Historia pojęcia i koncepcji alergii

Historia pojęcia i koncepcji alergii – J. M. Igea

Źródło: Allergy. 2013 Aug;68(8):966-73; The history of the idea of allergy

Około sto lat temu młody pediatra zrozumiał, że funkcję układu odpornościowego należy wyjaśniać nie w kategoriach „uwolnienia od choroby”, lecz zmiany reaktywności organizmu. Wymyślił nowe słowo, aby oddać tę ideę, a tym słowem jest „alergia”: pierwszy kontakt układu odpornościowego z antygenem zmienia reaktywność jednostki; przy drugim i kolejnych kontaktach ta zmiana (czyli alergia) może wywołać spektrum reakcji od ochronnych (dosłownie, odpornościowych) po nadwrażliwe. Początkowo koncepcja ta była słabo rozumiana przez społeczność naukową, ponieważ podważała obowiązujące wtedy przekonanie o zasadniczo ochronnym charakterze odpowiedzi immunologicznej. Jednak w kolejnych latach narastające dowody kliniczne doprowadziły do zaakceptowania nowego punktu widzenia, choć niekoniecznie nowego słowa. Oryginalne znaczenie neologizmu „alergia” zostało zniekształcone i zawężone do opisu stanów nadwrażliwości. Być może właśnie z powodu tego wypaczenia, współcześnie termin „alergia” nie ma ściśle określonego znaczenia nawet wśród pracowników ochrony zdrowia. Co więcej, słowo to dawno już uciekło z języka lekarzy na ulice, gdzie potocznie używa się go także jako synonimu niechęci lub odrazy. To spopularyzowanie terminu „alergia” jeszcze bardziej zwiększyło jego nieprecyzyjność. Zarówno idea „alergii”, jak i samo słowo, stanowią podstawowe elementy medycznej dyscypliny, jaką jest immunologia kliniczna. Termin ten jest prefiksem innych ważnych pojęć medycznych, a nawet dał nazwę całej specjalizacji lekarskiej. Mimo to, pomimo wartych uznania wysiłków wybitnych autorów, takich jak Samter (1), Silverstein (2), Simons (3), Kay (4), Jackson (5), Jamieson (6) i innych, którzy analizowali jego historię i znaczenie, niewielu alergologów i immunologów klinicznych faktycznie je zna. Być może nadszedł właściwy moment, by zadać sobie pytanie: czy można wiedzieć, dokąd się zmierza, jeśli nie wie się, skąd się przyszło? Biorąc pod uwagę nieproduktywne skutki negatywnej odpowiedzi, a także w celu uzupełnienia tej luki w naszej wiedzy, proponujemy szczegółowe omówienie pochodzenia i ewolucji tej istotnej idei. Mamy nadzieję, że ta wiedza dostarczy wszystkim specjalistom zainteresowanym tym, co dziś określamy mianem „chorób alergicznych”, niezbędnych podstaw do dalszego rozwoju praktyki klinicznej i badań naukowych.

Allergie – Clemens von Pirquet

 

Początki

 

Pod koniec XIX i na początku XX wieku znacząca grupa naukowców wraz z Louisem Pasteurem, Paulem Ehrlichem, Elie Metchnikoffem, Julesem Bordetem i Emilem A. von Behringiem na czele opisała nowy system, którego funkcją miała być obrona organizmu przed atakiem mikroorganizmów. Nazwali go układem odpornościowym (dosłownie: „systemem, który zwalnia z choroby”). Odporność zapewniana przez ten system oznaczała absolutną ochronę przed szkodliwym czynnikiem, bądź przynajmniej proces korzystny dla gospodarza. Wówczas nikt nie mógł sobie wyobrazić, że ten sam system mógłby zaszkodzić organizmowi, który miał chronić.

Tymczasem industrializacja Europy i Ameryki Północnej, a także wprowadzenie nowych terapii surowic antytoksynowych i szczepionek, doprowadziły do pojawienia się nowych chorób i dziwnych reakcji, których lekarze nie potrafili wyjaśnić. Nieliczni potrafili podejrzewać udział układu odpornościowego w tych zaburzeniach. Jednym z pierwszych, którzy wyraźnie sformułowali taką możliwość, był wiedeński pediatra Clemens von Pirquet Freiher (zob. Ryc. 1), bardziej zainteresowany problemami klinicznymi swoich pacjentów niż eksperymentami laboratoryjnymi.

Pomysł po raz pierwszy przyszedł von Pirquetowi do głowy, gdy był rezydentem pediatrii w Uniwersyteckiej Klinice Dziecięcej w Wiedniu. Uważał, że układ odpornościowy odgrywa kluczową rolę w patofizjologii chorób zakaźnych i że to on w dużej mierze determinuje widoczne zmiany chorobowe, przynajmniej w znacznej części, niezależnie od oczywistego udziału mikroorganizmów i ich toksyn.

