 2020

Jest to niepokojące, że kwestia ta została ujawniona dopiero po tym, jak produkt rozpoczęto rozprowadzać towar po ludziach, ponieważ ze sprawozdania Reutera wynika, że ​​było to znane zagrożenie. W szczególności chciałbym zwrócić uwagę, że Children’s Health Defense, organizacja, z którą jestem związany, w tym jej przewodniczący Robert F Kennedy Jr, napisał w sierpniu do rządu USA, ostrzegając go o kwestii PEG w odniesieniu do konkurencyjnego produktu Moderna^[1,,2].

[1] Lyn Redwood, ‘ Breaking: CHD Responds to News of Life-Threatening Reaction to Pfizer COVID Vaccine. Will Regulators Take Action?’, Children’s Health Defense 9 December 2020, https://childrenshealthdefense.org/defender/pfizer-covid-vaccine-allergic-reactions/
[2] Robert F Kennedy Jr, Lyn Redwood, Harold Gielow, Letter to Dr Jerry Menikoff (Director, Office for Human Research Protections, Department of Health and Human Services), 26 August 2020, https://childrenshealthdefense.org/wp-content/uploads/Letter-to-OHRP-8-26-20.pdf

Źródło: Vaccinating the UK against covid-19, BMJ 2020;371:m4654, 10 grudzień 2020

Reakcja alergiczna na glikol polietylenowy (PEG) lub polisorbat

 

Według amerykańskiego Centrum Kontroli Prewencji Chorób [CDC] zęstotliwość występowania ciężkich reakcji alergicznych na szczepionki Covid-19 jest znacznie wyższa niż w przypadku innych szczepionek.

CDC podało, że zarejestrowali 21 przypadków anafilaksji – ciężkiej i zagrażającej życiu reakcji alergicznej, która może wystąpić po szczepieniu – z prawie 1,9 miliona osób, które otrzymały pierwszy zastrzyk szczepionki Pfizera na Covid-19, między 14 a 23 grudnia. Badanie opublikowano 6 stycznia 2021 w ich czasopiśmie Morbidity and Mortality Weekly Report. Według danych CDC oznaczałoby to, że około 11 na milion zaszczepionych osób prawdopodobnie doświadczyło anafilaksji – około 10 razy więcej niż w przypadku szczepionki przeciw grypie.

Należy tutaj dodać, że w przypadku wcześniejszych szczepionek, z czasów przed pandemią, ilość rejestrowanych niepożądanych odczynów poszczepiennych w USA wahała się w okolicach 1%.

W USA rejestruje się mniej niż 1% NOPów – Harvard Pilgrim Health Care

Na portalu stronie CDC istnieje osobna sekcja o nazwie „Szczepionki COVID-19 i reakcje alergiczne”, a w niej taka oto wskazówka:

„Jeśli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna na glikol polietylenowy (PEG) lub polisorbat

Te zalecenia obejmują reakcje alergiczne na PEG i polisorbat. Polisorbat nie jest składnikiem żadnej szczepionki mRNA na COVID-19, ale jest blisko spokrewniony z PEG, który znajduje się w szczepionkach. Osoby uczulone na PEG lub polisorbat nie powinny otrzymywać szczepionki mRNA przeciw COVID-19”. – Źródło: COVID-19 Vaccines and Allergic Reactions, 22 stycznia 2021 https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/allergic-reaction.html

Polisorbat w szczepionkach

W badaniu z 2016 roku opublikowanym w czasopiśmie Analytical Chemistry, autorzy stwierdzili, że  72% populacji może posiadać przeciwciała anty-PEG. Naukowcy przyznali, iż wyniki te były dla nich ogromnym zaskoczeniem.

