Prawdopodobny centralny mechanizm zaburzeń ze spektrum autyzmu, część 1 – dr Russell L. Blaylock
Dr Russell L. Blaylock jest emerytowanym neurochirurgiem i profesorem wizytującym biologii w Belhaven College w Jackson w stanie Mississippi.
Prawdopodobny centralny mechanizm zaburzeń ze spektrum autyzmu, część 2 – dr Russell L. Blaylock
Streszczenie
Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ang. autism spectrum disorders, ASD) stanowią grupę pokrewnych zaburzeń neurorozwojowych, których częstotliwość wzrasta od lat 80-tych. Pomimo znacznej ilości danych zgromadzonych z przypadków, nie zasugerowano mechanizmu centralnego. Dokładny przegląd przypadków ASD ukazuje liczne procesy, które korespondują z mechanizmem immunoekscytotoksycznym. Mechanizm ten tłumaczy związek między nadmiernym szczepieniem, wykorzystywaniem [soli] glinu jako adiuwantów i etylortęci jako konserwantu w szczepionkach, alergiami pokarmowymi, dysbakteriozą jelitową oraz nieprawidłowym rozwojem kształtującego się mózgu.
Udowodniono już, że przewlekła aktywacja mikrogleju jest obecna w mózgu osób chorych na autyzm w wieku od pięciu do 44 lat. Znaczna liczba dowodów, zarówno doświadczalnych, jak i klinicznych, wskazuje, że powtarzająca się aktywacja mikrogleju może zainicjować jego preaktywację oraz że następująca później stymulacja jest w stanie wywoływać przesadną odpowiedź mikrogleju, która może się przedłużyć.
Wiadomo również, że jedna fenotypowa postać aktywacji mikrogleju może skutkować gwałtownym wzrostem poziomów ekscytotoksyn neurotoksycznych, glutaminianu i kwasu chinolinowego. Badania wykazały, że dokładna kontrola poziomów glutaminianu w mózgu jest niezbędna do formowania się ścieżki neuronowej w mózgu oraz że nadmierne poziomy mogą skutkować zahamowaniem migracji komórek nerwowych, a także utratą komórek dendrytycznych i synaps.
Udowodniono ponadto, że określone cytokiny, takie jak TNF-alfa (ang. tumor necrosis factor-alfa, pl. czynnik martwicy nowotworów) mogą, poprzez swój receptor, wchodzić w interakcję z receptorami glutaminianu w celu spotęgowania reakcji neurotoksycznej. Aby scharakteryzować tę interakcję, ukułem termin „immunoekscytotoksyczność”, który został opisany w niniejszym artykule.
Prawdopodobny centralny mechanizm zaburzeń ze spektrum autyzmu
Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ang. autism spectrum disorders, ASD) są coraz bardziej powszechną grupą zaburzeń neurorozwojowych, których przyczyna nie została wyraźnie określona. Omawiane spektrum zaburzeń charakteryzuje zbiór dysfunkcji neurobehawioralnych i neurologicznych pojawiających się często przed ukończeniem 36 miesiąca życia, do których zaliczyć można utratę kontaktu wzrokowego, deficyty w rozwoju społecznym, zaburzenia teorii umysłu, dysfunkcję języka, powtarzające się zachowania oraz pewne trudności w zakresie funkcji wykonawczych płata przedczołowego.[1,2] Powszechność tych zaburzeń wśród mężczyzn i kobiet wynosi odpowiednio 4:1. Regresywna utrata umiejętności rozwojowych występuje u 30% chorych, najczęściej w wieku między 18 a 24 miesiącem życia. Stwierdzono również, że u autystycznych chłopców występuje większe prawdopodobieństwo wcześniejszego osiągnięcia dojrzałości płciowej.[3-5] Najnowsze dowody epidemiologiczne wskazują na gwałtowny wzrost liczby zachorowań na autyzm – zapadalność wzrosła do jednej na 150-160 osób.
Badania neuropatologiczne wykazały nieprawidłowości w budowie mózgu chorych na autyzm, mające wpływ na struktury korowe i podkorowe, limbiczne oraz móżdżkowe.[1,3.8] Jednym z najbardziej konsekwentnych odkryć jest niedorozwój robaka dolnego móżdżku z towarzyszącą zmienną, ale znaczną utratą komórek Purkiniego w korze móżdżku.
Większość dowodów sugeruje, że czynniki immunologiczne odgrywają istotną rolę w omawianych zaburzeniach.[9,11] Podobnie liczne dowody implikują neurotoksyczność rtęci z uprzednio wysokich stężeń etylortęci używanej jako środek konserwujący (tiomersal) w wielu szczepionkach wieku dziecięcego, a także z innych źródeł rtęci.[12,13]
Zgłoszono szereg obserwacji dotyczących ASD, w tym nieprawidłowości w kwasach organicznych, przypominających opioidowe substancje z gliadyny i metabolizmu glutenu, dysbiozie jelitowej oraz brak równowagi mikroelementów. Wiadomo ponadto, że duże znaczenie ma czynnik genetyczny.[14]
Neurobiologia uwidoczniła jeden mechanizm, który wyjaśnia większość objawów związanych z ASD: kaskadę ekscytotoksyczną. Najnowsze badania ustaliły związek między tą kaskadą a pozornie niepowiązanymi wydarzeniami, takimi jak aktywność immunologiczna, nieprawidłowości neurohormonalne i szereg procesów biochemicznych.[15,16] Analiza elementów tej układanki pokazuje, że większość z nich dobrze wpasowuje się w omawiany mechanizm.
KASKADA EKSCYTOTOKSYCZNA
W 1957 roku Lucas i Newhouse odkryli, że u szczurów karmionych glutaminianem sodu (ang. monosodium glutamate, MSG) nastąpiła degeneracja wewnętrznych powłok siatkówki składających się z komórek zwojowych.[17] John Olney w 1969 roku ustalił, że MSG stosowany jako dodatek do żywności i podawany zwierzętom w większych stężeniach może powodować opóźnioną śmierć neuronów.18] Zaobserwował nie tylko proces niszczenia komórek nerwowych siatkówki zwierząt, ale także zniszczenie wybranych nukleonów w podwzgórzu i innych strukturach mózgu. Ukuł termin „ekscytotoksyna” w oparciu o wczesną obserwację, że neurony wydają się „ekscytować” na śmierć w sposób opóźniony.
Układ receptorowy glutaminianu składa się z 3 receptorów jonotropowych (receptoru N-metylo-D-asparaginowego [NMDA], kwasu ɑ-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-isoksazolopropinowego [AMPA] i kwasu kainowego) oraz z 3 rodzajów receptorów metabotropowych wraz z licznymi sklonowanymi podtypami każdego z tych receptorów.[19] Rozmieszczenie i ekspresja tych różnorodnych podtypów determinują funkcję. Wiadomo także, że receptory glutaminianowe nie są stałe, ale można je indukować.[20]
Powyższe różnorodne receptory glutaminianowe różnią się strukturą i fizjologią, przy czym receptor NMDA funkcjonuje poprzez napięciowo-zależny kanał sodowy, a pozostałe (AMPA/kwas kainowy) działają na drodze wewnątrzkomórkowej sygnalizacji wapniowej. Te schematy budowy podjednostkowej w różnych receptorach glutaminianowych powodują regionalne różnice w odpowiedziach mózgu na stymulację glutaminianem.[21] Receptory metabotropowe oddziałują na systemy sygnalizacji błonowej białka G. Receptory glutaminianowe AMPA zmieniają swoją ekspresję błony przez endocytozę; dlatego też podwyższona stymulacja glutaminianem powoduje wzrost ich ekspresji synaptycznej.[22]
Kiedy receptor NMDA, który odgrywa istotną rolę w rozwoju mózgu, zostaje aktywowany, otwiera kanał wapniowy, zaś wzrost poziomu wapnia wewnątrzkomórkowego aktywuje liczne enzymy i cząsteczki sygnałowe komórek, w tym induktywną syntazę tlenku azotu (ang. iNOS, inducible nitric oxide synthase), kinazę białkową C, fosfolipazę A2 oraz kaskadę eikozanoidową. Nadmierna stymulacja jest w stanie wywołać 2 reakcje, które mogą prowadzić do śmierci neuronu. Jedną z nich jest klasyczna kaskada ekscytotoksyczna, a drugą oksydacja indukowana przez glutaminian w procesie zablokowania przez glutaminian antyportera XC.[23] Ten drugi mechanizm wiąże się z zahamowaniem absorpcji cystyny, czego skutkiem jest zmniejszenie produkcji glutationu.
Ochrona przed ekscytotoksycznością w znacznej mierze zależy od energii. Norvelli i in. wykazali, że inhibitory fosforylacji oksydacyjnej powodują, że glutaminian staje się ekscytotoksyczny w stężeniach, które normalnie nie są toksyczne.[24] Tłumaczy to proces destrukcji ekscytotoksycznej neuronów w hipoglikemii, gdy nie dochodzi do wzrostu poziomu glutaminianu.[25]
Od czasu pierwszej obserwacji przeprowadzonej przez Olney’a, neurobiolodzy ustalili, że w mózgu znajdują się liczne receptory glutaminianu i że nadmierna stymulacja tych receptorów może zainicjować proces rozległej destrukcji wielu struktur mózgowych.[26,28] Udowodniono, że glutaminian pełni decydującą rolę w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego.[21,34] Wykorzystując kwas ibotenowy jako agonist receptorów glutaminianu, Marret i in. wykazali, że ekscytotoksyczność receptorów NMDA może zahamować migrację neuronów w kształtującym się mózgu chomika.[35] Odkryli heterotopie [nie na swoim miejscu] wewnątrzkorową i warstwy molekularnej, podkorowe i wewnątrzkorowe zatrzymanie migracji oraz ektopie w warstwie molekularnej kory nowej. Przy wyższych dawkach zaobserwowali heterotopie okołokomorową i pasmowatą. Wpływ na strukturę mózgu i wzorce migracji zależał od dawki. Agonist receptorów NMDA powodował zahamowanie na wszystkich poziomach radialnych korytarzy migracyjnych (warstwa rozrodcza, istota biała, górna warstwa korowa oraz warstwa molekularna).
