Moderna trafiła na problemy związane z bezpieczeństwem mRNA [2017]
10 czerwiec 2017
Transkrypt filmu pt. Ustawa z 1986 roku
Wytyczne Dotyczące Przedklinicznych Badań Farmakologicznych i Toksykologicznych Szczepionek – EMA
Czy na pewno szczepionki to najlepiej przebadane produkty firm farmaceutycznych? Sprawdźmy.
Moderna Therapeutics, najbardziej ceniona prywatna firma biotechnologiczna, napotkała niepokojące problemy związane z bezpieczeństwem dzięki swojej najbardziej ambitnej terapii – o czym dowiedział się STAT – i teraz liczy na tajemniczą nową technologię, aby utrzymać swoją zuchwałą obietnicę odkrycia na nowo nowoczesnej medycyny.
Dokładnie rok temu, dyrektor generalny firmy Moderna, Stéphane Bancel, przed zebranym tłumem stojącym na corocznej konferencji J.P. Morgan Healthcare omówił „niewiarygodną” przyszłość swojej firmy. Obiecał, że terapia Moderny na rzadką i wyniszczającą chorobę znaną jako zespół Criglera-Najjara, opracowana wraz z gigantem biotechnologicznym Alexion Pharmaceuticals, wejdzie w fazę badań na ludziach w 2016 roku.
Miała to być pierwsza terapia z wykorzystaniem nowej odważnej technologii, która według obietnicy Bancela przyniesie dziesiątki leków w nadchodzącej dekadzie.
Moderna trafiła na problemy związane z bezpieczeństwem mRNA
Jednak terapia na zespół Crigler-Najjara została bezterminowo opóźniona, powiedział rzecznik Alexion dla STAT. Według kilku byłych pracowników i współpracowników firmy Moderna, którzy ściśle współpracowali nad projektem, ta terapia nigdy nie okazała się wystarczająco bezpieczna do testowania na ludziach. Nie mogąc posuwać się naprzód z tą technologią, Moderna musiała zamiast tego skupić się na opracowaniu kilku szczepionek, zwracając się do mniej lukratywnej dziedziny, która może nie uzasadniać wyceny firmy na prawie 5 miliardów dolarów.
„W tej chwili przestawiliśmy się na szczepionki, a szczepionki przynoszą straty” – powiedział jeden z byłych menadżerów firmy Moderna. „Moderna to obecnie firma zajmująca się szczepionkami o wartości wielu miliardów dolarów i nie wiem, jak to wytrzyma”.
Bill Gates: Moja „najlepsza inwestycja”, z 10 miliardów wyciągnie 200 miliardów dolarów.
Bill Gates: Najlepsza inwestycja, jaką kiedykolwiek dokonałem […po tym, jak stałem się bogaty]
Bancel nie wspomniał o medykamencie na zespół Crigler-Najjara, kiedy przemawiał w poniedziałek przed podobnie wypełnionym pomieszczeniem na tegorocznej konferencji J.P. Morgana.
Zamiast tego jego prezentacja skupiła się na czterech szczepionkach, które firma przeprowadza przez pierwszą fazę badań klinicznych: dwa docelowe szczepy grypy, trzecia dotyczy wirusa Zika, a czwarta pozostaje tajemnicą. Bancel przejrzał wykresy danych z badań na zwierzętach, po czym pośpieszył do zaprezentowania bilansu Moderny i omówienia szczepionek przeciwnowotworowych firmy, które mają zostać poddane testom klinicznym jeszcze w tym roku.
Potencjalne problemy autoimmunologiczne i neurodegeneracyjne szczepionek na Covid-19
Stabilizowanie kodu – mRNA i receptory Toll-podobne – dr Mike Williams
Kiedy STAT zapytało Bancela po prezentacji o medykament na zespół Crigler-Najjar, to skierował nas do firmy Alexion.
Potrzebując zdrowasiek
Założona w 2012 roku Moderna osiągnęła status jednorożca – wycena na 1 miliard dolarów – w ciągu zaledwie dwóch lat, szybciej niż Uber, Dropbox i Lyft, według CB Insights. Założenie firmy: przy użyciu niestandardowych nici informacyjnego RNA, znanego jako mRNA, ma na celu przekształcenie komórek organizmu w fabryki leków ad hoc, zmuszając je do produkcji białek potrzebnych do leczenia wielu różnych chorób.
Jednak mRNA to skomplikowana technologia. Kilka dużych firm farmaceutycznych próbowało i porzuciło ten pomysł, usiłując wprowadzić mRNA do komórek bez wywoływania nieprzyjemnych skutków ubocznych.
Bancel wielokrotnie obiecywał, że nowe terapie Moderny zmienią świat, ale firma odmówiła publikacji jakichkolwiek danych na temat swoich nośników mRNA, wzbudzając sceptycyzm ze strony niektórych naukowców i strofowanie ze strony redakcji Nature.