„Krążące przeciwciała, które specyficznie wiążą glikol polietylenowy (PEG), biokompatybilny polimer rutynowo stosowany w białkach i nanocząsteczkach terapeutycznych, wiązano ze zmniejszoną skutecznością i/lub niepożądanymi reakcjami na leki modyfikowane lub zawierające PEG. W przeciwieństwie do większości przeciwciał przeciwlekowych, które są indukowane po początkowym podaniu leku, przeciwciała anty-PEG można znaleźć u osób wcześniej nieleczonych (tj. osób, które nigdy nie były leczone lekami PEGylowanymi, ale najprawdopodobniej były narażone na PEG w inny sposób). Niestety, rzeczywiste rozpowszechnienie, poziomy ilościowe i izotyp przeciwciał istniejących wcześniej przeciwciał anty-PEG pozostają słabo poznane. Tutaj, przy użyciu rygorystycznie sprawdzonych konkurencyjnych testów ELISA ze zmodyfikowanymi chimerycznymi standardami przeciwciał monoklonalnych anty-PEG, określiliśmy ilościowo poziomy IgM anty-PEG i różne podklasy IgG anty-PEG (IgG1–4) zarówno we współczesnych, jak i historycznych próbkach ludzkich. Nieoczekiwanie stwierdziliśmy, z 90% pewnością, wykrywalne poziomy przeciwciał anty-PEG w około 72% współczesnych próbek (18% IgG, 25% IgM, 30% zarówno IgG, jak i IgM). Zdecydowana większość tych próbek zawierała niskie poziomy przeciwciał anty-PEG, a tylko około 7% i około 1% wszystkich próbek zawierało odpowiednio IgG i IgM anty-PEG przekraczające 500 ng/ml. IgG2 była dominującą podklasą anty-PEG IgG. Przeciwciała Anty-PEG zaobserwowano również w około 56% próbek surowicy pobranych w latach 1970-1999 (20% IgG, 19% IgM i 16% zarówno IgG, jak i IgM), co sugeruje, że obecność przeciwciał specyficznych dla PEG może być zjawiskiem trwającym od dłuższego czasu. Poziomy anty-PEG IgG wykazały korelację z wiekiem pacjenta, ale nie z płcią czy rasą. Powszechne występowanie wcześniej istniejących przeciwciał anty-PEG, w połączeniu z wysokimi poziomami przeciwciał w podgrupie populacji, podkreśla potencjalne znaczenie badań przesiewowych pacjentów pod kątem poziomów przeciwciał anty-PEG przed podaniem leków zawierających PEG.” – Źródło: Anal Chem. 2016 Dec 6; 88(23): 11804–11812; Analysis of Pre-existing IgG and IgM Antibodies against Polyethylene Glycol (PEG) in the General Population https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.6b03437#

Słowa Alergia i Anafilaksja zostały utworzone, aby opisać szkody po szczepionkach

Glikol polietylenowy jest stosowany w wielu medykamentach (Miralax, Ibuprofen i lekach na receptę) oraz produktach dostępnych bez recepty, takich jak pasta do zębów i szampon. Jest to coś, z czym styka się wiele osób. Promotorzy szczepionek zdają sobie sprawę z ryzyka, ale minimalizują albo ignorują je. Z punktu widzenia biznesowego, nie poniosą jakichkolwiek konsekwencji finansowych, bo mają immunitet, a do tego powstanie kolejna populacja osób wymagających leczenia. Lekarz powie, że to na pewno nie od szczepionki. Wizerunkowo w powszechnym przekonaniu niewiele stracą, bo ludzie mają krótką pamięć. Najwyżej popsioczą jakiś czas, i na tym się pewnie skończy.

 

Świadomość lekarzy o reakcjach immunologicznych na koniugaty glikolu polietylenowego z lekami

 

Poczucia bezpieczeństwa przeciętnego pacjenta nie zwiększy fakt, iż według badania opublikowanego w 2018 roku w Clinical and Translational Science tylko 22 % lekarzy (biorących udział w badaniu),  przepisujących leki zawierające PEG było  świadomych istnienia przeciwciał anty-PEG. Tylko 35% lekarzy było  świadomych tego iż PEG jest składnikiem przepisywanych przez nich leków.

