Przerost krętnicowo-limfatyczno-guzowaty, nieswoiste zapalenie jelita grubego i wszechobecne zaburzenie rozwojowe u dzieci. – Andrew Wakefield i inni

Tłumaczenie artykułu Andrew Wakefielda z Lancet – zaburzenia rozwojowe i zapalenie jelit

Tłumaczenie chyba najsłynniejszego z najsłynniejszych artykułów w literaturze medycznej dotyczącego kwestii szczepień i autyzmu. Publikacja Wakefielda i innych była badaniem typu studium przypadków [analiza przypadku, case report], więc zanim przejdziemy do treści tej publikacji, podam opis tego, po co w ogóle publikuje się publikacje tego typu.

 

„Główne zalety studium przypadku są następujące: wykrywanie nowości; tworzenie hipotez; nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii; wysoka przydatność tam, gdzie inne projekty badawcze są niemożliwe do przeprowadzenia; umożliwienie położenia nacisku na aspekt narracyjny (dogłębne zrozumienie) oraz wartość edukacyjna. Najważniejsze ograniczenia obejmowały: brak możliwości generalizowania, niemożność ustanowienia związku przyczynowo-skutkowego, niebezpieczeństwo nadinterpretacji, stronniczość publikacji, retrospektywny model badania, a także dekoncentracja czytelnika, gdy skupia się na nieznanym.” – The clinical case report: a review of its merits and limitations; BMC Res Notes. 2014; 7: 264. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4001358/

 

„Analiza przypadku i serie przypadków zwane inaczej studium przypadku to opisowe relacje przystosowane do tego, by zilustrować nowe, niezwykłe lub nietypowe właściwości u pacjentów w praktyce medycznej, które potencjalnie generują nowe pytania badawcze. Są to dociekania lub też dochodzenia empiryczne dotyczące pacjenta lub grupy pacjentów w naturalnych, rzeczywistych warunkach klinicznych. Studium przypadku to metoda, która koncentruje się na analizie kontekstowej wielu wydarzeń lub schorzeń oraz ich wzajemnych powiązań. Lekarze nie są zgodni co do wartości opisów przypadku w literaturze medycznej, zwłaszcza dla pedagogów skupionych na nauczaniu medycyny opartej na dowodach (EBM) na studiach medycznych II stopnia. Pomimo swoich ograniczeń, studium przypadku jest przydatnym narzędziem wykorzystywanym na studiach medycznych II stopnia, jak też dla początkujących naukowców.” – Case Reports, Case Series – From Clinical Practice to Evidence-Based Medicine in Graduate Medical Education; Cureus. 2017 Aug; 9(8): e1546. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5630458/

Tłumaczenie artykułu Andrew Wakefielda z Lancet

Źródło: The Lancet, Volume 351, Issue 9103, P637-641, February 28, 1998

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2897%2911096-0/fulltext

A J Wakefield, S H Murch, A Anthony, J Linnell, D M Casson, M Malik, M Berelowitz, A P Dhillon, M A Thomson, P Harvey, A Valentine, S E Davies, J A Walker-Smith

Przerost krętnicowo-limfatyczno-guzowaty, nieswoiste zapalenie jelita grubego i wszechobecne zaburzenie rozwojowe u dzieci

Streszczenie

Tło: Zbadaliśmy grupy kolejnych dzieci z przewlekłym zapaleniem jelita cienkiego i okrężnicy oraz regresywnym zaburzeniem rozwojowym.

Metody: Dwanaścioro dzieci (średni wiek 6 lat [przedział 3-10], jedenastu chłopców) zostało skierowanych na oddział gastroenterologii dziecięcej. W wywiadzie stwierdzono prawidłowy rozwój, po którym nastąpiła utrata nabytych umiejętności, w tym mowy, wraz z biegunką i bólem brzucha. Dzieci przeszły badania gastroenterologiczne, neurologiczne i rozwojowe, jak też dokonano przeglądu zapisów dotyczących rozwoju. Ileokolonoskopia i pobranie próbki do biopsji, obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI), elektroencefalografia (EEG) oraz punkcja lędźwiowa zostały wykonane w stanie sedacji. Tam, gdzie to było możliwe, przeprowadzono badanie radiologiczne z barytem. Zbadano profile biochemiczny, hematologiczny, jak również immunologiczny.