Dnia 2 kwietnia 1903 roku, we współpracy ze swoim kolegą Belą Schickiem, von Pirquet sporządził wstępny raport swojej teorii zatytułowany Zur Theorie der Infektionskrankheiten („O teorii chorób zakaźnych”) i umieścił go w zapieczętowanej kopercie, którą zdeponowano w Cesarskiej Akademii Nauk w Wiedniu w celu zabezpieczenia pierwszeństwa odkrycia. Ostrożność nakazała mu wstrzymać się z publicznym odczytem, aby móc dalej rozwijać swoje idee.

[Pięć lat później, 13 lutego 1908 roku, von Pirquet zwrócił się o otwarcie koperty i odczytanie jej zawartości. Stało się to na posiedzeniu Wydziału Matematyki i Nauk Przyrodniczych Akademii.]

Raport zawierał rewolucyjną ideę: główne objawy chorób wywoływanych przez infekcje nie były wyłącznie skutkiem działania mikroorganizmów i ich toksyn, lecz również reakcją organizmu (przeciwciał) skierowaną przeciwko nim (7). Najmocniejszym dowodem wspierającym tę teorię było podobieństwo pomiędzy wieloma chorobami spontanicznymi i eksperymentalnymi pochodzenia zewnętrznego pod względem okresu inkubacji i przebiegu objawów chorobowych. Okres inkubacji był czasem potrzebnym na wytworzenie przeciwciał. Idea ta implikowała, że układ odpornościowy — system z natury ochronny — może jednocześnie szkodzić organizmowi, który miał chronić.

Von Pirquet jednak nie czekał długo z opublikowaniem swojej nowej teorii. 25 czerwca tego samego roku francuski immunolog Nicolas Maurice Arthus opublikował zaskakujący eksperyment (8): po czwartym podskórnym wstrzyknięciu surowicy końskiej królikom pojawiła się miejscowa reakcja obrzękowa; po piątym zastrzyku reakcja stała się ropna, a po siódmym – zgorzelinowa. Innymi słowy, powtarzane wstrzyknięcia obcego białka, które pierwotnie nie było toksyczne, prowadziły do narastającej swoistej nadwrażliwości. Co ważniejsze, Arthus zauważył związek tej wzmożonej wrażliwości z anafilaksją, którą rok wcześniej opisał Charles Richet (patrz niżej) (9). To spostrzeżenie skłoniło von Pirqueta i Schicka do publikacji zaledwie dziewięć dni później, 4 lipca, ich wstępnej noty o chorobach zakaźnych (10).

W ciągu następnych dwóch lat von Pirquet i Schick rozszerzyli swoje badania na powszechne powikłanie ogólnoustrojowe, pojawiające się 8–12 dni po podaniu dzieciom pierwszej dawki antysurowicy, które nazwali chorobą posurowiczą (lub „chorobą wywołaną przez surowicę”).  Surowice antytoksyczne zostały wprowadzone do lecznictwa jako terapie w roku 1891 przez von Behringa i Kitasato szybko zaczęły powodować powikłania ogólnoustrojowe, które początkowo tłumaczono czynnikami nieimmunologicznymi. Von Pirquet i Schick zaproponowali jednak inną interpretację i doszli do wniosku, że choroba posurowicza jest wynikiem reakcji nadwrażliwości wywołanej przez przeciwciała skierowane przeciwko antytoksynie. Podobnie jak we wcześniejszych badaniach nad czasem inkubacji chorób zakaźnych, skoncentrowali się na „czynniku czasu”, czyli na odstępie między pierwszym wstrzyknięciem a wystąpieniem choroby posurowiczej, co odpowiadało czasowi potrzebnemu na wytworzenie przeciwciał. Po powtórzeniu zastrzyku proces ten ulegał przyspieszeniu. Choroba posurowicza była więc wywołana „zderzeniem antygenu z przeciwciałem”. Wszystkie te idee zostały szczegółowo omówione w książce Die Krankheit Serum („Choroba posurowicza”), opublikowanej w roku 1905 (11).

Oprócz wspomnianych wcześniej eksperymentów przeprowadzonych przez Arthusa i Richeta, również inne obserwacje eksperymentalne pomogły ukształtować nowe idee von Pirqueta. W roku 1903 Hamburger i Moro odkryli w ludzkiej krwi przeciwciała precypitujące po podaniu surowic odpornościowych. Tego samego roku Theobald Smith zauważył, że świnki morskie używane do standaryzacji toksyny błoniczej (którym wstrzykiwano mieszaniny toksyny i surowicy końskiej) często ginęły, gdy po kilku tygodniach ponownie wstrzyknięto im zwykłą surowicę końską; rok później Paul Ehrlich zlecił swojemu współpracownikowi R. Otto badanie tego zjawiska, które nazwał „fenomenem Theobalda Smitha” (12). W 1906 roku Milton Rossenau i John Anderson (13), próbując zrozumieć przyczynę niepożądanych reakcji u niektórych pacjentów na antytoksynę błoniczą, badali skutki wielokrotnych wstrzyknięć surowicy końskiej świnkom morskim.