Inni zasugerowali udział receptorów NMDA w migracji komórek ziarnistych w skrawkach móżdżku szczurów. Kwestia ta budzi szczególne zainteresowanie, ponieważ liczne badania udowodniły, że móżdżek jest jednym z obszarów najbardziej zaangażowanych w zaburzenia ze spektrum autyzmu.[37,38] Komuro i Rakic wykazali, że wahania poziomu wapnia wewnątrzkomórkowego wtórne wobec aktywacji napięciowo-zależnych kanałów receptorów NMDA kontrolują tempo migracji komórek ziarnistych, przy czym wartości maksymalne przyśpieszają migrację, zaś minimalne ją spowalniają.[39] Udowodniono również, że spadek poziomu Ca2+ prowadzi do zakończenia migracji komórek ziarnistych oraz że schematy wahań poziomu wapnia determinują migrację do rozmaitych warstw kory mózgu. Jako że określone w czasie wartości maksymalne i minimalne poziomów glutaminianu w mózgu są kluczowe dla kształtowania się ośrodkowego układu nerwowego (ang. central nervous system, CNS), czynniki zmieniające te poziomy mogą mieć destrukcyjny wpływ na rozwój i dojrzewanie mózgu.[41]
Udowodniono ponadto, że długotrwałe anomalia behawioralne mogą powstawać na skutek kontaktu z glutaminianem w okresie rozwoju mózgu.[42-44] Szczególnie interesująca jest obserwacja Dubovicky’ego i in., że wzrost poziomu glutaminianu w mózgu szczurów we wczesnym okresie pourodzeniowym powoduje defekty w przystosowywaniu się do nowego środowiska 21 i 60 dni później, co obserwuje się także u autystycznych dzieci.[45] Oprócz tego badania, inni naukowcy ustalili, że toksyczność i wpływ, jaki na zachowanie wywiera glutaminian, gdy kontakt z nim następuje w okresie noworodkowym i wczesnym okresie pourodzeniowym, były znacznie bardziej widoczne u samców, zaś u samic stwierdzono nieznaczny wpływ.[46] Ciekawy jest również fakt, że samce po styczności z glutaminianem wykazywały niewielkie społeczne zainteresowanie szczurami z tego samego miotu, miały zaburzony mechanizm nakierowany na poszukiwanie nowości i mechanizm poznawczy, a także wykazywały nieumiejętność ponownego skupienia uwagi – objawy wspólne dla dzieci z autyzmem. Powyższe zmiany w zachowaniu były długotrwałe i utrzymywały się jeszcze w zaawansowanym wieku dorosłym.
Poza wpływem na migrację i dojrzewanie neuronów, nadmierny poziom glutaminianu może wywoływać destrukcyjne reakcje mogące skutkować utratą dendrytów, połączeń synaptycznych, a nawet neuronów. Vargas i in. opisali degenerację obszaru korowego i podkorowego oraz móżdżku w grupie 11 poddanych autopsji pacjentów autystycznych w wieku od 4 do 45 lat.[47]
Najbardziej spójnym ustaleniem w badaniach neuropatologicznych autyzmu jest obserwacja znacznej utraty komórek Purkiniego w móżdżku pacjentów z autyzmem.[48,49] Kilkanaście badań wykazało, że defekty móżdżku, w powiązaniu z połączeniami czołowo-limbicznymi, mogą tłumaczyć wiele problemów związanych z zachowaniem i uczeniem się obserwowanych w autyzmie.[51,52]
Jako że glutaminian jest najbardziej licznym neuroprzekaźnikiem w mózgu, istnieje skomplikowany układ, który chroni neurony przed zniszczeniem ekscytotoksycznym. Składa się on z białek transportujących glutaminian, transporterów aminokwasów pobudzających (ang. excitatory amino acid transporter, EAAT) 1-5, dehydrogenazy glutaminianowej oraz dekarboksylazy glutaminianowej. W procesach zachodzących w tym układzie uczestniczy także antyporter glutaminian/cystyna Xc.[53] Ten ostatni zaangażowany jest w proces przenoszenia glutaminianu, któremu towarzyszy wewnątrzkomórkowe przemieszczanie się między komórkami cystyny używanej w syntezie glutationu. Nadmierne stężenie glutaminianu pozakomórkowego hamuje transport cystyny, co skutkuje spadkiem poziomu glutationu w neuronach.
Utrata glutationu jest szczególnie ważna, ponieważ stres oksydacyjny odgrywa istotną rolę w skutkach neurotoksycznych ekscytotoksyczności. Nadmierna aktywacja receptorów glutaminianowych może zainicjować proces tworzenia się dużej liczby wolnych rodników, takich jak rodniki hydroksylowe, peroksylowe i nadtlenoazotyn.[54] Nadtlenoazotyn jest szkodliwy zwłaszcza dla mitochondriów, gdyż prowadzi do powstawania większej liczby reaktywnych form tlenu (ang. reactive oxygen species, ROS).[55,56]
Zaburzenia mitochondrialne u osób z autyzmem
Ponadto ekscytotoksyczność wiąże się z wytwarzaniem znacznej liczby produktów peroksydacji lipidów, z których najbardziej szkodliwy jest 4-hydroksynonenal.[57,58] Dowiedziono, że w rozwijającym się mózgu następuje uszkodzenie oksydacyjne, które zaostrza ekscytotoksyczność glutaminianu.[59]
MIKROGLEJ, NEUROGENEZA I NEUROTOKSYCZNOŚĆ A ZABURZENIA ZE SPEKTRUM AUTYZMU
Mikroglej to rezydentne komórki ośrodkowego układu nerwowego [CNS] biorące udział w odpowiedzi immunologicznej.[60] W normalnych warunkach komórki mikrogleju występują w całym mózgu w stanie spoczynku i określa się je jako komórki rozgałęzione. Jakiekolwiek szkodliwe oddziaływanie na mózg może wywołać szybką aktywację komórek rozgałęzionych mikrogleju, co skutkuje morfologią ameboidalną. Ameboidalne komórki mikrogleju mogą przemieszczać się w przestrzeni pozakomórkowej, funkcjonując jako padlinożercy uszkodzonych i obumierających komórek. Podczas embriogenezy aktywowane komórki mikrogleju usuwają zredukowane neurony oraz dendryty neuronu, pełniąc tym samym istotną rolę w kształtowaniu się mózgu.
Nano-cząsteczki metali niszczą DNA mózgu – Trinity College w Dublinie
Oprócz tego mikroglej to komórki prezentujące antygen (ang. antigen presenting cells, APCs) i z tego powodu posiadają szereg antygenów powierzchniowych oraz receptory, w tym integrynę β2, antygen wspólny dla leukocytów (ang. leucocyte common antigen, LTA), receptor immunoglobulinowy Fcγ, główny kompleks zgodności tkankowej klasy I (ang. major histocompability complex class I, MHC-I), a także glikoproteiny głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy II (ang. major histocompability complex class II, MHC-II).[61]
Ludzki mikroglej w stanie spoczynku konstytutywnie eksprymuje transkrypt kwasu rybonukleinowego informacyjnego (ang. messenger ribonucleic acid, mRNA) interleukiny (IL – 1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15 oraz czynnika martwicy nowotworów (ang. tumor necrosis factor, TNF-alfa), jak również białka prozapalnego makrofagów 1 (ang. macrophage inflammatory protein, MIP-1), MIP-1beta oraz białka chemotaktycznego monocytów 1 (ang. monocyte chemotactic protein, MCP).
Aktywowane komórki mikrogleju wykazują ekspresję cytokin prozapalnych (IL-1β, IL-6, IL-8 i TNF-alfa), cytokin o właściwościach immunomodulujących (IL-5, IL-12, IL-15) oraz cytokin przeciwzapalnych (IL-10, IL-13).
Poza tym mikroglej człowieka zawiera receptory dla każdej z tych cytokin, które mogą być aktywowane w celu spotęgowania procesu uwalniania dodatkowych cytokin prozapalnych. Mimo że wciąż nie do końca rozumiemy mechanizm aktywacji mikrogleju, istotną rolę odgrywa w nim rodzina enzymów znanych jako kinazy aktywowane mitogenami (ang. mitogen-activated protein, MAP).[62] Istnieją dowody, że mikroglej może odpowiedzieć na bodźce ze środowiska częściowo w zależności od tego która kinaza MAP jest aktywowana. Przykładowo kinaza regulowana sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ang. extracellular signal-regulated kinase, ERK) odpowiada najbardziej na czynniki wzrostu i estry forbolu, podczas gdy kinazy JNK i p38 MAP/kinazy białkowe aktywowane przez stres aktywują sygnały stresu takie jak stymulacja lipopolisacharydowa (LPS).[63]
Poza cytokinami immunomodulującymi, chemokinami i antygenami powierzchniowymi, mikroglej wydziela również znaczną liczbę cząsteczek neurotoksycznych, w tym reaktywne formy tlenu oraz azotu (ROS/RNS), produkty peroksydacji lipidów (ang. lipid peroxidation products, LPO), tlenek azotu i 2 ekscytotoksyny – glutaminian oraz kwas chinolinowy.[64,65] Ponadto, wiele z tych produktów może stymulować aktywację mikrogleju i dalsze wydzielanie cząsteczek neurotoksycznych. Wśród nich znajdują się glutaminian, kwas chinolinowy, interferony, cytokiny prozapalne, chemokiny, a także produkty ROS/RNS i LPO.
Wykorzystując oczyszczone kultury komórkowe mikrogleju pochodzące z płodów ludzkich z drugiego trymestru, Lee i in. udowodnili istnienie mRNA wywołanego przez LPS dla IL-1 alfa, IL-6 i TNF-alfa.[71] Cytokina IL-1 beta była silnym bodźcem aktywacji mikrogleju, co potwierdza wyniki wcześniejszych badań wskazujące, że IL-1 beta jest podstawowym regulatorem produkcji cytokin przez aktywowany mikroglej oraz procesu wydzielania cytokin.[72] Uwydatnia to związek między aktywacją ogólnoustrojową IL-1 beta wywołaną przez szczepionki a chorobami ogólnoustrojowymi i aktywacją mikrogleju w mózgu.