Ustalenia: Pojawienie się objawów behawioralnych rodzice łączyli ze szczepionką przeciwko odrze, śwince i różyczce u ośmiu z dwunastu dzieci, z infekcją odry u jednego dziecka i zapaleniem ucha środkowego u drugiego. Cała dwunastka miała zaburzenia jelitowe, począwszy od przerostu krętnicowo-limfatyczno-guzowatego, na owrzodzeniach przypominających aftę skończywszy. Histologia wykazała niejednolity stan zapalny w okrężnicy u jedenaściorga dzieci i aktywny przerost krętnicowo-limfatyczny u siedmiorga, ale nie wykazała żadnych ziarniniaków. Zaburzenia zachowania obejmowały autyzm (dziewięcioro), dziecięce zaburzenie dezintegracyjne (jedno) oraz możliwe powirusowe lub poszczepienne zapalenie mózgu (dwoje). Nie wystąpiły żadne zlokalizowane zmiany neurologiczne, zaś wyniki badań MRI i EEG były prawidłowe. Nieprawidłowe obejmowały znacznie podwyższony poziom kwasu metylomalonowego w moczu w porównaniu z dziećmi w tym samym wieku (p=0-003), niski poziom hemoglobiny u czworga dzieci, jak również niski poziom IgA w surowicy krwi u czworga dzieci.

Interpretacja: Zidentyfikowaliśmy towarzyszącą chorobę układu pokarmowego i regresję rozwojową w grupie uprzednio zdrowych dzieci, co było generalnie łączone w czasie z możliwymi przyczynami środowiskowymi.

Lancet 1998; 351: 637-41 Patrz strona z komentarzami

Grupa Badająca Chorobę Zapalną Jelit, Uniwersyteckie Wydziały Medycyny i Histopatologii (A. J. Wakefield członek Królewskiego Kolegium Chirurgów, lic. A. Anthony, dr J. Linnell, A. P. Dhillon członek Królewskiego Kolegium Patologów, S. E. Davies członek Królewskiego Kolegium Lekarskiego) oraz Uniwersyteckie Wydziały Gastroenterologii Dziecięcej (lic. S. H. Murch, D. M. Casson członek Królewskiego Kolegium Lekarskiego, M. Malik członek Królewskiego Kolegium Lekarskiego, M. A. Thomson członek Królewskiego Kolegium Lekarskiego, J. A. Walker-Smith członek Królewskiego Kolegium Lekarskiego), Psychiatrii Dzieci i Młodzieży (M Berelowitz członek Królewskiego Kolegium Psychiatrów), Neurologii (P. Harvey członek Królewskiego Kolegium Lekarskiego) i Radiologii (A. Valentine członek Królewskiego Kolegium Radiologów), Royal Free Hospital School of Medicine, Londyn NW3 2QG, Wielka Brytania

Korespondencję kierować: Dr A J Wakefield

 

Wstęp

Zbadaliśmy kilkanaścioro dzieci, które po okresie pozornego zdrowia utraciły nabyte umiejętności, w tym mowę. Wszystkie miały objawy żołądkowo-jelitowe, łącznie z bólem brzucha, biegunką i wzdęciami oraz, w niektórych przypadkach, nietolerancją pokarmową. Opiszemy wyniki badań klinicznych oraz cechy żołądkowo-jelitowe tych dzieci.

Pacjenci i metody

Zbadano dwanaścioro dzieci kolejno kierowanych na oddział gastroenterologii dziecięcej z wszechobecnym zaburzeniem rozwojowym wraz z utratą nabytych umiejętności i objawami jelitowymi w wywiadzie (biegunka, ból brzucha, wzdęcia i nietolerancja pokarmowa). Wszystkie dzieci zostały przyjęte na oddział na okres jednego tygodnia i towarzyszyli im rodzice.

Badania kliniczne

Zebraliśmy wywiad, w tym szczegóły dotyczące szczepień i narażenia na kontakt z chorobami zakaźnymi, po czym zbadaliśmy dzieci. W jedenastu przypadkach wywiad przeprowadził starszy lekarz klinicysta (JW-S). Diagnozę neurologiczną i psychiatryczną postawił personel składający się z lekarzy specjalistów (PH, MB) według kryteriów “Diagnostycznego i statystycznego podręcznika zaburzeń psychicznych, wydanie IV”.¹ Wywiady dotyczące rozwoju obejmowały przegląd potencjalnych zapisów dotyczących rozwoju pochodzących od rodziców, lekarzy domowych oraz internistów. Czworo dzieci nie zostało poddanych ocenie psychiatrycznej w szpitalu; wszystkie oceniono profesjonalnie w innym miejscu, toteż oceny te zostały wykorzystane jako podstawa diagnozy behawioralnej.