W tym momencie stało się dla von Pirqueta oczywiste, że istniejąca terminologia jest niewystarczająca. Pojęcie odporności wywodziło się z czasów, gdy nic jeszcze nie wiedziano o nadwrażliwości, a układ odpornościowy postrzegano wyłącznie jako mechanizm ochronny. Konieczne było rozpoczęcie wszystkiego od nowa. Dlatego von Pirquet rozwinął dalej swoją teorię i opublikował ją w 1906 roku w klasycznym dziś artykule liczącym zaledwie dwie strony, zatytułowanym Allergie (14). W pracy tej przedstawił uzasadnienie swojej teorii i zaproponował nową terminologię — zalążkową teorię alergii (Ryc. 2). Zauważył, że ekspozycja organizmu na daną substancję prowadzi do wytworzenia przeciwciał, które powodują zmianę swoistej reaktywności organizmu wobec tej substancji; zmianę tę nazwał „alergią” (od greckich słów allos — „inny” lub „odmienny” oraz ergia — „energia” lub „działanie”, w znaczeniu „zmiany reaktywności lub zdolności reagowania”). Taka zmiana mogła mieć charakter ochronny, tak że organizm nie wykazywał objawów w odpowiedzi na daną substancję (czyli rzeczywistą odpowiedź immunologiczną — w etymologicznym i pierwotnym sensie słowa „odporność”, oznaczającym „zwolnienie z choroby”), lub szkodliwy, wywołując objawy i oznaki choroby (w sensie nadwrażliwości).

Zatem odporność (reakcja ochronna) i nadwrażliwość (reakcja szkodliwa) stanowiły dwa bieguny tego samego procesu fizjologicznego — odpowiedzi układu odpornościowego gospodarza, czyli „alergii” — i nie były zjawiskami wzajemnie się wykluczającymi.

W tę drugą formę reakcji immunologicznej von Pirquet włączył przypadki dotąd uznawane za idiosynkrazje, takie jak astma, katar sienny i pokrzywka, a także nietypowe reakcje niektórych osób na szczepionki lub surowice odpornościowe. Zgodnie z tą ideą, w pierwszych dekadach XX wieku wielu immunologów używało pojęć „alergia” i „reakcja immunologiczna” zamiennie.

 

Obie stanowią dwa bieguny tego samego procesu fizjologicznego i mogą się na siebie nakładać. W 1911 roku, w swoim ostatnim dziele poświęconym alergii, von Pirquet napisał monografię, w której rozwinął swoją teorię (15) i zgromadził obszerny materiał eksperymentalny oraz dane kliniczne dotyczące zmian reaktywności organizmu.

[W 1927 roku, na prośbę redaktora Vienna Medical Journal, opublikował przegląd historii alergii. Jednak po roku 1911 zainteresowania badawcze von Pirqueta uległy zmianie i nie rozwijał już dalej swojej teorii alergii.]

Na podstawie tych danych wykazał, że „reakcja alergiczna” może zmieniać się w czasie. Ponadto von Pirquet wyraźnie zaznaczył, że termin „alergia” miał być stosowany wyłącznie do reakcji immunologicznych, co nie zostało jednoznacznie stwierdzone w jego pierwotnej definicji.

Konkurencja

 

Rewolucyjna idea Pirqueta powstała w czasie, gdy immunologia dopiero kształtowała się jako samodzielna nauka. W tamtym historycznym momencie za fundamentalne zasady uważano czysto ochronny i niezmienny charakter odpowiedzi immunologicznej. Nie dziwi więc, że hipoteza Pirqueta spotkała się z chłodnym i krótkotrwałym przyjęciem ze strony wielu jego współczesnych.

Omówimy tu jedynie kilka wczesnych przykładów. W 1908 roku Charles Bolduan, niemiecki bakteriolog pracujący w Nowym Jorku, stwierdził, że teoria von Pirqueta dotycząca patogennej roli antygenów i przeciwciał w chorobie posurowiczej jest „nie do utrzymania” (16). Gdy w 1911 roku czasopismo The Lancet opublikowało recenzję monografii von Pirqueta o alergii, recenzent uznał sam termin za „nieszczęśliwe zestawienie słów” (17). Paul Ehrlich posłużył się nieprzychylną metaforą zoologiczną, odnosząc się do terminów allergia i allergen: „Pirquet złożył dwa badawcze jaja, które być może z czasem wyklują się w coś sensownego” (cyt. za Johnem Freemanem, przyp. 26). Charles Richet odrzucił nowe określenie, uznając je za zbędne: „Pirquet i Schick nazwali reakcję organizmu na obcą substancję alergią; lecz moim zdaniem nie ma potrzeby wprowadzać tego słowa obok już istniejącego terminu anafilaksja” (18). W kolejnych dekadach pojawiło się jeszcze wiele podobnych krytyk.