U owiec, w przypadku których ciąża donoszona trwa 150 dni, TNF-alfa pojawia się najpierw w 30. dniu życia płodu (E30), natomiast IL-1 beta w E35-45 w korze mózgu.[73] To i wcześniejsze badanie nie tylko pokazują, że mikroglej zaczyna działać na wczesnym etapie życia płodu, ale również, że cytokiny pełnią decydującą rolę w rozwoju układu nerwowego. Najwyższe poziomy TNF-alfa oraz IL-1 beta występowały w obszarze podkorowym w czasie najbardziej intensywnej synaptogenezy. Obserwacja znacznych wahań poziomów cytokin w czasie ciąży dodatkowo potwierdza znaczenie cytokin dla rozwoju neurologicznego.[74]
Mikroglej nie tylko usuwa szczątki w procesie przycinania synaptycznego, ale wydziela również liczne czynniki wzrostu, które mogą kierować migracją neuronów, zwiększać przeżywalność oraz wspierać rozgałęzienie dendrytów.[74] Wiadomo, że komórki mikrogleju wydzielają znaczną liczbę czynników wzrostu, w tym czynnik wzrostu nerwów (ang. nerve growth factor, NGF), neurotrofinę 3 (ang. neurotrophin 3, NT3), neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (ang. brain-derived neurotrophic factor, BDNF), zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (ang. basic fibroblast growth factor, bFGF), czynnik wzrostu hepatocytów oraz plazminogen. Większość z nich jest specyficzna dla danego obszaru mózgu.[76]
Uważa się, że istnieją 3 podstawowe stany mikrogleju: stan neurotroficzny lub stan spoczynku; stan bifunkcyjny, podczas którego uwalniane są zarówno cząsteczki cytotoksyczne, jak i neurotroficzne; i stan cytotoksyczny, w czasie którego uwalniają się jedynie cząsteczki neurotoksyczne.[77] Ostatni z nich jest na ogół ściśle regulowany. Istnieją dowody, że komórki mikrogleju pełnią znaczącą rolę w migracji neuronów i rozwoju dendrytów.[78,79]
Udowodniono również, że nadmierna aktywacja mikrogleju może zakłócić neurogenezę oraz
rozwój układu nerwowego.[80-83] Wydaje się, iż w procesie tym uczestniczą cytokiny prozapalne, a także zbyt wysoki poziom glutaminianu.[84,85] Istnienie podwyższonych poziomów cytokin prozapalnych i glutaminianu wykazano w licznych badaniach dzieci i dorosłych chorych na autyzm.[9-11] W większości badań aminokwasów zmierzono poziomy glutaminianu w surowicy i we krwi.[86-88] Hamberger i in. odkryli znacznie podwyższone poziomy glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym (ang. cerebrospinal fluid, CSF) czterech pacjentów z zespołem Retta, o którym wiadomo, że daje objawy neurologiczne przypominające autyzm.[89]
Jedną z cech autyzmu dziecięcego jest przerost mózgu z towarzyszącym asymetrycznym powiększeniem ciała migdałowatego oraz anomalia komórek pnia mózgu, móżdżku, hipokampu, płatów czołowych oraz płatów ciemieniowych.[38,90] Pod względem neuropatologicznym typowi pacjenci z autyzmem posiadają zmniejszoną liczbę komórek Purkiniego w móżdżku[91] i nienormalnie gęste upakowanie neuronów w ciele migdałowatym i w hipokampie.[92,93]
Pomimo tych odkryć dotyczących klasycznego autyzmu, rosnąca liczba nowych przypadków pojawiających się od początku lat 80-tych obejmuje znaczną grupę pacjentów, u których techniki diagnostyki obrazowej nie wykazały powyższych radykalnych zmian w ogólnej budowie mózgu. Jednakże Courchesne wykazał, że techniki te nie zawsze potrafią wykryć mniej oczywiste zmiany w móżdżku.[94] Wydaje się, że różnica nasilenia występuje na etapie, na którym dochodzi do szkodliwego oddziaływania na mózg. Bardziej prawdopodobne, że uszkodzenie w okresie pourodzeniowym doprowadzi do rozwinięcia się łagodniejszej postaci autyzmu, nie zaś do bardziej dotkliwego pod względem neurorozwojowym klasycznego autyzmu.
U ludzi rozwój mózgu w okresie pourodzeniowym, w tym przede wszystkim synaptogeneza i formowanie się ścieżek neuronowych, zachodzi w znacznej mierze w ciągu 2 pierwszych lat po urodzeniu. Należy się spodziewać, że podwyższone poziomy glutaminianu i cytokin wtórne wobec aktywacji mikrogleju oddziałują także na rozwój mózgu po urodzeniu, czego dowodzi wpływ na neurogenezę u dorosłych. [95,97]
Znacząca interakcja zachodzi między komórkami mikrogleju, astrocytami i neuronami. Wiadomo, że mikroglej w stanie spoczynku wydziela nieznaczne poziomy kilkunastu cytokin i czynników wzrostu, które pełnią rolę w dojrzewaniu komórek nerwowych, neuroprotekcji, rozwoju dendrytów oraz stabilizacji.[98] Przy silnej aktywacji, komórki mikrogleju wydzielają na ogół zarówno czynniki neurotoksyczne, jak i neuroprotekcyjne/neuroochronne.[99] Coraz więcej dowodów wskazuje, że przewlekła aktywacja mikrogleju i astrocytów prowadzi do stanu dominującej neurotoksyczności.[100-102] Aktywacja komórek mikrogleju może wystąpić na skutek wielu czynników szkodliwie oddziałujących na CNS oraz pod wpływem obecności samych cytokin działających autokrynnie.
W przypadku autyzmu szczególnie niepokojąca jest interakcja ekscytotoksycznych neuroprzekaźników aminokwasowych z cytokinami. Liczne badania wskazują, że istnieje między nimi interakcja współstymulująca.[103,105] Jednym ze sposobów, w jaki cytokiny i ekscytotoksyny oddziałują na siebie przedstawili Floden i in. Wykazali, że TNF-alfa i glutaminian synergicznie stymulowały ekspresję neuronalnej iNOS wraz z następującą później produkcją nadtlenoazotynu, co prowadziło do śmierci neuronów.[106] Stymulacja za pomocą wyłącznie TNF-alfa lub glutaminianu nie prowadziła do toksyczności, ale razem powodowały intensywną neurotoksyczność. Zablokowanie czy to nadtlenoazotynu czy iNOS zapobiegało toksyczności, co wskazuje, że czynnikiem toksycznym był nadtlenoazotyn. Reakcje nitrowania z komponentami komórek i cząsteczkami mogą osłabić funkcjonowanie neuronów. Receptory NMDA występują w tych samych neuronach, co receptory TNFR1 i TNFR2 dla TFN-alfa, co umożliwia interakcję między szlakami sygnałowymi podczas stymulacji. TNFR1 jest przeważnie neurotoksyczny, zaś TNFR2 jest zazwyczaj neuroprotekcyjny.[107] W neuronach znajdują się głównie receptory z rodzaju TNFR1. W odniesieniu do receptorów NMDA występujących w tych samych neuronach wykazano, że subpopulacje podjednostek NMDA decydują o podatności na śmierć uzależnioną od NMDA i stąd również o możliwym skutku dla rozwoju układu nerwowego.[108] Analogicznie, sugeruje się, że regionalna podatność obszarów mózgu na uszkodzenie immunologiczne/ekscytotoksyczne zależy od gęstości populacji komórek mikrogleju.[109]
Niedawno Takeuchi i in. wykazali, że TNF-alfa zwiększa uwalnianie glutaminianu z mikrogleju regulując w górę glutaminazę, enzym odpowiedzialny za generowanie glutaminianu z glutaminy.[110] Udowodnili poza tym, że uwalnianie glutaminianu nie zachodzi za pośrednictwem transporterów glutaminianu (EATTs) ani wymieniacza cystyna/glutaminian (układ xc), ale poprzez koneksynę 32 (Cx32) tworzącą połączenie szczelinowe między dwiema komórkami.
Jedną z najbardziej całościowych analiz aktywacji immunologicznej w mózgu osoby chorej na autyzm przeprowadzili D. Vargas i in.[47] W ramach tego badania zastosowali immunocytochemię, membrany macierzy służących do oznaczania cytokin oraz test immunoenzymatyczny na mózgach 11 pacjentów z autyzmem zmarłych z przyczyn niezwiązanych z infekcją. Pacjenci byli w wieku od 3 do 45 lat. W badaniu tym zbadano tkankę mózgu i CSF zarówno pod względem prozapalnych, jak i przeciwzapalnych cytokin, chemokin oraz czynników wzrostu. Pacjenci w grupie kontrolnej zostali wybrani z tego samego przedziału wiekowego i były to osoby zmarłe ze stosunkowo podobnych przyczyn.
Największe uszkodzenie związane z odpornością naukowcy odkryli w móżdżku, a towarzyszyła mu znaczna utrata komórek Purkiniego i komórek ziarnistych w 9 spośród 10 zbadanych mózgach. Nie zaobserwowano znaczących zmian histopatologicznych u pacjentów w grupie kontrolnej w tym samym wieku. Rozległą aktywację mikrogleju stwierdzono we wszystkich obszarach mózgu, przy czym łączna aktywacja mikrogleju i astrocytów była najbardziej widoczna w móżdżkach, przednim zakręcie obręczy oraz, w mniejszym stopniu, w zakręcie czołowym. Nie ustalono związku między stopniem zmian a wiekiem lub kliniczną regresją rozwojową. Zaobserwowano niejednorodny zbiór prozapalnych i przeciwzapalnych cytokin, chemokin i czynników wzrostu, przy czym dominowało działanie prozapalne. Podobnych ustaleń dokonano w przypadku CSF. Główne źródło cytokin stanowiły astrocyty.