Po przygotowaniu jelita S. H. Murch i M. A. Thomson wykonali ileokolonoskopię w stanie sedacji z użyciem midazolamu i petydyny. Występujące w parze, zamrożone i utrwalone w formalinie śluzowe próbki biopsji zostały pobrane z końcowego odcinka krętnicy; okrężnicy, okrężnicy poprzecznej, okrężnicy zstępującej i esicy, a także z odbytnicy. Zabieg był rejestrowany w formie obrazów video i zdjęć oraz został porównany z obrazami z wcześniejszych siedmiu następujących po sobie kolonoskopii (czterech normalnych kolonoskopii i trzech u dzieci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego), w których lekarz opisał prawidłowy wygląd końcowego odcinka krętnicy. W niektórych przypadkach możliwe było wykonanie badania radiologicznego z barytem.

Również w stanie sedacji wykonano następujące badania: obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), elektroencefalografię (EEG) wraz z potencjałami wywołanymi wizualnymi, sensorycznymi i słuchowymi pnia mózgu (tam gdzie umożliwiała to zgodność) oraz punkcję lędźwiową.

Badania laboratoryjne

Praca tarczycy, długołańcuchowe kwasy tłuszczowe w surowicy krwi i stężenie mleczanów w płynie mózgowo-rdzeniowym zostały zmierzone, aby wykluczyć znane przyczyny dziecięcej choroby neurodegeneracyjnej. Poziom kwasu metylomalonowego w moczu został zmierzony w losowych próbkach moczu u ośmiorga spośród dwunastu dzieci i u czternastu zdrowych dzieci w tym samym wieku i tej samej płci w grupie kontrolnej, z wykorzystaniem zmodyfikowanej metody opisanej wcześniej.²

Chromatogramy zostały przeskanowane cyfrowo na komputerze w celu zbadania obszarów kwasu metylomalonowego u przypadków i w grupie kontrolnej. Stężenia kwasu metylomalonowego w moczu pacjentów i dzieci w grupie kontrolnej porównano za pomocą testu t z dwiema próbkami. Zostało przeprowadzone rutynowe badanie spektrofotometryczne w celu zmierzenia poziomu kreatyniny w moczu.

Dzieci zostały zbadane na obecność przeciwciał przeciwendomyzjalnych, chłopcy zaś w kierunku zespołu łamliwego chromosomu X, o ile badań tych nie wykonano wcześniej. Próbki stolca zostały posiane w kierunku Campylobacter spp, Salmonelli spp. i Shigelli spp. oraz zbadane pod mikroskopem na obecność komórek jajowych, jak też pasożytów. Serum zbadano na obecność przeciwciał przeciwko Yersinia enterocolitica.

Histologia

Utrwalone w formalinie próbki biopsji jelita krętego i okrężnicy zostały zbadane i zgłoszone przez diagnostę (S. E. Davies). Dla porównania pobrano pięć serii biopsji jelita krętego dzieci w grupie kontrolnej dopasowanych pod względem wieku i obszaru poboru próbek, których opisy wykazywały histologicznie prawidłową błonę śluzową. Wszystkie tkanki zostały zbadane przez trzech innych diagnostów klinicznych i eksperymentalnych (A. P. Dhillon, A. Anthony, A. J. Wakefield).

Akceptacja etyczna i zgoda rodziców

Badania zostały zatwierdzone przez Ethical Practices Committee of the Royal Free Hospital NHS, natomiast rodzice wyrazili świadomą zgodę.

Tabela 1: Szczegóły kliniczne oraz wyniki badań laboratoryjnych, endoskopowych i histologicznych

Wyniki

Szczegóły kliniczne dotyczące dzieci zostały przedstawione w tabelach 1 i 2. U żadnego badanie kliniczne nie wykazało nieprawidłowości neurologicznych; wyniki badania MRI, EEG oraz analizy płynu mózgowo-rdzeniowego były prawidłowe, zaś badanie w kierunku łamliwego chromosomu X dało wynik negatywny. Potencjalne zapisy dotyczące rozwoju wykazały zadowalające osiągnięcie przełomowych etapów rozwoju przez wszystkie dzieci. W przypadku jedynej dziewczynki (dziecko numer osiem) zauważono, że rozwija się wolniej niż jej starsza siostra. W późniejszym czasie zdiagnozowano u niej zwężenie aorty. Po operacji aorty w wielku czternastu miesięcy zaczęła robić szybkie postępy i nauczyła się mówić. Następnie utraciła tę umiejętność. Dziecko czwarte. Dziecko czwarte pozostawało pod stałą kontrolą lekarską przez pierwszy rok życia z powodu szerokiego grzbietu nosa. Chłopiec został zwolniony z dalszej kontroli w wieku jednego roku jako prawidłowo rozwijające się dziecko.