Nieokreślone opóźnienie w projekcie Crigler-Najjar sygnalizuje trwałe i niepokojące obawy dotyczące bezpieczeństwa w przypadku każdego leczenia opartego o mRNA, które musi być podawane w wielu dawkach, obejmujących prawie wszystko, co nie jest szczepionką, powiedzieli byli pracownicy i współpracownicy.
Firma ujawniła w poniedziałek nową technologię, która według niej będzie bezpieczniej dostarczać mRNA. Nazywa się V1GL. W zeszłym miesiącu Bancel powiedział Forbesowi o kolejnej nowej technologii, N1GL.
Ale w żadnym przypadku firma nie podała żadnych szczegółów. A ten brak konkretności nieuchronnie rodzi pytania.
Trzech byłych pracowników i współpracowników bliskich procesowi stwierdziło, że Moderna zawsze pracowała nad nowymi technologiami dostarczania w nadziei, że trafi na coś bezpieczniejszego niż to, co miała. (Nawet Bancel przyznał w wywiadzie dla Forbesa, że metoda dostarczania zastosowana w pierwszych szczepionkach Moderny „nie była zbyt dobra”).
Glikol polietylenowy [PEG] w szczepionkach
Czy technologie N1GL i V1GL są lepsze? Firma nie przedstawiła żadnych danych, aby odpowiedzieć na to pytanie. Kiedy STAT zapytało o nowe technologie, Bancel skierował pytania do zgłoszeń patentowych firmy.
Trzej byli pracownicy i współpracownicy powiedzieli, że uważają, iż N1GL i V1GL są albo bardzo niedawnymi odkryciami, znajdującymi się na najwcześniejszych etapach testów, albo nowymi nazwami dla technologii wykorzystywanymi i posiadanymi przez Moderne od lat.
„[Technologia] musiałaby być cudownym i wymodlonym „Zdrowaś Maryjo ”, w pewnym sensie, która pomogłaby im dostać się tam, gdzie muszą się znaleźć na ich osiach czasowych” – powiedział jeden z byłych pracowników. „Albo [Bancel] jest bardzo pewny, że to zadziała, albo trochę się denerwuje, że z powodu braku postępów musi coś tam umieścić”.
Byli pracownicy i współpracownicy, którzy rozmawiali ze STAT, poprosili o zachowanie anonimowości, ponieważ podpisali umowy o nieujawnianiu informacji – które wysoce tajemnicza Moderna wymaga podpisania nawet przez niektórych kandydatów do pracy.
Dochodzenie STAT w zeszłym roku wykazało, że Stéphane Bancel wypędził największe talenty z Moderny dzięki kulturze oskarżenia i żrącemu środowisku pracy, w tym zwolnienia z miejsca za eksperymenty, które zakończyły się porażką.
Wydaje się, że firma z siedzibą w Cambridge w stanie Massachusetts naprawiła swoją reputację wśród wielu szeregowych pracowników, zdobywając wyróżnienia w miejscu pracy od Science Magazine i Boston Globe, ale Moderna straciła ponad tuzin najlepszych naukowców i menedżerów w ostatnie cztery lata, pomimo ogromnych środków finansowych.
Błąd w oprogramowaniu
Stéphane Bancel, pierwszy dyrektor generalny tej firmy biotechnologicznej, odrzucił pytania dotyczące potencjału Moderny. Opisuje mRNA jako prosty sposób opracowywania metod leczenia wielu dolegliwości. Jak powiedział latem dla STAT, „mRNA jest jak oprogramowanie: wystarczy zakręcić korbą i opracowujemy wiele produktów ”.
Wydaje się jednak jasne, że oprogramowanie zawiera błędy.
Pacjenci z Crigler-Najjar nie mają kluczowego enzymu wątrobowego potrzebnego do rozkładania bilirubiny, żółtawej substancji, która gromadzi się w organizmie w miarę rozpadu starych czerwonych krwinek. Bez tego enzymu bilirubina namnaża się we krwi, co prowadzi do żółtaczki, zwyrodnienia mięśni, a nawet uszkodzenia mózgu.
W oczach Moderny choroba, na którą cierpi jedna osoba na milion wyglądała na idealnego kandydata do terapii mRNA. Firma stworzyła ciąg mRNA, który będzie kodował brakujący enzym, wierząc, że był to doskonały punkt wyjścia do udowodnienia, że technologia może być wykorzystywana w leczeniu rzadkich chorób.
Ale w zeszłym roku sprawy stopniowo się posypały.
Każdy lek ma tak zwane okno terapeutyczne, naukowy optymalny punkt, w którym terapia jest wystarczająco silna, aby mieć wpływ na chorobę, ale nie tak silna, aby narażać pacjentów na zbyt duże ryzyko. W przypadku mRNA okazało się to nieuchwytne.