Najbardziej konsekwentnie podwyższonym czynnikiem prozapalnym było białko chemotaktyczne dla makrofagów (ang. macrophage chemoattractant protein-1, MCP-1), które pełni istotną rolę we wrodzonych reakcjach odpornościowych i jest zasadniczym mediatorem monocytów, aktywacji makrofagów i limfocytów T oraz migracji na obszary uszkodzone. Znacząco podwyższona – zarówno w mózgu, jak i w CSF – była również IL-6, która nie tylko pełni ważną rolę w rozwoju układu nerwowego, ale w sytuacji, gdy jej poziom jest przewlekle podwyższony, zwłaszcza w obecności ekscytotoksyn, może zaburzyć rozwój i pracę mózgu.[112,113]
Vargas i in. zauważyli, że żaden z mózgów pacjentów autystycznych nie wykazywał nacieków zapalnych opony miękkiej i pajęczej ani też śródmiąższowych lub okołonaczyniowych, co sugeruje, że układ odpornościowy organizmu nie pełnił znaczącej roli w zmianach patologicznych, ale naukowcy wspomnieli również, że obserwowali fazę przewlekłą, nie zaś ostry początek. Wiadomo, że wraz ze wstępną aktywacją komórek mikrogleju w mózgu, wielokrotne epizody ogólnoustrojowej aktywacji odpornościowej mogą wywołać przewlekłą przesadną odpowiedź immunologiczną mózgu.[114]
Istnieje kilka wyjaśnień tego zjawiska w odniesieniu do ogólnoustrojowej aktywacji immunologicznej jako mechanizmu wyzwalającego. Być może rtęć i glin ze szczepionek, a także z innych źródeł, kumulując się w mózgu, działają jak wrodzony wyzwalacz. Wykazano, że oba te metale mogą wyzwalać aktywację mikrogleju oraz wywoływać skutki neurodegeneracyjne.[115,116] Gromadząc się w mózgu mogą działać jak przewlekłe stymulanty układu odpornościowego.[117,118] Badania udowodniły, że rtęć szczególnie kumuluje się w astrocytach.[119] Podejrzewa się również, że mieloidalne komórki progenitorowe naciekające szpik kostny przekształcają się w komórki mikrogleju w stanie zapalnym mózgu, co byłoby jeszcze bardziej prawdopodobne przy przewlekłej aktywacji odpornościowej i tym samym tłumaczyłoby brak ciągłej ogólnoustrojowej aktywacji odpornościowej.[120]
Oczywiste jest, że aktywowany mikroglej wraz z następującą później aktywacją astrocytów może doprowadzić do wytworzenia się warunków nieprzyjaznych rozwijającym się neuronom i powstawaniu połączeń dendrytycznych oraz synaps. Moment, w którym następuje uszkodzenie w czasie profilu rozwojowego różnych układów nerwowych umożliwia rozwój skomplikowanego szeregu ostatecznych zaburzeń neurologicznych i objawów ze strony układu nerwowego. Zdolności mechanizmów obronnych ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza systemów antyoksydacyjnych, enzymów naprawczych DNA i innych mechanizmów obronnych komórek, w dużym stopniu determinują ostateczny wynik. Kompetencja układu odpornościowego jest także ważnym czynnikiem determinującym.
Ogólnoustrojowa stymulacja układu odpornościowego i aktywacja mikrogleju
Liczne badania wykazały zaostrzenie się chorób neurologicznych na skutek zakażenia ogólnoustrojowego, w tym choroby Alzheimera, stwardnienia rozsianego, słabości w starszym wieku oraz stwardnienia zanikowego bocznego (ang. amyotrophic lateral sclerosis, ALS).[121,124] Podobnie, w badaniach doświadczalnych wykazano aktywację komórek mikrogleju w następstwie stymulacji układu odpornościowego. Dla przykładu Vereker i in. uwidocznili zmiany zwyrodnieniowe w hipokampie i neuronach kory śródwęchowej na skutek iniekcji dootrzewnowej szczurom lipopolisacharydu. [125]
Jedno z badań wykazało, że wielokrotne zastrzyki dootrzewnowe lipopolisacharydu przed wystąpieniem objawów skracały życie transgenicznych myszy z ALS.[126] Dodatkowo stymulacja obwodowa układu odpornościowego za pomocą lipopolisacharydu może zwiększyć wydzielanie cytokin do mózgu, wyolbrzymiać zachowania chorobowe, jak również neurodegenerację.[127,128]
Churchill i in. udowodnili, że cytokiny ogólnoustrojowe IL-1 beta mogą zwiększać poziom mRNA IL-1 beta w mózgu i że przecięcie nerwu błędnego blokuje to zjawisko. Cytokiny ogólnoustrojowe IL-1 beta zwiększały także poziom indukcji TNF-alfa oraz mRNA IL-6 w jądrze pasma samotnego, podwzgórzu, hipokampie i korze somatosensorycznej, czyli w tych regionach mózgu, które atakuje autyzm. Kiedy systemowo podniesiono poziom TNF-alfa, ilość mRNA w mózgu dla TNF-alfa i IL-1 beta zwiększyła się w podwzgórzu, hipokampie i korze somatosensorycznej, jednak poziom IL-10, cytokiny przeciwzapalnej o silnym działaniu, nie wzrósł. Szczególnie interesujące jest to, że cytokina IL-1 beta podniosła poziom IL-6, IL-1 beta i TNF-alfa w ciele migdałowatym, a obniżyły poziom czynnika wzrostu BDNF w tych samych jądrach. Uważa się, że zaangażowanie ciała migdałowatego odgrywa istotną rolę w deficytach społecznych dzieci chorych na autyzm.[130]
Wiadomo ponadto, że IL-1 beta aktywuje neurony w głównym jądrze ciała migdałowatego[131] i że to właśnie jądro pełni ważną rolę w odpowiedzi osi podwgórze-przysadka-nadnercza (ang. hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) na ogólnoustrojową stymulację układu odpornościowego.[132] Co ciekawe, w przypadku niektórych autystycznych dzieci wykazano niskie wydzielanie kortyzolu[133], zaś u innych wydzielanie nadmierne, co do którego uważa się, że ma związek ze stresem.[134] Może to wskazywać na nieprawidłowości HPA regulowanego przez układ glutaminergiczny, które indukuje stan zapalny i ekscytotoksyczność.[135] Podczas gdy wydzielanie kortyzolu poprzez HPA na ogół kontroluje odpowiedź immunologiczną, zapobiegając nadmiernej szkodzie o podłożu immunologicznym, niskie poziomy potęgują przewlekłą aktywację mikrogleju.
Ogólnoustrojowa aktywacja komórek mikrogleju w mózgu może nastąpić poprzez granicę bariery krew-mózg i układu naczyniowego, splot naczyniasty lub za pośrednictwem aferentów nerwu błędnego. Ponadto, wszelkie zakłócenia bariery krew-mózg zwiększają prawdopodobieństwo ogólnoustrojowej interakcji z mikroglejem mózgu. Uważa się, że w okresie wczesnego rozwoju, już nawet na etapie rozwoju pourodzeniowego, bariera krew-mózg jest niepełnowartościowa. Wiadomo, że stres oksydacyjny także aktywuje mikroglej; wykazano też, że ogólnoustrojowy LPS indukuje stres oksydacyjny w mózgu.[136]
Innym ważnym procesem jest wstępna aktywacja komórek mikrogleju. Wykazano, że wcześniejsza aktywacja mikrogleju potęguje choroby neurodegeneracyjne w wyniku następującej później ogólnoustrojowej stymulacji układu odpornościowego.[114,137] Wykorzystując prion ME7 jako bodziec, Cunnigham i in. ustalili, że wstępna aktywacja komórek mikrogleju w hipokampie myszy, po której wykonano ogólnoustrojową iniekcję dootrzewnową LPS, doprowadziła do trzykrotnie większego wzrostu IL-1 beta w mózgu niż wtedy, gdy mikroglej nie był wstępnie aktywowany.[138] Tak wysokie poziomy IL-1 beta, głównej cytokiny kontrolującej aktywację komórek mikrogleju, wyjaśniałyby przewlekłą aktywację zaobserwowaną w badaniu D. Vargas. Poziomy TNF-alfa podniosły się 1,7-krotnie bardziej niż w przypadku braku wstępnej aktywacji, zaś poziomy IL-6 były 3-krotnie wyższe. Co ciekawe, nie ustalono żadnej różnicy w wydzielaniu TGF-1 beta, ważnego modulatora immunologicznego, którego poziom wzrósł jednakowo w przypadku wstępnej aktywacji, jak i jej braku. Fakt ten, uwidoczniony w badaniu D. Vargas i in., wykazuje dominację profilu cytokin prozapalnych.
W przypadku pacjenta z autyzmem przypominałoby to jedną z kilku sytuacji. Zaobserwowano, że dzieci autystyczne we wczesnym wieku przechodzą nawracające infekcje ogólnoustrojowe, zwykle ucha środkowego. Infekcje te przyczyniają się do wstępnej aktywacji mikrogleju. Należy się spodziewać, że następujące później szczepienie lub szczepienia będą prowadzić do przesadnej reakcji komórek mikrogleju w oparciu o efekt wstępnej aktywacji, zaś każda inokulacja będzie wywoływać wstępną aktywację mikrogleju do kolejnego szczepienia.
Inną sytuacją byłoby szczepienie dzieci żywą szczepionką taką jak MMR (odra, świnka i różyczka). Wykazano, że wirus odry zatrzymywany jest w mózgu na całe życie w następstwie zaszczepienia we wczesnym wieku.[139] Kiedy wirus ten ulokuje się już w mózgu, późniejsze szczepionki MMR mogą wywoływać przesadną odpowiedź immunologiczną we wstępnie aktywowanych komórkach mikrogleju. Nawet obecność nieżywotnych komponentów wirusa mogłaby działać jako aktywator mikrogleju.