„Przeciwciała przeciwko glikolowi polietylenowemu (PEG) mogą krytycznie zagrozić skuteczności i bezpieczeństwu PEGylowanych środków terapeutycznych. W przypadku niektórych leków w których użyto PEG, u znacznej części pacjentów pojawiają się przeciwciała przeciwko anty-PEG, co prowadzi do zmniejszenia skuteczności i potencjalnych zdarzeń niepożądanych [niechciany efekt bezpośredni].  Poddaliśmy ankiecie lekarzy z kilku specjalności, aby ocenić ich świadomość odnośnie przeciwciał anty-PEG. Ogółem 83% ankietowanych lekarzy wskazało, że niedawno przepisali leki PEGylowane.  Chociaż 91% respondentów było ogólnie świadomych obecności przeciwciał przeciwlekowych, tylko 22% było świadomych odpowiedzi jaką są przeciwciała anty-PEG. Ponadto świadomość o PEG jako składniku przepisywanych przez nich PEGylowanych środków terapeutycznych była ograniczona, i wynosiła 35%. Odkrycia te ujawniają potrzebę zwiększenia świadomości o przeciwciałach anty-PEG, potencjalnie poprzez ukierunkowaną edukację lekarzy, którzy przepisują określone PEGylowane terapeutyki, które mogą wywoływać lub w inny sposób wpływać na przeciwciała anty-PEG. Na koniec, krytyczne znaczenie będzie miało ilościowe określenie zakresu transferu wiedzy ze środowiska naukowego do lekarzy, zwłaszcza na tematy związane z bezpieczeństwem pacjentów.” – Źródło: Clin Transl Sci. 2018 Mar; 11(2): 162–165; Physician Awareness of Immune Responses to Polyethylene Glycol‐Drug Conjugates https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cts.12537

Co to oznacza w praktyce?

Podczas gdy czterech na pięciu lekarzy regularnie przepisuje leki PEGylowane,  to tylko  jeden na pięciu zdaje sobie sprawę z możliwości wystąpienia odpowiedzi przeciwciał anty-PEG, a tylko jeden na trzech wie, że PEG występuje w przepisywanych przez nich lekach. Zanim ta wiedza rozpowszechni się w środowisku lekarskim to minie pewnie parę dekad, bo średnio 17 lat zajmuje, aby najnowsze odkrycia medyczne trafiły do gabinetu waszego lekarza.

W 1941 roku alergolog Warren Taylor Vaughan w książce pt. „Strange Malady” pisał, że:

„Choroba posurowicza, jak jest nazywana, to dolegliwość stworzona przez człowieka. Jeśli nie mielibyśmy leczniczej surowicy, ani czegoś takiego jak strzykawka, którą można wprowadzać materiał pod skórę, nie byłoby chorób posurowiczych”.

Szczepionki na COVID-19 w chwili opublikowania tego materiału są serią dwóch zastrzyków. Osoby, które początkowo nie mają przeciwciał anty-PEG i które nie miały silnej reakcji przy pierwszym szczepieniu, mogą rozwinąć przeciwciała anty-PEG po podaniu pierwszej dawki szczepionki, narażając siebie na zwiększone ryzyko anafilaksji na drugą dawkę ORAZ na inne leki i produkty zawierające PEG. Artykuł Science bardzo dokładnie opisuje to zagadnienie.

 

Rosną podejrzenia, że ​​nanocząsteczki w szczepionce firmy Pfizer na COVID-19 wywołują reakcje alergiczne

 

„Glikol polietylenowy [PEG] nigdy wcześniej nie był stosowany w zatwierdzonej szczepionce, ale znajduje się w wielu lekach, które czasami wywoływały anafilaksję – potencjalnie zagrażającą życiu reakcję, która może powodować wysypki, spadające ciśnienie krwi, duszność i szybkie bicie serca. Niektórzy alergolodzy i immunolodzy uważają, że niewielka liczba osób wcześniej narażonych na PEG może mieć wysoki poziom przeciwciał przeciwko PEG, co naraża ich na ryzyko reakcji anafilaktycznej na szczepionkę.

(…)

W 1999 roku, pracując w Walter Reed Army Institute of Research, Janos Szebeni opisał nowy typ reakcji wywołanej lekiem, który nazwał pseudoalergią związaną z aktywacją dopełniacza (complement activation-related pseudoallergy – CARPA), niespecyficzną odpowiedź immunologiczną na leki na bazie nanocząstek, często PEGylowane, które są błędnie rozpoznawane przez układ odpornościowy jako wirusy.