Zanim przejdziemy dalej, warto przeanalizować krytykę Richeta. Na kilka lat przed tym, jak von Pirquet opublikował swoją nową koncepcję alergii, francuski fizjolog Charles Richet wraz ze swoim współpracownikiem Portierem badali patologiczne skutki działania toksyn zwierząt morskich u psów. Aby obniżyć koszty badań, podawali toksynę ponownie tym psom, które przeżyły pierwsze wstrzyknięcie i zaobserwowali nagłe, dramatyczne zgony. Po ich analizie stwierdzili, że nie były to reakcje przypadkowe, lecz podlegały stałemu wzorcowi. Nazwali je „anafilaksją” (czyli przeciwieństwem „filaksji”, czyli ochrony) (9). Początkowo Richet wiązał to zjawisko z układem odpornościowym, lecz wkrótce zaczął szukać innych wyjaśnień. Był zafascynowany pojęciem „jaźni”, osobowości humoralnej, darwinizmem i eugeniką. W istocie Richet nie badał reakcji „psów” na toksynę, lecz to, jak poszczególne psy reagowały na nią indywidualnie (19). Ostatecznie uznał więc anafilaksję za proces chroniący chemiczną integralność gatunku przed potencjalnym skażeniem przez czynniki zewnętrzne. Jak wspomniano wcześniej, to Arthus jako pierwszy rozpoznał związek między zwiększoną wrażliwością immunologiczną a anafilaksją. Perspektywy von Pirqueta i Richeta dotyczące tego zagadnienia różniły się diametralnie, lecz ta druga była początkowo łatwiejsza do zrozumienia.

Około 1910 roku niemal nikt nie rozumiał w pełni zakresu pojęcia „alergii”, nowej idei dotyczącej funkcjonowania układu odpornościowego i jego udziału w chorobach człowieka. Było to spojrzenie znacznie szersze niż pierwotne, czysto eksperymentalne zjawisko anafilaksji. Zamiast tego społeczność naukowa widziała jedynie dwa terminy odnoszące się do tej nowej koncepcji potencjalnie szkodliwego działania układu odpornościowego i miała trudności z ich rozróżnieniem. Sam von Pirquet, w swojej monografii z 1911 roku, zdawał sobie sprawę, że jego koncepcja alergii nie została właściwie zrozumiana (15).

W tym kontekście pojęcie alergii pozostało na marginesie, podczas gdy zainteresowanie anafilaksją stale rosło. W ciągu pierwszych 15 lat XX wieku, z powodu prostoty zjawiska anafilaksji w porównaniu z bardziej złożoną ideą alergii, opublikowano znacznie więcej artykułów i książek poświęconych temu pierwszemu zjawisku niż alergii. Niektórzy znani autorzy, tacy jak J. Bordet, A. M. Besredka, A. Lumière czy M. Blighse, odnotowali ogromną popularność, jaką cieszył się wówczas termin „anafilaksja” (5).

 

Nieporozumienie i triumf

 

Paradoksalnie, w 1913 roku, gdy Richet otrzymał Nagrodę Nobla za swoje badania nad anafilaksją, termin „alergia” zaczął zyskiwać na znaczeniu i przyciągać uwagę klinicystów oraz naukowców, co odzwierciedlało się w jego coraz częstszym pojawianiu się w publikacjach naukowych.

Tytuły takie jak „alergia bakteryjna” czy „alergia na tuberkulinę”, wierne pierwotnej idei alergii, spotykały się z aprobatą. Językowy i naukowy nurt zaczął się odwracać, a „alergia” zyskiwała na popularności. Jednak wzrost akceptacji miał swoją cenę: oryginalne znaczenie pojęcia „alergia” zostało błędnie zrozumiane, a w konsekwencji — zniekształcone.

Prawdopodobnie pierwszym ważnym sygnałem tego nieporozumienia był rok 1912, kiedy Ludwig Hektoen, wpływowy amerykański patolog, opublikował słynny artykuł, w którym używał terminów „alergia” i „anafilaksja” niemal zamiennie (20). Trzy lata później, B. P. Sormani, holenderski serolog, użył słowa „alergia” jako skrótu oznaczającego nadwrażliwość na ekstrakt pyłkowy w artykule opublikowanym w The Lancet (21).

Od końca lat 1910. słowo „alergia” stało się już powszechne w tytułach książek i czasopism, służąc do opisywania wszelkich niepożądanych reakcji układu odpornościowego i stopniowo wyparło termin „anafilaksja”. Ponadto, w tym czasie w całej Europie i Ameryce Północnej zaczęły powstawać liczne kliniki alergologiczne. Wówczas zniekształcenie pierwotnego znaczenia było już całkowite: „Alergia” przestała oznaczać zmianę reaktywności, a zaczęła symbolizować ciemną stronę odporności. Być może najistotniejszym wnioskiem jest to, że środowisko medyczne wreszcie zrozumiało, iż układ odpornościowy nie zawsze ma charakter ochronny, mimo nieprawidłowego użycia nowej terminologii. Artykuły w języku angielskim, w których słowo „alergia” używano w pierwotnym, pirquetowskim sensie, całkowicie zniknęły po 1945 roku, podczas gdy od lat 20. XX wieku gwałtownie zaczęły się pojawiać publikacje, w których stosowano nowe, zniekształcone znaczenie terminu „alergia”, to podejście to utrwaliło się z czasem (Ryc. 3).