W przypadku ośmiorga dzieci pojawienie się problemów behawioralnych było łączone –  czy to przez rodziców, czy przez lekarza dziecka – ze szczepionką przeciwko odrze, śwince i różyczce. U pięciorga dzieci wystąpiły wczesne niepożądane objawy poszczepienne (wysypka, gorączka, majaczenie oraz, w trzech przypadkach, konwulsje).  U tych ośmiorga dzieci średni odstęp pomiędzy szczepieniem a pojawieniem się pierwszych objawów przejawiających się w zachowaniu wynosił 6,3 dni (zakres 1-14). Rodzice z mniejszą dokładnością określali czas pojawienia się objawów w postaci bólu brzucha, ponieważ dzieci nie umiały w tym czasie korzystać z toalety lub dlatego, że zmiany w zachowaniu sprawiły, iż dzieci nie były w stanie komunikować objawów.

Jedno dziecko (dziecko czwarte) otrzymało pojedynczą szczepionkę przeciwko odrze w wieku piętnastu miesięcy, po której jego rozwój uległ spowolnieniu (co potwierdzili profesjonalni konsultanci). W tym czasie nie wiązano tej zmiany ze szczepieniem. Chłopiec otrzymał dawkę szczepionki przeciwko odrze, śwince i różyczce w wieku 4-5 lat, a dzień później według relacji matki nastąpiło uderzające pogorszenie jego zachowania, które powiązała ze szczepieniem. Dziecko dziewiąte otrzymało szczepionkę przeciwko odrze, śwince i różyczce w wieku szesnastu miesięcy. W wieku osiemnastu miesięcy chłopiec zachorował na nawracające, odporne na antybiotyki zapalenie ucha środkowego oraz pojawiły się u niego pierwsze objawy behawioralne, m.in brak zainteresowania rodzeństwem i zaprzestanie zabawy.

Tabela 2 zawiera podsumowanie diagnoz neuropsychiatrycznych; prawdopodobne zdarzenia poprzedzające; pojawienie się zmian w zachowaniu i wiek, w którym pojawiły się zarówno objawy behawioralne, jak i ból brzucha.

Badania laboratoryjne

U wszystkich dzieci badania na obecność przeciwciał przeciwendomyzjalnych dały wynik negatywny, ponadto badania hodowlane, mikroskopijne i serologiczne nie wykazały obecności pospolitych patogenów jelitowych. Wydalanie kwasu metylomalanowego do moczu było znacznie zwiększone u wszystkich ośmiorga dzieci, które zostały poddane badaniu, w porównaniu z rówieśnikami. Wyniki badań laboratoryjnych przedstawiono na wykresie 1.

 

Rycina 1: Wydalanie kwasu metylomalonowego do moczu u pacjentów i w grupie kontrolnej

Tabela 2: Diagnoza neuropsychiatryczna

 

Wyniki badań endoskopowych

Kątnica była widoczna we wszystkich przypadkach, zaś krętnica we wszystkich z wyjątkiem dwóch. Wyniki badań endoskopowych przedstawiono w tabeli 1. Obraz makroskopowy jelita został określony jako prawidłowy u czworga dzieci. U pozostałej ósemki stwierdzono nieprawidłową błonę śluzową okrężncy i odbytnicy, w tym ziarnistość, utratę wzoru naczyniowego, niejednolity rumień, przerost limfatyczno-guzowaty, a także, w dwóch przypadkach, owrzodzenie przypominające aftę. W czterech przypadkach stwierdzono obecność czerwonej hipoechogenicznej obwódki („halo”) wokół spuchniętych pęcherzyków limfatycznych znajdujących się w kątnicy, czyli wczesny objaw choroby Crohna możliwy do zaobserwowania w badaniu endoskopowym.³ Najbardziej uderzającym i ciągłym wyróżnikiem był przerost limfatyczno-guzowaty końcowego odcinka krętnicy, który zaobserwowano u dziewięciorga dzieci (rys. 2) i wykryto w badaniu radiologicznym z barytem u jeszcze jednego dziecka, w przypadku którego w badaniu endoskopowym nie udało się dotrzeć do krętnicy. Prawidłowy obraz końcowego odcinka krętnicy w badaniu endoskopowym (rys. 2) zaobserwowano u siedmiorga dzieci, których zdjęcia były dostępne dla porównania.