Poza tym zatrzymanie w mózgu adiuwantów [i konserwantów] ze szczepionek, takich jak [sole] rtęci i glinu, również prowadzą do wstępnej aktywacji komórek mikrogleju w mózgu. Dodatkowe inokulacje [szczepienia], szczególnie jeśli następują jedna po drugiej w niewielkich odstępach czasowych, także podlegają efektowi wstępnej aktywacji. Udowodniono, że adiuwanty w szczepionkach mogą powodować długotrwałą aktywację układu odpornościowego organizmu.[140]
Reasumując, powyższe dowody wyraźnie wskazują, że ogólnoustrojowa stymulacja układu odpornościowego może aktywować mikroglej w mózgu oraz że wstępna aktywacja komórek mikrogleju jest w stanie potęgować odpowiedź immunologiczną mózgu. Jasne jest też, że wielokrotna ogólnoustrojowa stymulacja układu odpornościowego, zwłaszcza długotrwała, jeszcze bardziej wzmacnia destrukcyjny charakter aktywacji immunologicznej CNS. Jako że rozwijający się układ odpornościowy dziecka, w tym mikroglej, jest aktywny na wczesnym etapie rozwoju, nadmierna i częsta aktywacja może znacząco zaburzyć proces kształtowania się mózgu i jego funkcjonowanie, co zostało omówione powyżej.
UKŁAD POKARMOWY JAKO ŹRÓDŁO PRZEWLEKŁEJ STYMULACJI UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO
Fakt, że przewlekły stan zapalny pełni istotną rolę w autyzmie nie podlega dyskusji; źródło lub źródła przewlekłej stymulacji nie są tak jednoznacznie określone. Jak się przekonaliśmy, powtarzalne szczepienia szczepionkami zawierającymi silne adiuwanty immunologiczne mogą wywoływać długotrwałą i intensywną aktywację immunologiczną mikrogleju w mózgu oraz neurodegenerację, zaś „wstępnie aktywowane” komórki mikrogleju wykazują przesadne reakcje immunologiczne. Sugeruje się również, że innym źródłem aktywacji immunologicznej mogą być alergie pokarmowe[141,142] lub przewlekłe zakażenia jelit grzybami z rodzaju Candida bądź innymi niekorzystnie działającymi organizmami.[143]
Wakefield i in. zasugerowali istnienie związku między ciężkim stanem zapalnym jelit wtórnym do szczepionki MMR a autyzmem.[144] Przedstawili twierdzenie, że stan zapalny jelit prowadzi do nieprawidłowego wchłaniania jelitowego. W nowszym badaniu Ashwood i Wakefielda ustalili, że odpowiedzi limfocytów we krwi obwodowej, a także cytokin CD3+TNF-alfa i CD3+IFN-γ w błonie śluzowej były znacząco zwiększone u dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu w porównaniu z dziećmi bez stanu zapalnego w grupie kontrolnej.[145] Kluczowa różnica między dziećmi z chorobą Crohna a tymi z zaburzeniami ze spektrum autyzmu polegała na tym, że w drugiej grupie odpowiedzi cytokiny IL-10 we krwi obwodowej i błonie śluzowej były znacznie zmniejszone. Wskazywało to nie tylko na reakcję autoimmunologiczną ze strony żołądka i jelit u dzieci chorych na autyzm, ale również na supresję działania cytokiny, o której wiadomo, że reguluje wygaśnięcie aktywacji odporności, czyli IL-10.
W kilku badaniach udowodniono istnienie reakcji krzyżowej pomiędzy białkami pochodzącymi z żywności a antygenami neuronalnymi. Vojdani i in. zbadali 9 różnych antygenów neuronalnych i 3 peptydy reagujące krzyżowo, wśród których znalazły się białka mleka, i ustalili, że u dzieci autystycznych wystąpiła najsilniejsza odpowiedź przeciwciał IgG, IgM, IgA na wszystkie 9 antygenów neuronalnych, jak również reakcja krzyżowa na wszystkie 3 peptydy.[146] W badaniu obserwacyjnym, w którym ocenili reaktywność surowicy krwi 50 pacjentów z autyzmem w porównaniu z 50 zdrowymi osobami w grupie kontrolnej, Vojdani i in. uwidocznili, że znaczna liczba autystycznych dzieci wykazywała jednocześnie ekspresję przeciwciał przeciwko gliadynie i przeciwko komórkom Purkiniego znajdującym się w móżdżku.[147]
W licznych badaniach obserwuje się reakcje na bakterie powszechnie występujące w okrężnicy.[146,148] Zakażenia wywołane przez Candida obserwuje się często u dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu i mogą one także działać jako źródło silnej, przewlekłej reaktywności odpornościowej, zwłaszcza jeśli przenikają ścianę jelita.[149,150] Beta-1,6-glukan w ścianie komórkowej organizmu wydaje się najsilniejszym elementem układu odpornościowego.
W badaniu, w którym porównano 96 dzieci autystycznych z 449 zdrowymi dziećmi, Black i in. nie wykryli częstszego występowania chorób układu pokarmowego wśród dzieci z autyzmem.[151] Badanie to obejmowało jedynie oczywiste przypadki chorób układu pokarmowego i objawy, a jego autorzy przyznali, że mogli pominąć bardziej subtelne oznaki tych chorób.
Inną chorobą wykazującą silny związek między reaktywnością odpornościową wobec peptydów w żywności a dysfunkcją neurologiczną jest celiakia.[152] Pacjenci z tą chorobą są wrażliwi na dietę zawierającą gluten (pszenica, jęczmień i żyto). Około 6% z nich przejawia komplikacje neurologiczne, najczęściej ataksję móżdżkową. Bjirk i in. stwierdzili nie tylko ataksję móżdżkową i uszkodzenia nerwu okoruchowego, ale także łagodne zaburzenia funkcji poznawczych oraz trudności na teście sortowania kart z Wisconsin wskazującym na deficyty funkcji wykonawczych w obrębie kory przedczołowej.[153] Badanie rezonansem magnetycznym wykazało atrofię móżdżku.
Zapalenie jelit po odrze i śwince w krótkim odstępie czasu – Royal Free Hospital w Londynie
Ciekawe, że kilku naukowców odnotowało brak objawów ze strony układu pokarmowego u znacznej liczby tych pacjentów. Dla przykładu Hadjivassiliou i in. zaobserwowali objawy żołądkowo-jelitowe u zaledwie 13% pacjentów, u których badanie rezonansem magnetycznym wykazało atrofię móżdżku, zaś badania kliniczne sporadyczną ataksję móżdżkową.[154] Zmiany widoczne na obrazach z rezonansu magnetycznego nie ograniczały się do móżdżku, gdyż za pomocą tej metody wykryto także nadmierną gęstość istoty białej.
Sporadyczna ataksja jest najpowszechniejszą postacią ataksji, zaś w badaniu tym ustalono, że nadwrażliwość na gluten stanowiła 41% przypadków i dlatego była to najczęstsza przyczyna ataksji. Hu i in. zbadali 13 pacjentów chorych na celiakię z zajęciem układu nerwowego i stwierdzili upośledzenie funkcji poznawczych u wszystkich tych osób.[155] Powolny, stopniowy początek neurologiczny charakteryzował się rozwojem akalkulii, stanów dezorientacji, zmian osobowości i amnezji.
Dwóch z tych pacjentów przeszło biopsję mózgu, zaś 2 zostało poddanych autopsji. U wszystkich wykryto glejozę wskazującą na aktywację komórek mikrogleju. U jednego rozpoznano objawy chorób zwyrodnieniowych czołowo-skroniowych z powikłaniami histologicznymi kory czołowej i skroniowej oraz warstwy komórek ziarnistych zakrętu zębatego hipokampa. Nie u wszystkich pacjentów dieta pozbawiona glutenu przyniosła poprawę, czy to ze względu na jej niedokładne przestrzeganie, czy to z powodu postępującej neurodegeneracji, jaką obserwuje się w takich schorzeniach neurologicznych o podłożu immunologicznym jak stwardnienie rozsiane leczone lekami immunosupresyjnymi. Podejrzewa się, że progresja jest drugorzędna wobec przewlekłej neurodegeneracji ekscytotoksycznej.[156]
Hadjivassiliou i in. zbadali surowicę przypadków z ataksją glutenową łącznie z pacjentami z niedawno zdiagnozowaną celiakią bez zajęcia układu nerwowego, pacjentami z innymi chorobami móżdżku oraz zdrowymi osobami w grupie kontrolnej z wykorzystaniem metody barwienia immunologicznego przeciwciałem IgG przeciwko gliadynie tkanki ludzkiego móżdżku i ośrodkowego układu nerwowego szczurów.[157] Ustalili, że w 12 z 13 przypadków ataksji glutenowej nastąpiło intensywne zabarwienie komórek Purkiniego. W niektórych przypadkach celiakii bez objawów neurologicznych zabarwienie komórek Purkiniego było delikatne. Zabarwienia nie stwierdzono u pacjentów w grupie kontrolnej. Oznacza to, że pacjenci z ataksją glutenową posiadają przeciwciała przeciwko komórkom Purkiniego.
Ogółem wzięte powyższe badania wyraźnie wskazują, że alergie na składniki pokarmowe oraz mikroorganizmy zasiedlające jelita mogą aktywować wrodzoną odporność mikrogleju w ośrodkowym układzie nerwowym, co powoduje szereg różnorodnych chorób neurologicznych i zmian behawioralnych. Sugerują również, że ewidentne schorzenia układu pokarmowego nie muszą istnieć. Wraz ze wstępną aktywacją komórek mikrogleju, jak to się dzieje w przypadku nawracających infekcji lub wielokrotnych szczepień we wczesnym okresie życia, intensywność odpowiedzi immunologicznej mózgu na peptydy pochodzące z żywności drastycznie się zwiększa i funkcjonuje jako nieprzerwane źródło stymulacji odpornościowej mózgu. Prawdopodobny centralny mechanizm zaburzeń ze spektrum autyzmu.
Zobacz na: Szczepionki nie powodują autyzmu – Marcella Piper-Terry
Mitochondria i szczepionki – dr Russell Blaylock
Czy chińscy naukowcy odkryli brakujący fragment układanki autyzmu? – J.B. Handley
Niebezpieczeństwa nadmiernych szczepień w trakcie rozwoju mózgu – dr Russell Blaylock
Synergiczne, toksyczne działanie glifosatu i aluminium – dr Stephanie Seneff
Dieta w Zespole Psychologiczno – Jelitowym (GAPS) w leczeniu Autyzmu i Zespołu Aspergera – dr Natasha Campbell-McBride
Związek promieniowania mikrofalowego ze sterylizacją i autyzmem
Bibliografia:
1. Rapin 1. Autism. NEnglJMed. 1997;33(2)7:97-104.
2. Eigsti IM, Shapiro T. A systems neuroscience approach to autism: biological, cognitive, and clinical perspectives. Merit Retard Dev Disabil Res Rev. 2003;9(3):205-215.