Janos Szebeni uważa, że ​​CARPA wyjaśnia ciężkie reakcje anafilaktoidalne, które czasami wywołują niektóre PEGylowane leki, w tym przebój wśród preparatów antynowotworowych o nazwie Doxil. Zespół zebrany przez Bruce’a Sullengera, chirurga z Duke University, doświadczył podobnych problemów z eksperymentalnym antykoagulantem zawierającym PEGylowane RNA. Zespół musiał wstrzymać badanie III fazy w 2014 roku po tym, jak około 0,6% z 1600 osób, które otrzymały lek, miało poważne reakcje alergiczne, a jeden z uczestników zmarł. „To zatrzymało proces” – mówi Sullenger. Zespół odkrył, że każdy uczestnik badania z anafilaksją miał wysoki poziom anty-PEG IgG. Druce Sullenger dodaje jednak, że u niektórych nie pojawiły się niepożądane reakcje, choć również mieli wysoki poziom. „Tak więc nie wystarczy mieć tylko te przeciwciała”.

Na spotkaniu NIAID kilku uczestników podkreśliło, że PEGylowane nanocząstki mogą powodować problemy poprzez mechanizm inny niż CARPA. W zeszłym miesiącu Elizabeth Phillips i naukowcy z FDA i innych instytucji opublikowali artykuł pokazujący, że pacjenci, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna na leki PEGylowane, mieli mimo wszystko przeciwciała IgE przeciwko PEG, co sugeruje, że mogą one być zaangażowane, a nie IgG i IgM.

(…)

Katalin Karikó, starsza wiceprezes BioNTech, która współtworzyła technologię mRNA leżącą u podstaw obu szczepionek, mówi, że rozmawiała z Janosem Szebeni, czy PEG w szczepionce może stanowić problem. (Oboje dobrze się znają; obaj są Węgrami, a w latach 80. Karikó nauczyła Szebeni, jak robić liposomy w swoim laboratorium). Zgodzili się, że biorąc pod uwagę małą ilość lipidów i podanie domięśniowe, ryzyko było znikome.

Katalin Karikó podkreśla, że ​​na podstawie tego, co wiemy do tej pory, ryzyko jest nadal niskie. „Wszystkie szczepionki niosą ze sobą pewne ryzyko. Ale korzyści wynikające ze szczepionki przewyższają to ryzyko”.

Janos Szebeni zgadza się z tym, ale mówi, że ma nadzieję, że na dłuższą metę jest to prawdą. Zauważa, że ​​obie szczepionki mRNA wymagają dwóch zastrzyków i obawia się, że przeciwciała anty-PEG wywołane pierwszym zastrzykiem mogą zwiększyć ryzyko reakcji alergicznej na drugą lub na leki PEGylowane”.  

(…)

Jeśli sprawcą okaże się PEG, pytanie brzmi, to co można zrobić? Badanie przesiewowe milionów ludzi pod kątem przeciwciał anty-PEG przed zaszczepieniem nie jest możliwe.

Zamiast tego wytyczne CDC zalecają, aby nie podawać szczepionek Pfizer lub Moderna osobom, u których w wywiadzie wystąpiła ciężka reakcja alergiczna na którykolwiek składnik szczepionki. W przypadku osób, które miały ciężką reakcję na inną szczepionkę lub lek do wstrzykiwań, należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści wynikające ze szczepienia, mówi CDC. Osoby, które mogą być narażone na wysokie ryzyko reakcji anafilaktycznej, powinny pozostać w miejscu szczepienia przez 30 minut po szczepieniu, aby w razie potrzeby mogły zostać poddane leczeniu.

„Przynajmniej [anafilaksja] jest czymś, co dzieje się szybko” – mówi Philips. „Jest to więc coś, o czym dosyć szybko się dowiesz, możesz być przygotowany do wczesnego rozpoznania i do wczesnego leczenia”. – Źródło: Suspicions grow that nanoparticles in Pfizer’s COVID-19 vaccine trigger rare allergic reactions, Science, 21 grudzień 2020

 

Zobacz na: Czego nie wiemy o szczepionce na COVID-19 [FDA -17 grudnia 2020]
Potencjalne problemy autoimmunologiczne i neurodegeneracyjne szczepionek na Covid-19
Jak szczepionka może uszkodzić Twój mózg – dr Russell L. Blaylock
Badania kliniczne szczepionek na Covid-19 pokazują, że protokoły opracowane są tak, żeby zakończyły się sukcesem. – prof. William A. Haseltine