Wyniki badań histologicznych

Podsumowanie wyników badań histologicznych znajduje się w tabeli 1.

Końcowy odcinek krętnicy. Reaktywny przerost grudek chłonnych był obecny w biopsjach krętnicy siedmiorga dzieci. W każdym przypadku więcej niż 3 powiększyły się i rozpoznano w tej części tkanki konfluentne pęcherzyki limfatyczne z reaktywnymi grudkami chłonnymi (rysunek 3).  Badania nie wykazały nacieczenia z neutrofili ani obecności ziarniniaków.

Okrężnica. Blaszka właściwa była nacieczona przez komórki jednojądrowe (głównie limfocyty i makrofagi) w próbkach biopsji okrężnicy. Zakres wahał się pod względem natężenia od ogniskowych skupisk komórek pod zeskrobiną nabłonka (pięć przypadków) do rozlanego nacieczenia błony śluzowej (sześć przypadków). Nie wystąpił wzrost liczby limfocytów śródnabłonkowych z wyjątkiem jednego przypadku, w którym zeskrobina nabłonka była nacieczona przez liczne limfocyty w biopsji bliższego odcinka okrężnicy. Pęcherzyki limfatyczne w pobliżu nacieków komórek jednojądrowych wykazały powiększone ośrodki rozmnażania ze zmianami reaktywnymi, które obejmowały nadmierną liczbę makrofagów z ciałkami podatnymi na barwienie.

Nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy obrazem endoskopowym a wynikami badania histologicznego; przewlekłe zmiany zapalne były widoczne w badaniu histologicznym w tych obszarach okrężnicy, które w badaniu endoskopowym miały prawidłowy wygląd. W pięciu przypadkach zaobserwowano ostre ogniskowe zapalenie z blaszką właściwą nacieczoną przez neutrofile; w trzech z nich neutrofile naciekły na nabłonek kątnicy (rys. 3) i krypt odbytu. Nie wykryto ropni krypt. Stwierdzono sporadycznie występujące krypty dwudzielne, ale całościowa architektura krypt była prawidłowa. Nie stwierdzono ubytku komórek kubkowych, jednak w błonie śluzowej zaobserwowano sporadycznie występujące skupiska eozynofili. Nie stwierdzono obecności ziarniniaków. Nie zaobserwowano pasożytów ani innych organizmów. Żadna z wyżej opisanych zmian nie została zaobserwowana w materiale biopsyjnym.

Omówienie

Opisujemy schemat zapalenia jelita grubego i przerostu krętnicowo-limfatyczno-guzowatego u dzieci z zaburzeniami rozwoju. Patologie jelitowe i behawioralne mogły wystąpić razem na skutek przypadku, wskazując na stronniczość w doborze grupy pacjentów zgłaszających się samodzielnie, lecz jednorodność zmian patologicznych w jelicie oraz fakt, że wcześniejsze badania udowodniły występowanie dysfunkcji jelitowych u dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu wskazują, iż związek ten jest rzeczywisty i odzwierciedla unikalny proces chorobowy.

Asperger jako pierwszy wskazał na powiązanie między celiakią a psychozami behawioralnymi.⁴ Walker-Smith i współpracownicy⁵ wykryli  niskie stężenie alfa 1-antytrypsyny u dzieci z autyzmem typowym, zaś D’Eufemia i współpracownicy⁶ zidentyfikowali nieprawidłową przepuszczalność jelitową, która jest objawem enteropatii jelita cienkiego, u 43% przypadków w grupie dzieci autystycznych bez objawów żołądkowo-jelitowych, ale nie u odpowiednio dobranej grupy kontrolnej. Badania te, wraz z badaniem przeprowadzonym przez nas oraz dowodem na występowanie anemii i niedoborem IgA u niektórych dzieci, stanowią poparcie hipotezy, że skutki stanu zapalnego lub dysfunkcji jelita mogą odgrywać rolę w zmianach zachowania u niektórych dzieci.