3. Geier DA, Geier MR. A clinical and laboratory evaluation of methionine cycle-transsulfura- tion and androgen pathway markers in children with autistic disorders. Horn Res. 2006;66(4):182-188.
4. Baron-Cohen S, Knickmeyer RC, Belmonte MK. Sex differences in the brain: implications for explaining autism. Science. 2005;310(5749):819-823.
5. Tordjman S, Ferrari P, Sulmont V, Duyme M, Roubertoux P. Androgenic activity in autism.
Am J Psychiatry. 1997;154(1I):1626-1627.
6. Kemper TL, Bauman M. Neuropathology of infantile autism./ Neuropathol Exp Neurol. 1998;57(7):645-652.
7. Bauman ML, Kemper TL The neuropathology of autism spectrum disorders: what have we learned? Novartis Found Symp. 2003;251:112-122; discussion 122-128,281-297.
8. Bailey A, Luthert P, Dean A, et al. A dinicopathological study of autism. Brain. 1998;121(Pt 5):889-905.
9. Cohly HH, Panja A. Immunological findings in autism. In Rev Neurobid. 2005;71:317-341.
10. Singh VK, Warren R, Averett R, Ghaziuddin M. Circulating autoantibodies to neuronal and glial filament proteins in autism. Pediatr Neurol. 1997;17(1):88*90.
11. Singh VK, Lin SX, Newell E, Nelson C. Abnormal measles-mumps-rubella antibodies and CNS autoimmunity in children with autism./BiolSci. 2002;9(4):359-364.
12. Mutter J, Naumann J, Schneider R, Walach H, Haley B. Mercury and autism: accelerating evidence? Neuro Endocrinol left. 2005;26(5):439-446.
13. Bernard S, Enayati A, Redwood L, Roger H, Binstock T. Autism: a novel form of mercury poisoning. Med Hypotheses. 2001;56(4):462-471.
14. Bailey A, Le Couteur A, Gottesman I, et al. Autism as a strongly genetic disorder evidence from a British twin study. Psychol Med. 1995;25(l):63-77.
15. Blaylock RL. Chronic microglial activation and excitotoxicity secondary to excessive immune stimulation: possible factors in Gulf War Syndrome and autism. / Am Phys Surg. 2004;9(2):46-51.
16. Blaylock RL. Interaction of cytokines, excitotoxins, and reactive nitrogen and oxygen species in autism spectrum disorders./ Am Nutraceutical Assoc. 2003;6(4):21-35.
17. Lucas DR, Newhouse JP. The toxic effect of sodium L-glutamate in the inner layers of the ret¬ina. AMAArchOpthaimd 1957;58(2):193-201.
18. Olney JW. Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. Science. 1969;164(880):719-721.
19. Hollmann M, Heinemann S. Cloned glutamate receptors. Annu Rev Neurosci. 1994;17:31-108.
20. Wenthold RJ, Piybylowski K, Standley S, Sans N, Petralia RS. Trafficking of NMDA recep¬tors. Annu Rev Pharmacol Toned 2003;43:335-358.
21. Rigby M, Le Bourdelles B, Heavens RP, et al. The messenger RNAs for the N-methyl-D- aspartate receptor subunits show region-specific expression of different subunit composition in the human brain. Neuroscience. 1996;73(2):429-447.
22. Beattie EC, Carroll RC, Yu X, et al. Regulation of AMPA receptor endocytosis by a signaling mechanism shared with LTD. Nat Neurosci. 2000;3(12):1291-1300.
23. Schubert D, Piasedti D. Oxidative glutamate toxicity can be a component of the excitotoxiri- ty cascade./Neurosci. 2001;21(19):7455-7462.
24. Novelli A, Reilly JA, Lysko PS, Henneberry RC. Glutamate becomes neurotoxic via the N-methyl-D-aspartate receptor when intracellular energy levels are reduced. Brain Res. 1988:451(1-2)^05-212.
25. Zeevalk GD, Nicklas WJ. Chemically induced hypoglycemia and anoxia: relationship to glu-tamate receptor-mediated toxicity in retina./ Pharmacol Exp Ther. 1990;253(3):1285-1292.
26. Rothman S. Synaptic release of excitatory amino acid neurotransmitter mediates anoxic neuronal death./Neurosci. 1984;4(7):1884-1891.
27. Rothstein JD. Excitotoxicity hypothesis. Neurology. 1996;47(4 Suppl 2):S19-S25.
28. Tekkok SB, Goldberg MP. Ampa/kainate receptor activation mediates hypoxic oligodendro¬cytes death and axonal injury in cerebral white matter./Neurosci. 2001;21(12):4237-4248.
29. Ghiani CA, Beltran-Parrazal L, Sforza DM, et al. Genetic program of neuronal differentia¬tion and growth induced by specific activation of NMDA receptors. Neurochem Res. 2007;32(2):363-376.
30. Matsugami TR, Tanemura K, Mieda M, et al. Indispensability of the glutamate transporters GLAST and GLT1 to brain development. Proc Nat Acad Sri US A. 2006;103(32):12161-12166.
31. Schlett K. Glutamate as a modulator of embryonic and adult neurogenesis. Curr Top Med Chem. 2006;6(10):949-960.
32. Bar-Peled O, Ben-Hur H, Biegon A, et al. Distribution of glutamate transporter subtypes during human brain development J Neurochem. 1997:69(6)^571-2580.
33. Komuro H, Rakic P. Modulation of neuronal migration by NMDA receptors. Science. 1993;260(5104):95-97.
34. Rossi DJ, Slater NT. The developmental onset of NMDA receptor-channel activity during neuronal migration. Neuropharmacology. 1993;32(U):1239-1248.
35. Mamet S, Gressens P, Evrard P. Arrest of neuronal migration by excitatory amino acids in hamster developing brain. Proc Natl Acad Sri US A. 1996;93(26):15463-15468.
36. Komuro H, Yacubova E. Recent advances in cerebellar granule cell migration. Cell Mol Life Sci. 2003;60(6):1084-1098.
37. Carper RA, Courchesne E. Inverse correlation between frontal lobe and cerebellum sizes in children with autism. Brain. 2000;123(Pt 4):836-844.
38. Palmen SJ, van Engeland H, Hof PR, Schmitz C. Neuropathological findings in autism. Brain. 2004;127(Pt 12)^572-2583.
39. Komuro H, Rakic P. Orchestration of neuronal migration by activity of ion channels, neu-rotransmitter receptors, and intracellular C2+ fluctuations. / NeurobioL 1998:37(1):110-130.
40. Kumada T, Komuro H. Completion of neuronal migration regulated by loss of Ca2+ tran¬sients. Proc Nad Acad So USA. 2004;101(22):8479-8484.
41. Olney JW. New insights and new issues in developmental neurotoxicology. Neurotoxicology. 2002;23(6):659’688.
42. Wong PT, Neo LH, Teo WL, Feng H, Xue YD, Loke WH. Deficits in water escape perfor¬mance and alterations in hippocampal cholinergic mechanisms associated with neonatal monosodium glutamate. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57<1-2):383-388.
43. Kubo T, Kohira R, Okano T, Ishikawa K. Neonatal glutamate can destroy the hippocampal CA1 structure and impair discrimination learning in rats. Brain Res. 1993;616(1-2):311-314.
44. Ffieder B, Grimm VE. Prenatal monosodium glutamate causes long lasting cholinergic and adrenergic changes in various brain regions./ Neurochem. 1987;48(5):1359-1365.
45. Dubovicky M, Tokarev D, Skultetyova I, Jezova D. Changes of exploratory behavior and its habituation in rats neonatally treated with monosodium glutamate. Pharmacol Biochem Behav. 1997;56(4):565-569.
46. Hlinak Z, Grandalovicova D, Krejci I. Behavioral deficits in adult rats neonatally treated with glutamate. Neurotoxicol Teratol 2005;27(3):465-473.
47. Vargas DL, Nascimbene C, Krisgnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 20Q5;57(1):6781.
48. Bauman M, Kemper TL Histoanatomic observations of the brain in early infantile autism. Neurology. 1985;35:86fe874.
49. Courchesne E. Brainstem, cerebellar and limbic neuroanatomical abnormalities in autism. Curr Opin Neurobiol. 1997:7(2)^69-278.
50. Allen G, Courchesne E. Differential effects of developmental cerebellar abnormality on cog¬nitive and motor functions in the cerebellum: an fMRI study of autism. Am / Psychiatry. 2003:160(2)^62-273.
51. Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain. 1998; 121(Pt 4):551-579.
52. Belmonte MK, Allen G, Beckel-Mitchener A, Boulanger LM, Carper RA, Webb SJ. Autism and abnormal development ofbrain connectivity. / Neurosci. 2004:24(42)^228-9231.
53. Lewerenz J, Klein M, Methner A. Cooperative action of glutamate transporters and cystine/ glutamate antiporter system Xc-protects from oxidative glutamate toxicity. / Neurochem. 2006;98(3):916-925.
54. Bondy SC, Lee DK. Oxidative stress induced by glutamate receptor agonist. Brain Res. 1993;610(2):229-233.
55. Lafon-Cazal M, Pietri S, Culcasi M, Bockaert J. NMDA-dependent superoxide production and neurotoxicity. Nature. 1993;364(6437):535-537.
56. Hall ED, Detloff MR, Johnson K, Kupina NC. Peroxynitrite-mediated protein nitration and lipid peroxidation in a mouse model of traumatic brain injury. / Neurotrauma. 2004;21(l):9-20.
57. McCracken E, Valeriani V, Simpson C, Jover T, McCulloch J, Dewar D. The lipid peroxida¬tion by-product 4-hydroxynonenal is toxic to axons and oligodendrocytes./ Cent Blood Flow Metab. 2000:20(11):1529-1536.
58. McKracken E, Graham DI, Nilsen M, Stewart J, Nicoll JA, Horsburgh K. 4-Hydroxynonenal immunoreactivity is increased in human hippocampus after global ischemia. Brain Pathol.