W wyniku tego nieporozumienia użycie i znaczenie słowa „alergia” przeszły w kolejnych dekadach liczne zawirowania. Można je łatwo podsumować, analizując wiele prób klasyfikacji nowych i zróżnicowanych terminów medycznych, które pojawiły się w pierwszych dziesięcioleciach XX wieku w kontekście immunologii klinicznej. takich jak: nadwrażliwość, idiosynkrazja, kontaktowe zapalenie skóry, katar sienny, choroba posurowicza oraz nadwrażliwość na bakterie i ich produkty.

Pierwszej próby klasyfikacji dokonał węgierski bakteriolog Robert Doerr (22). Przyjął on ogólny termin „alergia” dla wszystkich tych jednostek patologicznych i podzielił zjawiska alergiczne na te, które występują wobec substancji antygenowych, oraz te, które występują wobec substancji nieantygenowych, takich jak np. idiosynkrazje lekowe. Jednak w późniejszej wersji swojej klasyfikacji Doerr powrócił do bardziej ograniczonego rozumienia pojęcia alergii i wykluczył idiosynkrazje lekowe z jej zakresu (23).

 

Z Ameryki nadeszła odpowiedź na tę pierwszą klasyfikację, w postaci serii artykułów opublikowanych w latach 1923–1926 przez Arthura F. Cocę i Roberta A. Cooke’a (24, 25). Autorzy ci woleli używać terminu „nadwrażliwość” (ang. hypersensitiveness) jako pojęcia ogólnego obejmującego wszystkie te zjawiska i zalecali porzucenie słowa „alergia”, powołując się na jego ówczesne, liczne i sprzeczne zastosowania. Zaproponowali oni podział nadwrażliwości na dwa typy:

— normalny (obejmujący kontaktowe zapalenie skóry i chorobę posurowiczą), oraz
— nienormalny (obejmujący anafilaksję, nadwrażliwość w chorobach zakaźnych oraz atopię).

[W obrębie tej grupy „atopii” (dosłownie „dziwna choroba”, termin ukuty przez profesora Edwarda Perry’ego na prośbę Coci), autorzy umieścili katar sienny i astmę. Uczynili tak głównie z kilku powodów:

— z powodu zazwyczaj braku wykrywalnych precypitinów we krwi,

— silnego rodzinnego charakteru atopii,

— możliwości jej występowania w odpowiedzi na substancje nieantygenowe (takie jak pyłki),

— niemożności uzyskania pełnej odczulalności (w przeciwieństwie do anafilaksji), oraz

— braku przekonujących dowodów na możliwość jej biernego przenoszenia.

Wszystkie te wnioski wynikały z ograniczonych możliwości technicznych, jakie istniały w latach 20. XX wieku.

Później, w 1947 roku, gdy nowe dowody przekonały Cocę o anafilaktycznej naturze kataru siennego, astmy i pokrewnych schorzeń, publicznie porzucił termin „atopia”.]

Typ normalny występował u dużego odsetka zdrowych osób, nigdy u zwierząt, a jego rozwój u danego człowieka zależał od różnic ilościowych. Typ nienormalny pojawiał się tylko u niektórych jednostek, zarówno u ludzi, jak i u zwierząt, a jego występowanie zależało od różnic jakościowych.

Pomimo ogromnego wpływu, jaki wywarli Coca i Cooke, słowo „alergia” nie zostało zapomniane. Wręcz przeciwnie, używano go coraz częściej, a liczba artykułów naukowych publikowanych w świecie zachodnim, w których termin ten stosowano jako synonim reakcji nadwrażliwości, rosła z roku na rok. Jednak klasyfikacja zaproponowana przez tych amerykańskich badaczy miała znaczący wpływ na interpretację pojęcia alergii.

Ze względu na ich wyraźne rozróżnienie między nadwrażliwością „normalną” i „nienormalną” (do której zaliczano anafilaksję), oraz fakt, że anafilaksja była definiowana i badana wyłącznie na modelach zwierzęcych, środowisko medyczne zaczęło używać terminu „alergia” w odniesieniu do chorób nadwrażliwości u ludzi, a „anafilaksja” w odniesieniu do nadwrażliwości u zwierząt doświadczalnych. Ten podział doprowadził częściowo do utrwalenia przekonania, że anafilaksja jest zjawiskiem typowo zwierzęcym, o wątpliwym znaczeniu klinicznym u ludzi, pogląd ten utrzymywał się aż do lat czterdziestych XX wieku. Badania prowadzone w latach 30. i 40. wykazały jednoznacznie, że „alergia ludzka” i „anafilaksja zwierzęca” opierają się na tych samych podstawowych mechanizmach immunologicznych, jednak termin „alergia” przez kolejne dekady pozostawał w praktyce ograniczony niemal wyłącznie do chorób ludzkich.