Rycina 2: Obraz endoskopowy końcowego odcinka krętnicy dziecka trzeciego i dziecka z prawidłowym wyglądem krętnicy i okrężnicy w badaniach endoskopowym i histologicznym

 

Rycina 3: Próbki biopsji z końcowego odcinka krętnicy (góra) i z okrężnicy (dół)

 

Teoria jakoby przyczyną autyzmu był nadmiar opioidów wysunięta przez Panskeppa i współpracowników⁷, a następnie poparta przez Reichelta i współpracowników⁸ oraz Shattocka i współpracowników⁹ głosi, że zaburzenia ze spektrum autyzmu występują na skutek niepełnego rozpadu i nadmiernej absorpcji peptydów jelitowych z produktów żywnościowych takich jak jęczmień, żyto, owies oraz kazeiny z mleka i jego przetworów. Peptydy te mogą aktywować wpływ opioidów na centralny układ nerwowy bezpośrednio lub w wyniku tworzenia się ligand z enzymami proteolitycznymi koniecznego do rozpadu opioidów endogennych występujących w centralnym układzie nerwowym⁹, które prowadzą do zakłócenia prawidłowej neuroregulacji i rozwoju mózgu przez enkefaliny i endorfiny endogenne.

Jednym z aspektów osłabionego funkcjonowania nerek, który mógłby umożliwić zwiększoną przepuszczalność jelitową wykorzystywaną przez peptydy egzogenne jest niedobór systemów transferaz fenolowo-siarczanowych opisany przez Waringa.¹⁰ Prawidłowo usiarczona glikoproteinowa macierz ściany jelita wykazuje działanie regulujące przepływ błon w komórkach i transport cząsteczek.¹¹ Zaburzenie tej macierzy i zwiększona przepuszczalność jelitowa, z czego jedno i drugie to cechy nieswoistego zapalenia jelit¹⁷, mogą spowodować zarówno dysfunkcję jelit, jak i zaburzenia neuropsychiatryczne. Mogą się do tego przyczynić również osłabione siarkowanie jelitowo-wątrobowe i wynikająca z niego detoksykacja składników takich jak aminy biogenne (dopamina, tyramina i serotonina)¹². Zarówno obecność stanu zapalnego w jelicie, jak i brak możliwych do wykrycia nieprawidłowości neurologicznych u naszych dzieci uzupełniają się z egzogennym wpływem na pracę mózgu. Spostrzeżenie Lucarelli’ego, że po usunięciu prowokacyjnego antygenu jelita dzieci osiągnęły objawową poprawę behawioralną sugeruje istnienie odwracalnego elementu w tym schorzeniu.¹³

Pomimo zgodnych wyników badań, zmiany behawioralne u tych dzieci były bardziej różnorodne. W niektórych przypadkach pojawienie się i przebieg regresji behawioralnej były nagłe, jako że dzieci traciły wszelkie umiejętności komunikacyjne w czasie od kilku tygodni do kilku miesięcy. Regresja ta jest spójna z psychozą dezintegracyjną (chorobą Hellera), która zwykle występuje, gdy prawidłowo rozwijające się dzieci przejawiają uderzające zmiany zachowania i regresję w rozwoju, często w połączeniu z częściową utratą koordynacji ruchowej i osłabieniem funkcjonowania jelit lub pęcherza moczowego. ¹⁴  Psychozę dezintegracyjną opisuje się zazwyczaj jako chorobę występującą po co najmniej 2-3 latach ewidentnie prawidłowego rozwoju.

Psychoza dezintegracyjna została rozpoznana jako zapalenie mózgu będące powikłaniem po przebytej odrze, choć w większości przypadków nigdy nie rozpoznaje się przyczyny.¹⁴ Wirusowe zapalenie płuc może dać początek zaburzeniom autystycznym, zwłaszcza gdy występuje we wczesnym okresie życia.¹⁵ Wirus różyczki jest kojarzony z autyzmem; wskazywano także na szczepionkę skojarzoną przeciwko odrze, śwince i różyczce (nie na monowalentną szczepionkę przeciw odrze). Fudenberg¹⁶ zauważył, że u 15 z 20 dzieci pierwsze objawy wystąpiły w ciągu tygodnia od szczepienia. Gupta¹⁷ skomentował zaskakujący związek między szczepionką przeciwko odrze, śwince i różyczce a wystąpieniem objawów behawioralnych u wszystkich dzieci, które badał pod kątem autyzmu regresywnego. Wskazywano zarówno na wirus odry^18,19, jak i na szczepionkę przeciwko odrze²⁰ jako na czynniki ryzyka choroby Crohna, zaś infekcję przetrwałą wywołaną przez szczep szczepionkowy wirusa odry zdiagnozowano u dzieci z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby.²¹

Nie dowiedliśmy związku między szczepionką przeciw odrze, śwince i różyczce a opisanym zespołem chorobowym. Obecnie prowadzone są badania wirusologiczne, które mogą pomóc rozstrzygnąć tę kwestię.