2001;11(4):414-421.
59. Verity MA. Oxidative damage and repair in the developing nervous system. Neurotoxicology. 1994; 15( 1):81-91.
60. Block ML, Zecca L, Hong JS. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. Nat Rev Neurosci. 2007;8(l):57-69.
61. Kim SU, de VellLsJ. Microglia in health and disease./ Neurosci Res. 2005;81(3):302-313.
62. Bodies AM, Barger SW. Secreted beta-amyloid precursor protein activates microglia via JNK and p38-MAPK. Neurobiol Aging 2005;26(1):9-16.
63. Kyriakis JM, Baneijee P, Nikolakai E, et al. The stress-activated protein kinase subfamily of c-Jun kinases. Nature. 1994;369(6476):156-160.
64. Piani D, Frei K, Do KQ, Cuenod M, Fontana A. Murine brain macrophages induce NMDA receptor mediated neurotoxicity in vitro by secreting glutamate. Neurosci Lett. 1991;133(2):159-162.
65. Guillemin GJ, Williams KR, Smith DG, Smythe GA, Croitoru-Lamoury J, Brew BJ. Quinolinic acid in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Adv Exp Med Biol. 2003;527:167-176.
66. Farber K, Kettenmann H. Physiology of microglial cells. Brain Res Brain Res Rev. 2005;48(2):133-143.
67. Noda M, Nakanishi H, Nabekura J, Akaike N. AMPA-kainate subtype of glutamate receptor in rat cerebral microglia./Neurosci. 2000:20(1)^51-258.
68. D’Aversa TG, Yu KO, Berman JW. Expression of chemokines by human fetal microglia after treatment with the human immunodeficiency virus type 1 protein Tat. / Neurovirol. 2004;10(2):86-97.
69. Kim MO, Si Q, Zhou JN, et al. Interferon-beta activates multiple signaling cascades in pri¬mary human microglia./Neurochem. 2002;81(6):1361-1371.
70. Godbout JP, Berg BM, Kelley KW, Johnson RW. alpha-Tocopherol reduces lipopolysaccha- ride-induced peroxide radical formation and interleukin-6 secretion in primary murine microglia and in bmnj Neuroimmunol. 2004;149(1-2):101-109.
71. Lee SC, Liv W, Dickson DW, Brosnan CF, Berman JW. Cytokine production by human fetal microglia and astrocytes. Differential induction by lipopolysaccharide and IL-lbeta./ Immunol 1993;150(7):2659-2667.
72. Basu A, Krady JK, Levison SW. lnterleukin-1: a master regulator of neuroinflammation. /
Neurosci Res. 2004;78(2):151-156.
73. Dziegielewska KM, Metier JE, Potter AM, EkJ, Lane MA, Saunders NR. Acute-phase cytok¬ines IL-lbeta and TNF-alpha in brain development. Cell Tissue Res. 2000;299(3):335-345.
74. Sargent IL Maternal and fetal immune responses during pregnancy. Exp Gin ImmunogeneL 1993;10(2):85-102.
75. Ashwell K. Microglia and cell death in developing mouse cerebellum. Brain Res Dev Brain
Res. 1990;55(2)219-230.
76. Bessis A, Bechade C, Bernard D, Roumier A. Microglial control of neuronal death and syn¬aptic properties. Gita. 2007;55(3):233-238.
77. Nakajima K, Kohsaka S. Neuroprotective roles of microtia in the central nervous system. In: Streit WJ, ed. Microglia in the Regenerating and Degenerating Central Nervous System. New York: Springer; 2001:188-208.
78. Aarum J, Sandberg K, Budd Haeberlein SL, Persson MA. Migration and differentiation of neural precursor cells can be directed by microglia. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(26):15983-15988.
79. Ghiani CA, Beltran-Parrazal L, Sforza DM, et al. Genetic program of neuronal differentia¬tion and growth induced by specific activation of NMDA receptors. Neurochem Res. 2007;32(2):363-376.
80. Ekdahl CT, Claasen JH, Bonde S, Kokaia Z, Lindvall O. Inflammation is detrimental for neu-rogenesis in adult brain. Proc Natl Acad Sci U SA. 2003;100(23):13632-13635.
81. Monje ML, Toda H, Palmer TD. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neuro¬genesis. Science. 2003;302(5651):1760-1765.
82. Vallieres L, Campbell, Gage FH, Sawchenko PE. Reduced hippocampal neurogenesis in adult transgenic mice with chronic astrocytic production of interleukin-6. / Neurosci. 2002;22(2):486-492.
83. Suzuki M, Nelson AD, Eickstaedt JB, Wallace K, Wright LS, Svendsen CN. Glutamate enhances proliferation and neurogenesis in human neural progenitor cell cultures derived from fetal cortex. EurJNeurosci. 2006;24(3):645-653.
84. Chao CC, Hu S. Tumor necrosis factor-alpha potentiates glutamate neurotoxicity in human fetal cell cultures. Dev Neurosci. 1994;16(34):172-179.
85. Luk KC, Kennedy TE, Sadikot AF. Glutamate promotes proliferation of striatal neuronal progenitors by an NMDA receptor-mediated mechanism./Neurosci. 2003;23(6):2239-2250.
86. Shinohe A, Hashimoto K, Nakamura K, et aL Increased serum levels of glutamate in adult patients with autism. ProgNeuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006;30(8):1472-1477.
87. Aldred S, Moore KM, Fitzgerald M, Waring RH. Plasma amino acid levels in children with autism and their families./Autism Dev Disord. 2003;33(l):93-97.
88. Moreno-Fuenmayor H, Boijas L, Anieta A, Valera V, Socorro-Candanoza L Plasma excitato¬ry amino acids in autism. Invest Gin. 1996;37(2):113-128.
89. Hamberger A, Gillberg C, Palm A, Hagberg B. Elevated CSF glutamate in Rett syndrome. Neuropediatrics. 1992:23(4)^12-213.
90. Saitoh O, Courchesne E. Magnetic resonance imaging study of the brain in autism. Psychiatry Gin Neurosci. 1998 Dec;52 Suppl:S219-S222.
91. Ritvo ER, Freeman BJ, Scheibel AB, et al. Lower Puikinje cell counts in cerebella of four autistic subjects: initial findings of the UCLA-NSAC Autopsy Research Report. Am J
Psychiatry. 1986;143(7):862-866.
92. Bauman M, Kemper TL Histoanatomic observations of the brain in early infantile autism.
Neurology. 1985;35(6):86fe874.
93. Raymond GV, Bauman ML, Kemper TL. Hippocampus in autism: a Golgi analysis. Acta Neuropathol (Bed). 1996;91(1):117-119.
94. Courchesne E. Neuroanatomic imaging in autism. Pediatrics. 1991:87(5 Pt 2):781-790.
95. Schlett K. Glutamate as a modulator of embryonic and adult neurogenesis. Cm Top Med
Chem. 2006;6(10):949-960.
96. Tancredi V, D’Antuono M, Cafe C, et al. Hie inhibitory effects of interleukin-6 on synaptic plasticity in die rat hippocampus are associated with inhibition of mitogen-activated protein kinase ERK. Neurochem. 2000;75(2):634-643.
97. Nacher J, McEwen BS. The role of N-methyl-D-asparate receptors in neurogenesis. Hippocampus. 2006;!6(3):267-270.
98. Lee SC, Liu W, Dickson DW, Brosnan CF, Berman JW. Cytokine production by human fetal microglia and astrocytes. Differential induction by lipopolysaccharide and IL-lbeta./ Immunol. 1993;150(7):2659-2667.
99. RothweU NJ, Luheshi GN. Interleukin 1 in the brain: biology, pathology and therapeutic tar¬get. Trends NeurncL 2000^3(12):618^25.
100. Vallieres L, Campbell IL, Gage FH, Sawchenko PE. Reduced hippocampal neurogenesis in adult transgenic mice with chronic astrocytic production of interleukin-6./ Neurosci. 2002;22(2);486-492.
101. Basu A, Krady JK, O’Malley M, Styren SD, DeKosky ST, Levison SW. The type 1 interieu- kin-1 receptor is essential for the efficient activation of microglia and the induction of multi¬ple proinflammatory mediators in response to brain injury. } Neurosci. 2002;22(14):6071-6082.
102. Rothwell NJ. Annual review prize lecture cytokines—killers in the brain?/Physiol. 1999;514 (Pt 1):3-17.
103. Willard LB, Hauss-Wegrzyniak B, Danysz W, Wenk GL The cytotoxicity of chronic neuroin-flammation upon basal forebrain cholinergic neurons of rats can be attenuated by gluta- matergic antagonism or cyclooxygenase-2 inhibition. Exp Brain Res. 2000; 134(l):58-65.
104. Barger SW, Basile AS. Activation of microglia by secreted amyloid precursor protein evokes release of glutamate by cystine exchange and attenuates synaptic function. / Neurochem. 2001;76(3):846-854.
105. Hegg CC, Thayer SA. Monocytic cells secrete factors that evoke excitatory synaptic activity in rat hippocampal cultures. EurJ Pharmacol. 1999;385(2-3):231-237.
106. Floden AM, Li S, Combs CK. Beta-amyloid-stimulated microglia induce neuronal death via synergistic stimulation of tumor necrosis factor alpha and NMDA receptors.J Neurosci. 2005;25(10):2566-2575.
107. Yang L, Lindholm K, Konishi Y, Li R, Shen Y. Target depletion of distinct tumor necrosis fac¬tor receptor subtypes reveals hippocampal neuronal death and survival through different signal transduction pathways./Neurosci. 2002;22(8):3025-3032.
108. Sinor JD, Du S, Venneti S, et al. NMDA and glutamate evoke excitotoxirity at distinct cellu¬lar locations in rat cortical neurons in vitro./Neurosci. 200020(23):8831-8837.
109. Kim WG, Mohney RP, Wilson B, Jeohn GH, Liu B, Hong JS. Regional difference in suscepti¬bility to lipopolysaccharide-induced neurotoxicity in the rat brain: role of microglia. / Neurosci. 2000;20(16):6309-6316.