Od początku lat 30. XX wieku nowe słowo, ukute przez von Pirqueta, całkowicie weszło do terminologii medycznej. Do tego sukcesu przyczyniła się również jego atrakcyjność językowa. John Freeman porównał słowo „alleriay” do pięknej kobiety (26) i w istocie przypisywał jego powodzenie bardziej jego urokowi niż naukowej precyzji. Ta oczywista „uroda” i sugestywność słowa zauroczyła nie tylko lekarzy, lecz także opinię publiczną. Wkrótce „alergia” wymknęła się z laboratoriów i klinik, trafiając na ulice, gdzie ludzie zaczęli jej używać dla opisania wszelkich niepożądanych reakcji na cokolwiek. Co więcej, termin ten zaczął oznaczać również antypatię, odrzucenie czy wstręt. Słowo „alergia” pojawiło się w gazetach, powieściach i piosenkach, niosąc zarówno znaczenie medyczne, jak i potoczne. Nawet królowie i królowe cierpieli na choroby alergiczne (27). „Alergia” stała się słowem modnym.

Od lat 30. XX wieku utrwalenie idei alergii w medycynie doprowadziło także do powstania organizacji zawodowych. Ukształtowała się nowa podspecjalizacja medyczna o nazwie alergologia. Tworzyli ją lekarze diagnozujący i leczący katar sienny, astmę, kontaktowe zapalenie skóry, reakcje polekowe, uczulenia pokarmowe, chorobę posurowiczą i wiele innych nowych patologii. W praktyce klinicznej tych specjalistów na stałe zagościły terminy takie jak „alergiczny”, „alergologiczny”, „alergopatia”, „alergolog” i inne. Wkrótce zaczęły powstawać pierwsze grupy robocze alergologów, najpierw w USA, a następnie w Wielkiej Brytanii.

W Stanach Zjednoczonych lekarze i pacjenci już pod koniec XIX wieku zakładali kliniki i stowarzyszenia zajmujące się katarem siennym. W latach 1923 i 1924 powstały: Western Society for the Study of Hay Fever, Asthma and Allergic Diseases w San Francisco (28) oraz Society for the Study of Asthma and Allied Conditions w Nowym Jorku (29). W 1943 roku organizacje te połączyły się, tworząc pierwsze ogólnokrajowe towarzystwo alergologiczne, które ustanowiło specjalistyczną komisję ds. certyfikacji alergologów (30). Instytucje te zainicjowały powstanie licznych ośrodków akademickich zajmujących się badaniami naukowymi i szkoleniem w dziedzinie alergii i immunologii, a pod ich auspicjami wyrośli wybitni badacze, tacy jak R. Cooke, A. F. Coca, S. Feinberg, M. Loveless, F. Lowell, W. Frank, H. Sampson, R. Patterson i wielu innych. Niepodważalnym dowodem tryumfu słowa „alergia” było utworzenie w USA w 1929 roku prestiżowego czasopisma, które zawierało ten termin w tytule: Journal of Allergy. Użycie tego słowa budziło wówczas kontrowersje, jednak redakcja pierwszego numeru wyjaśniła sprawę jednoznacznie (31):

„Uważamy, że [alergia] nie ma jeszcze ustalonego znaczenia w naukowym użyciu. Jednak termin ten jest powszechnie stosowany przez klinicystów, którzy odnoszą go do stanów swoistej nadwrażliwości, z wyłączeniem anafilaksji u zwierząt niższych. […] Wystarczy stwierdzić, że jego sens w tytule niniejszego czasopisma odpowiada jego aktualnemu znaczeniu medycznemu.”

Zaskakujące jest to, że wśród pierwszych redaktorów czasopisma znajdował się sam Coca, ten sam uczony, który początkowo z tak wielką niechęcią odnosił się do używania słowa „alergia”.

W Wielkiej Brytanii rozwój alergologii klinicznej przebiegał bardziej stopniowo. Ośrodkiem tego postępu był Inoculation Department [Wydział Inokulacji/Szczepień] przy St. Mary’s Hospital w Londynie, założony przez Almrotha Wrighta (1861–1947).

[Później dział ten przemianowano kolejno na „Department of Allergy [Wydział Alergii]” pod kierownictwem Johna Freemana oraz „Allergy Clinic” pod kierownictwem A. W. Franklanda. Co ciekawe, Freeman zawsze odrzucał słowo „alergia” i wolał używać terminu „toksyczna idiopatia”.]

W trzeciej i czwartej dekadzie XX wieku powstały kolejne kliniki w całym kraju, szczególnie po założeniu Asthma Research Council w 1927 roku, która zbierała fundusze na „badania nad przyczynami i leczeniem astmy oraz pokrewnych zaburzeń” (32). To przyciągnęło kluczowych badaczy, którzy wnieśli istotny wkład w rozwój alergologii w połowie XX wieku, takich jak J. Pepys, H. Hughes, R. Augustin, J. Brostoff i A. W. Frankland.