Jeżeli istnieje związek przyczynowy pomiędzy szczepionką przeciwko odrze, śwince i różyczce a tym zespołem chorobowym, można się spodziewać wzrostu liczby zachorowań po wprowadzeniu tej szczepionki w Wielkiej Brytanii w 1988 roku. Opublikowane dowody są niewystarczające, by wykazać czy nastąpiła zmiana w liczbie zachorowań²² lub czy istnieje związek ze szczepionką przeciwko odrze, śwince i różyczce.²³  Na istnienie predyspozycji genetycznej do zaburzeń ze spektrum autyzmu wskazuje większa liczba zachorowań wśród chłopców oraz wyższy stopień zgodności u bliźniąt jednojajowych niż dwujajowych.¹⁵

W kontekście podatności na infekcje, Warren i współpracownicy²⁴ zwrócili uwagę na powiązania genetyczne z autyzmem, dotyczące alleli zerowych genu dopełniającego C4B miejscowionego w klasie III głównego układu zgodności tkankowej. Produkty genowe odgrywają kluczową rolę w aktywacji układu dopełniacza i ochronie przed infekcją: osoby, które odziedziczyły jedną lub dwie allele zerowe C4B mogą nie radzić sobie prawidłowo z pewnymi wirusami, w tym prawdopodobnie również z atenuowanymi szczepami.

Stężenia kwasu metylomalonowego w moczu były podwyższone u większości dzieci, które to ustalenie wskazuje na funkcjonalny niedobór witaminy B12. Wprawdzie stężenia witaminy B12 były prawidłowe, jednak witamina B12 w surowicy nie jest dobrym miernikiem funkcjonalnego statusu tej witaminy.²⁵  Wydalanie kwasu metylomalonowego do moczu zwiększa się w schorzeniach takich jak choroba Crohna, w których kobalamina wydalana do żółci nie zostaje ponownie wchłonięta. Podobny problem mógł wystąpić u dzieci w naszym badaniu. Witamina B12 jest niezbędna w procesie mielinizacji w rozwijającym się centralnym układzie nerwowym, który kończy się, gdy dziecko ma około dziesięciu lat. Z tego powodu niedobór witaminy B12 może stanowić jeden z czynników przyczyniających się do występowania regresji rozwojowej.²⁶

Rozpoznaliśmy przewlekłe zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, które może być powiązane z dysfunkcją neuropsychiatryczną. W większości przypadków pojawienie się objawów następowało po podaniu szczepionki przeciwko odrze, śwince i różyczce. Istnieje potrzeba przeprowadzenia dalszych badań w celu przeanalizowania tego zespołu chorobowego i jego prawdopodobnego związku z tą szczepionką.

 

Uzupełnienie:

Do dnia 28. stycznia przebadano kolejnych 40 pacjentów; u 39 z nich zdiagnozowano omawiany zespół chorobowy.

Współautorzy

– A. J. Wakefield pełnił funkcję starszego badacza naukowego.
– S. H. Murch i M. A. Thomson wykonali kolonoskopie.
– A. Anthony, A. P. Dhillon oraz S. E. Davies przeprowadzili badania histopatologiczne.
– J. Linnell zbadał poziom witaminy B12.
– D. M. Casson i M. Malik dokonali oceny klinicznej.
– M. Berelowitz dokonał oceny psychiatrycznej.
– P. Harvey dokonał oceny neurologicznej.
– A. Valentine dokonał oceny radiologicznej.
– J. W. Smith pełnił funkcję starszego badacza klinicznego.

Podziękowanie

Niniejszy opis przypadków uzyskał wsparcie Special Trustees of Royal Free Hampstead NHS Trust i Children’s Medical Charity. Dziękujemy Francis Moll i personelowi pielęgniarskiemu z Malcom Ward za ich cierpliwość i wiedzę fachową; rodzicom za dostarczenie bodźca do przeprowadzenia tych badań, a także Pauli Domizo w Royal London NHS Trust za zapewnienie kontrolnych próbek tkanki.