110. Takeuchi H, Jin S, Wang J, et al. Tumor necrosis factor-alpha induces neurotoxicity via gluta¬mate release from hemichannels of activated microglia in an autocrine manner./Biol Chem. 2006:281(30)21362-21368.
111. Leonard EJ, Yoshimura T. Human monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Immunol Today. 1990;U(3):97-101.
112. Saliba E, Henrot A. Inflammatory mediators and neonatal brain damage. Biol Neonate. 2001;79(3-4):224-227.
113. Gadient RA, Otten U. Expression of interleukin-6 (IL-6) and interleukin-6 receptor (1L-6R) mRNAs in rat brain during postnatal development Brain Res. 1994;637(1-2):10-14.
114. Perry VH, Newman TA, Cunningham C. The impact of systemic infection on the progres¬sion of neurodegenerative disease. Nat Rev Neurosci. 2003;4(2): 103-112.
115. Charleston JS, Body RL, Bolender RP, Mottet NK, Vhater ME, Burbacher TM. Changes in the number of astrocytes and microglia in the thalamus of the monkey Macaca fasricularis following long-term subclinical methylmercury exposure. Neurotoxicology. 1996:17(1):127-138.
116. Campbell A, Becaria A, Lahiri DK, Sharman K, Bondy SC. Chronic exposure to aluminum in drinking water increases inflammatory parameters selectively in the brain./ Neurosci Res. 2004;75(4):565-572.
117. Shirabe T, Irie K, Uchida M. Autopsy case of aluminum encephalopathy. Neuropathology. 2002;22(3):206-210.
118. Charleston JS, Bolender RP, Mottet NK, Body RL, Vahter ME, Bumacher TM. Increases in the number of reactive glia in the visual cortex of Macaca fasricularis following subclinical long-term methyl mercury exposure. Toxicol Appl Pharmacol. 1994;129(2):196-206.
119. Aschner M, Rising L, MuUaney KJ. Differential sensitivity of neonatal rat astrocyte cultures to mercuric chloride (MC) and methylmercury (MeHg): studies on K+ and amino acid transport and metallothionein (MT) induction. Neurotoxicology. 1996; 17(1): 107-116.
120. Davoust N, Vuaillat C, Cavillon G, et al. Bone marrow CD34+/B220+ progenitors target die inflamed brain and display in vitro differentiation potential toward microglia. FASEB J. 2006;20(12):2081-2092.
121. Rockwood K, Cosway S, Carver D, Jarrett P, Stadnyk K, Fisk J. The risk of dementia after delirium. AgeAtfng. 1999;28(6):551-556.
122. Holmes C, ElOkl M, Williams AL, Cunningham C, Wilcockson D, Perry VH. Systemic infec¬tion, interleukin lbeta, and cognitive decline in Alzheimer’s disease. / Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(6):788-789.
123. Perry VH, Newman TA, Cunningham C. Impact of systemic infection on the progression of neurodegenerative disease. Nat Rev Neurosci. 2003;4(2):103-112.
124. Sibley WA, Bamford CR, Clark K. Clinical viral infections and multiple sclerosis. Lancet 1985;1(8441):1313-1315.
125. Vereker E, Campbell V, Roche E, McEntee E, Lynch MA. Lipopolysaccharide inhibits long term potentiation in rat dentate gyrus by activating caspase-1. / Biol Chem. 2000;275(34):26252-26258.
126. Nguyen MD, D’Aigle T, Gowing G, Julian J, Rivest S. Exacerbation of motor neuron disease
by chronic stimulation of innate immunity in a mouse model of amyotrophic lateral sclero-
sis.J Neurosci. 2004;24(6):1340-1349.
127. Laye S, Pamet P, Goujon E, Dantzer R. Peripheral administration of liposaccaharide induces the expression of cytokine transcripts in brain and pituitary of mice. Brain Res Mol Brain Res. 1994*27(1):157-162.
128. Combrinck MI, Perry VH, Cunningham C. Peripheral infection evokes exaggerated sickness behavior in pie-clinical murine prion disease. Neuroscience. 2002;112(1):7-U.
129. Churchill L, Taishi P, Wang M, et al. Brain distribution of cytokine mRNA induced by sys¬temic administration of interleukin-lbeta or tumor necrosis factor alpha. Brain Res. 2006;1120(l):64-73.
130. Juranek J, Filipek PA, Berenji GR, Modahl C, Osann K, Spence MA. Association between amygdala volume and anxiety level: magnetic resonance imaging (MRI) study in autistic children./ Child NeuroL 2006;21(12):1051-1058.Prawdopodobny centralny mechanizm zaburzeń ze spektrum autyzmu.
131. Buller KM, Day TA. Systemic administration of interleukin-lbeta activates select popula¬tions of central amygdala afferents./ Comp NeuroL 2002,452(3)288-296.
132. Xu Y, Day TA, Buller KM. The central amygdala modulates hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to systemic interleukin-lbeta administration. Neuroscience. 1999;94(1):175-183.
133. Curin JM, Terzic J, Petkovic ZB, Zekan L, Terzic IM, Susnjara IM. Lower cortisol and higher ACTH levels in individuals with autism. J Autism Dev Disord. 2003;33(4):443-448.
134. Jansen LM, Gispen-de Wied CC, van der Gaag RJ, van Engeland H. Differentiation between autism and multiple complex developmental disorder in response to psychosocial stress. Neuropsychopharmacology. 2003;28(3):582-590.
135. Wittmann G, Lechan RM, Liposits Z, Fekete C. Glutamatergic innervation of corticotropin-releasing hormone- and thyrotropin-releasing hormone-synthesizing neurons in the hypo-thalamic paraventricular nucleus of the rat Brain Res. 2005;1039(l-2):53-62.
136. Kheir-EIdin AA, Motawi TK, Gad MZ, Abd-ElGawad HM. Protective effect of vitamin E, beta-carotene and N-acetylcysteine from the brain oxidative stress induced in rats by lipopolysaccharide. Int JBiochem Cell Biol 2001;33(5):475-482.
137. Combrinck MI, Perry VH, Cunningham C. Peripheral infection evokes exaggerated sickness behavior in pre-clinical murine prion disease. Neuroscience. 2002; 112(1): 7-11.
138. Cunningham C, Deacon R, Wells H, et al. Synaptic changes characterize early behavioral signs in the ME7 model of murine prion disease. EurJ Neurosci. 2003;17(10):2147-2155.
139. Katayama Y, Hotta H, Nishimura A, Tatsuno Y, Homma M. Detection of measles virus nudeoprotdn mRNA in autopsied brain tissues./ Gen Virol 1995;76(Pt 2):3201-3204.
140. Authier FJ, Cherin P, Creange A, et al. Central nervous system disease in patients with mac- rophagic myofascitis. Brain. 2001;124(Pt 5):974-983.
141. Lucarelli S, Frediani T, Zingoni AM, et al. Food allergy and infantile autism. Panminerva Med. 1995;37(3):137-141.
142. O’Banion D, Armstrong B, Cummings RA, Stange J. Disruptive behavior: a dietary approach./Autism Child Schhophr. 1978;8(3):325-337.
143. Kidd PM. Autism, an extreme challenge to integrative medicine. Part D: medical manage¬ment. AltemMedRev. 2002;7(6):472-499.
144. Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, et al. DeaHymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 1998;351(9103):637-641.
145. Ashwood P, Wakefield AJ. Immune activation of peripheral blood and mucosal CD3+ lym¬phocyte cytokine profiles in children with autism and gastrointestinal symptoms. / Neuroimmunol. 2006;173(1-2):12&-134. Prawdopodobny centralny mechanizm zaburzeń ze spektrum autyzmu.
146. Vojdani A, Campbell AW, Anyanwu E, Kashanian A, Bock K, Vodjandi E. Antibodies to neu-ron-specific antigens in children with autism: possible cross-reaction with encephalitogenic proteins from milk, Chlamydia pneumonia and Streptococcus group A. / Neuroimmunol. 2002;129(1-2):168-177.
147. Vojdani A, O’Bryan T, Green JA, et al Immune response to dietary proteins, gliadin and cer¬ebellar peptides in children with autism. Nutr Neurosci. 2004;7:151-161.
148. jyonouchi H, Sun S, Itokazu N. Innate immunity associated with inflammatory responses and cytokine production against common dietary proteins in patients with autism spectrum disorder. Neuropsychobiology. 2002;46(2):76-84. Prawdopodobny centralny mechanizm zaburzeń ze spektrum autyzmu.
149. Hida S, Mi ura NN, Adachi Y, Ohno N. Effect of Candida albicans cell wall glucan as adjuvant for induction of autoimmune arthritis in trace. JAutoimmun. 2005;25(2):93*101.
150. Hida S, Nagi-Miura N, Adachi Y, Ohno N. Beta-glucan derived from zymosan acts as an adjuvant for collagen-induced arthritis. Microbiol ImmunoL 2006;50(6):453-461.
151. Black C, Kaye JA, Jick H. Relation of childhood gastrointestinal disorders to autism: nested case-control study using data from the UK General Practice Research Database. BMJ. 2002;325(7361):419-421.
152. Luostarinen LK, Collin PO, Peraaho MJ, Maki MJ, Pirttila TA. Coeliac disease in patients with cerebellar ataxia of unknown origin. Ann Mai. 2001;33(6):445-449.
153. Bulk K, Bosch S, Muller CA, et al. Sporadic cerebellar ataxia associated with gluten sensitivi¬ty. Brain. 2001;124(pt 5):1013-1019.
154. Hadjivassiliou M, Griinewald R, Sharrack B, et al. Gluten ataxia in perspective: epidemiolo¬gy, genetic susceptibility and clinical characteristics. Brain. 2003;126(Pt 3):685-691.
155. Hu WT, Murray JA, Greenaway MC, Parisi JE, Josephs KA. Cognitive impairment and celiac disease. Arch NeuroL 2006;63(10):1440-1446.
156. Block ML, Zecca L, Hong JS. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. Nat Rev Neurosci. 2007;8(1) :57-69.
157. Hadjivassiliou M, Boscolo S, Davies-Jones GA, et al. The humoral response in pathogenesis of gluten ataxia. Neurology. 2002;58(8):1221-1226.