Aby chronić cząsteczki mRNA przed naturalnymi mechanizmami obronnymi organizmu, twórcy leków muszą owinąć je w ochronną obudowę. Dla Moderny oznaczało to umieszczenie terapii na zespół Crigler-Najjar w nanocząsteczkach zbudowanych z lipidów. A dla chemików te nanocząsteczki stanowiły nie lada wyzwanie: za mała dawka to za mało enzymu, aby wpłynąć na chorobę; za duża dawka z kolei sprawi że lek jest zbyt toksyczny dla pacjentów.
Od samego początku naukowcy z Moderny wiedzieli, że wykorzystanie mRNA do pobudzenia produkcji białek będzie trudnym zadaniem, więc przejrzeli literaturę medyczną pod kątem chorób, które można leczyć niewielkimi ilościami dodatkowego białka.
„A ta lista chorób jest bardzo, bardzo krótka” – powiedział były pracownik, który opisał Bancela jako potrzebującego modlitwy Zdrowaś Maryjo.
Zespół Crigler-Najjar był najniżej wiszącym owocem do sięgnięcia.
Jednak Moderna nie mogła sprawić, by terapia zadziałała, powiedzieli byli pracownicy i współpracownicy. Bezpieczna dawka była zbyt niska, a powtarzane wstrzyknięcia dawki wystarczająco silnej, aby były skuteczne, miały niepokojący wpływ na wątrobę w badaniach na zwierzętach.
Lek o nazwie ALXN1540 został od tego czasu opóźniony, ponieważ Moderna pracuje nad „nowymi i lepszymi preparatami”, które mogą później trafić do badań na ludziach, powiedział przedstawiciel Alexion w oświadczeniu przesłanym pocztą elektroniczną.
Ogromna wycena, ale skromna ilość potencjalnych produktów
Niepowodzenie pierwszej i najbardziej zaawansowanej terapii poddaje w wątpliwość inne cele Moderny w dziedzinie rzadkich chorób.
Kwestionuje również wycenę Moderny, ustaloną przez Pitchbook na 4,7 miliarda dolarów. Firma zebrała prawie 2 miliardy dolarów gotówki od inwestorów i partnerów. Udało się to jednak, obiecując rewolucyjną technologię, która jest wystarczająco bezpieczna, aby dostarczać powtarzane dawki mRNA.
Natomiast leki, które obecnie promuje, są skromniejsze i polegają na pojedynczym podaniu mRNA. Oprócz czterech szczepionek, ma jedno badanie kliniczne na wczesnym etapie dotyczące chorób serca, rozpoczęte w zeszłym miesiącu przez partnera koncern AstraZeneca. Zabieg obejmuje jednorazową dawkę i nie wykorzystuje skomplikowanej otoczki nanocząsteczkowej.
Szczepionki nie są tak lukratywne, jak obszar chorób rzadkich, który firma Moderna miała nadzieję zdominować. Rynek jest też znacznie bardziej zatłoczony; na przykład, co najmniej siedem szczepionek przeciw Zika jest w trakcie testów klinicznych lub oczekuje się, że zostaną one poddane testom do następnej jesieni.
Według Bancela, firma Moderna ma w kasie około 1,3 miliarda dolarów w gotówce. Ale planując wydać ponad 300 milionów dolarów rocznie na inwestycje w swoją technologię, ostatecznie będzie musiała zebrać więcej pieniędzy. Najbardziej logicznym krokiem byłoby wejście na giełdę, a w zeszłym roku Moderna zreorganizowała swoją działalność, aby przygotować się do pierwszej oferty publicznej.
Jednak przy obecnej wycenie oferta publiczna firmy Moderna byłaby największa w historii biotechnologii, pozostawiając niektórych inwestorów zastanawiających się nad tym, w jaki sposób firma, która ma wiele szczepionek, może uzasadnić taką kwotę. Jeśli Moderna zdecyduje się pozostać prywatna, nie jest jasne, czy uda jej się zebrać więcej gotówki bez uciekania się do przerażającej rundy zniżkowej, w której nowe akcje są sprzedawane po cenie niższej niż ostatnie.
Dopóki Moderna nie udowodni, że jej technologia może bezpiecznie leczyć chorobę, odpowiedzi na te pytania będą trudne.
„Moi przyjaciele pytają, czy są jak firma Theranos, a ja odpowiadam, że nie; myślę, że to prawdziwy pomysł”- powiedział jeden z byłych współpracowników firmy Moderna. „Pytanie brzmi, jak dobrze to działa”.
Bancel nie dostarcza danych, które mogłyby na to odpowiedzieć. Ale on prezentuje nieograniczone zaufanie.
„Jestem pewien, że za pięć lat będziemy patrzeć na rok 2017 jako punkt zwrotny, w którym Moderna zaczęła startować” – powiedział podczas poniedziałkowej prezentacji. „Mamy szansę zmienić medycynę i nie zrezygnujemy, dopóki nie skończymy i nie wpłyniemy na pacjentów”.
Źródło: Lavishly funded Moderna hits safety problems in bold bid to revolutionize medicine