 

Przypisy:

1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). 4^th edn. Washington DC, USA: American Psychiatric Association, 1994.
2. Bhatt HR, Green A, Linnell JC. A sensitive micromethod for the routine estimations of methylmalonic acid in body fluids and tissues using thin-layer chromatography. Clin Chem Acta 1982; 118: 311–21.
3. Fujimura Y, Kamoni R, Iida M. Pathogenesis of aphthoid ulcers in Crohn’s disease: correlative findings by magnifying colonoscopy, electromicroscopy, and immunohistochemistry. Gut 1996; 38: 724–32.
4. Asperger H. Die Psychopathologie des coeliakakranken kindes. Ann Paediatr 1961; 197: 146–51.
5. Walker-Smith JA, Andrews J. Alpha-1 antitrypsin, autism and coeliac disease. Lancet 1972; ii: 883–84.
6. D’Eufemia P, Celli M, Finocchiaro R, et al. Abnormal intestinal permeability in children with autism. Acta Paediatrica 1996; 85: 1076–79.
7. Panksepp J. A neurochemical theory of autism. Trends Neurosci 1979; 2: 174–77.
8. Reichelt KL, Hole K, Hamberger A, et al. Biologically active peptidecontaining fractions in schizophrenia and childhood autism. Adv Biochem Psychopharmacol 1993; 28: 627–43.
9. Shattock P, Kennedy A, Rowell F, Berney TP. Role of neuropeptides in autism and their relationships with classical neurotransmitters. Brain Dysfunction 1991; 3: 328–45.
10. Waring RH, Ngong JM. Sulphate metabolism in allergy induced autism: relevance to disease aetiology, conference proceedings, biological perspectives in autism, University of Durham, NAS 35–44.
11. Murch SH, MacDonald TT, Walker-Smith JA, Levin M, Lionetti P, Klein NJ. Disruption of sulphated glycosaminoglycans in intestinal inflammation. Lancet 1993; 341: 711–41.
12. Warren RP, Singh VK. Elevated serotonin levels in autism: association with the major histocompatibility complex. Neuropsychobiology 1996; 34: 72–75.
13. Lucarelli S, Frediani T, Zingoni AM, et al. Food allergy and infantile autism. Panminerva Med 1995; 37: 137–41.
14. Rutter M, Taylor E, Hersor L. In: Child and adolescent psychiatry. 3rd edn. London: Blackwells Scientific Publications: 581–82.
15. Wing L. The Autistic Spectrum. London: Constable, 1996: 68–71.
16. Fudenberg HH. Dialysable lymphocyte extract (DLyE) in infantile onset autism: a pilot study. Biotherapy 1996; 9: 13–17.
17. Gupta S. Immunology and immunologic treatment of autism. Proc Natl Autism Assn Chicago 1996; 455–60.
18. Miyamoto H, Tanaka T, Kitamoto N, Fukada Y, Takashi S. Detection of immunoreactive antigen with monoclonal antibody to measles virus in tissue from patients with Crohn’s disease. J Gastroenterol 1995; 30: 28–33.
19. Ekbom A, Wakefield AJ, Zack M, Adami H-O. Crohn’s disease following early measles exposure. Lancet 1994; 344: 508–10.
20. Thompson N, Montgomery S, Pounder RE, Wakefield AJ. Is measles vaccination a risk factor for inflammatory bowel diseases? Lancet 1995; 345: 1071–74.
21. Kawashima H, Mori T, Takekuma K, Hoshika A, Hata A, Nakayama T. Polymerase chain reaction detection of the haemagglutinin gene from an attenuated measles vaccines strain in the peripheral mononuclear cells of children with autoimmune hepatitis. Arch Virol 1996; 141: 877–84.
22. Wing L. Autism spectrum disorders: no evidence for or against an increase in prevalence. BMJ 1996; 312: 327–28.
23. Miller D, Wadsworth J, Diamond J, Ross E. Measles vaccination and neurological events. Lancet 1997; 349: 730–31.
24. Warren RP, Singh VK, Cole P, et al. Increased frequency of the null allele at the complement C4B locus in autism. Clin Exp Immunol 1991; 83: 438–40.
25. England JM, Linnell JC. Problems with the serum vitamin B12 assay. Lancet 1980; ii: 1072–74.
26. Dillon MJ, England JM, Gompertz D, et al. Mental retardation, megaloblastic anaemic, homocysteine metabolism due to an error in B12 metabolism. Clin Sci Mol Med 1974; 47: 43–61.

 

Zobacz na: Autyzm, choroba zapalna jelit i szczepionka MMR – D.R. Walker, Andrew Wakefield
Częściowe wycofanie się przez współautorów publikacji w The Lancet – MMR, autyzm i zaburzenia jelitowe
Oświadczenie dr Williama W. Thompsona
Andrew Wakefield miał rację – Deregulacja układu odpornościowego i pokarmowego związane z autyzmem
Dr Jayne Donegan wygrała z Naczelną Radą Lekarską w Anglii przez udowodnienie, że szczepionki nie są konieczne do zachowania dobrego zdrowia.

Jak spreparowano „oszustwo” Andrew Wakefielda