Do wczesnych lat 60. XX wieku nie zaszły znaczące zmiany ani w rozumieniu idei „alergii”, ani w jej użyciu. Szczególnie w 1963 roku, Philip Gell i Robin Coombs opracowali nową, przełomową klasyfikację chorób nadwrażliwości w swojej książce Clinical Aspects of Immunology (33), która jest używana do dziś, z drobnymi zmianami (34). Klasyfikacja ta po raz pierwszy podsumowała przemianę w immunologii z wcześniejszego punktu widzenia immunochemicznego na ten, który bardziej koncentruje się na kwestiach klinicznych i biologicznych. W swojej książce Gell i Coombs byli bardzo skrupulatni w kwestii terminologii i wyrazili zaniepokojenie współczesną niedokładnością użycia słowa „alergia”. Starali się więc przywrócić słowo „alergia” do jego pierwotnego znaczenia, ponieważ, według ich słów, jego znaczenie „było wyrażone z największą precyzją w artykule [Pirqueta] opublikowanym w 1906 roku”. Zamiast używać terminu „nadwrażliwość”, uznawanego za zbyt niejasny, zastosowali termin „reakcje alergiczne powodujące uszkodzenie tkanek”, aby zbiorczo określić wszystkie te reakcje. Klasyfikacja podzieliła te niepożądane reakcje alergiczne na typy I-IV, na podstawie inicjujących mechanizmów immunologicznych. Wszystkie typy były alergią. Typ I nazwano reakcjami anafilaktycznymi lub zależnymi od reagin [rodzaj przeciwciała], z powodu nieznanej jeszcze natury przeciwciała reaginowego, chociaż mechanizm zależny od przeciwciał w tym typie reakcji był powszechnie uznawany.

Pod koniec lat 60. XX wieku, niezależne odkrycie prawdziwej natury przeciwciała reaginowego przez Teruko i Kimishige Ishizaków (35) oraz Gunnara Johanssona (wraz z Hansem Bennichem) (36) zapoczątkowało nową erę badań nad chorobami alergicznymi. To trudne do uchwycenia przeciwciało, które w 1968 roku otrzymało ostateczną nazwę IgE przez WHO (37), przyciągnęło dużą uwagę w kontekście reakcji immunologicznych typu I. Być może z tego powodu, szeroka grupa lekarzy zaczęła używać słowa „alergia” wyłącznie w odniesieniu do chorób nadwrażliwości typu I lub IgE-zależnych. Tak więc, mimo silnego i długo utrzymującego się wpływu klasyfikacji Gella i Coombsa, słowo „alergia” stopniowo powróciło do swojej zagmatwanej i niejasnej roli. Coraz częściej lekarze wyrażali swoją preferencję dla krótszego terminu „reakcje nadwrażliwości” zamiast „reakcji alergicznych powodujących uszkodzenie tkanek”, używając „alergii” jako synonimu dla reakcji nadwrażliwości zależnych od IgE lub jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, w zależności od ich przynależności do różnych grup klinicznych i naukowych.

Temat stał się jeszcze bardziej zagmatwany w połowie lat 70., kiedy wpływowy amerykański lekarz Jack Pepys nadał nazwę „alergii atopowej” reakcji alergicznych zależnych od IgE (38), w ten sposób przywracając starszy termin Coca i mieszając go z alergią. Coca sam odrzucił ten termin kilka dekad wcześniej, ale wielu lekarzy kontynuowało używanie atopii jako użytecznego terminu klinicznego odnoszącego się do indywidualnej lub rodzinnej tendencji do produkcji przeciwciał IgE. Trudno było, aby stary i odrzucony termin, połączony z niejednoznacznym, wniósł jakąkolwiek klarowność i precyzję do terminologii.

Mniej więcej w tym samym czasie, bezpośrednie uwolnienie histaminy wywołane przez różne substancje, takie jak dekstran czy kodeina, doprowadziło do opracowania interesującej koncepcji „pseudoalergii” przez węgierskiego immunologa Paula Kallosa (39). Reakcje pseudoalergiczne, występujące przy pierwszym kontakcie z substancją, bez wcześniejszego uczulenia [uwrażliwienia], to ostre reakcje ogólnoustrojowe, powstające na drodze mechanizmu niezależnego od IgE, ale klinicznie bardzo podobne do nich. Ta nowa odmiana terminu „alergia” szybko zyskała popularność w literaturze naukowej i jest wciąż używana do dziś. W 2001 roku Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej (European Academy of Allergology and Clinical Immunology – EAACI) zaproponowała używanie terminu „anafilaksja niealergiczna” zamiast „reakcji pseudoalergicznej” (40, patrz poniżej), ale dziś oba terminy współistnieją w harmonii.

Pod koniec XX wieku słowo „alergia” było używane bardziej nieprecyzyjnie niż kiedykolwiek wcześniej. Było to jeszcze bardziej widoczne w medycynie, poza specjalistyczną dziedziną immunologii klinicznej. „Alergia” przekształciła się w termin ogólny, powszechnie stosowany do opisywania reakcji immunologicznych i nieimmunologicznych, które były nieoczekiwane, w tym działań niepożądanych leków, reakcji psychologicznych przypisywanych czynnikom środowiskowym, kontrowersyjnych reakcji niepożądanych na jedzenie i dodatki do żywności oraz innych.

 

Alergia w XXI wieku

 

Nowe stulecie rozpoczęło się od publikacji pierwszej instytucjonalnej próby standaryzacji nomenklatury w alergologii. EAACI powołało Grupę Zadaniową, której celem było wykonanie tej misji, a wynik opublikowano w 2001 roku w formie Position Statement (40). Deklaracja ta została poparta przez Światową Organizację Alergii i nieco zmieniona 3 lata później (41). Raport zdefiniował nadwrażliwość jako „obiektywnie powtarzalne objawy lub oznaki wywołane przez ekspozycję na określony bodziec w dawce tolerowanej przez osoby zdrowe”. Te reakcje nadwrażliwości zostały podzielone na nadwrażliwość niealergiczną, kiedy mechanizm immunologiczny nie może być udowodniony, oraz nadwrażliwość alergiczną, kiedy występuje jakiś rodzaj mechanizmu immunologicznego. W tym przypadku „alergia” jest traktowana jako „reakcja nadwrażliwości wywołana specyficznymi mechanizmami immunologicznymi”. Obie reakcje – zależne od przeciwciał i zależne od komórek – są wtedy uwzględniane w ramach terminu „alergia”.

Pomimo tego chwalebnego wysiłku, nieprecyzyjność nadal rządzi używaniem terminologii w tym nowym stuleciu. Wydaje się, że lekarze wolą używać terminu „nadwrażliwość” jako równoważnika jedynie niepożądanych reakcji wywołanych przez układ odpornościowy w swoich pracach, w przeciwieństwie do kryterium zawartego w raporcie EAAIC z 2001 roku. A „alergia” jest prawie zawsze synonimem niekorzystnej reakcji immunologicznej, chociaż jej dokładna natura jest różnie rozumiana w zależności od punktu widzenia. Zmieniające się rozumienie „alergii” można łatwo przeanalizować, przeglądając aktualnie stosowane wytyczne kliniczne.

W dziedzinie chorób układu oddechowego, na przykład, główne wytyczne zdają się zgadzać co do wyłącznego używania terminu „alergia” do określenia nieżytu nosa i/lub astmy zależnej od IgE (42, 43). W chorobach dermatologicznych stanowisko zależy od konkretnego schorzenia. W przypadku pokrzywki, „alergia” zawsze oznacza chorobę nadwrażliwości zależną od IgE (44, 45), ale w przypadku zapalenia skóry kontaktowego (46, 47) „alergia” odnosi się zarówno do opóźnionych, jak i zależnych od komórek reakcji nadwrażliwości. „Alergia” zawsze jest stanem zależnym od IgE w reakcjach niepożądanych na lateks (48, 49), ale może być dowolnym rodzajem nadwrażliwości w reakcjach niepożądanych na leki (50) i pokarmy (51). Jak widać, kryteria różnią się w zależności od kontekstu.

Myślenie pojęciowe, a myślenie stereotypowe – Andrzej Wronka, Kazimierz Ajdukiewicz, Józef Kossecki

Rozszerzenie idei „alergii” poza świat medycyny, które – jak pokazano wcześniej – rozpoczęło się w latach 30. XX wieku, nadal się nasila w nowym stuleciu. Jak można się spodziewać, w tym kontekście niejednoznaczność słowa „alergia” jest jeszcze większa niż w języku medycznym, nawet gdy odnosi się ono do zdrowia i choroby.

Obecnie termin „alergia” jest stosowany w odniesieniu do szerokiej gamy zaburzeń fizycznych, a nawet do wszystkiego, co jest uciążliwe, nieprzyjemne lub drażniące. Jednak ta nieprecyzyjność jest zdecydowanie mniej niepokojąca i znacząca niż ta występująca wśród przedstawicieli zawodów medycznych.

 

Ilościowa analiza użycia słowa „alergia”

 

Nowe technologie umożliwiły dokonanie ilościowej analizy użycia słowa „alergia” od momentu jego pojawienia się w literaturze. Projekt „n-gram” (52) — włączony w nowoczesną naukę kulturomiki — pozwala nam analizować ogromny korpus książek zdigitalizowanych przez Google Inc. (Mountain View, CA, USA) w celu obserwacji trendów w użyciu dowolnego słowa. Korpus zawiera około 5,2 miliona książek opublikowanych między 1800 a 2000 rokiem, obejmujących około 500 miliardów słów (361 miliardów w języku angielskim). Odpowiada to ponad 4% wszystkich książek wydanych w tym okresie, co stanowi wystarczający materiał do wykrywania istotnych trendów kulturowych. Większość książek pochodzi z ponad 40 bibliotek uniwersyteckich na całym świecie. Czasopisma, rękopisy i inne wytwory ludzkiej działalności nie są uwzględnione.

Jak widzimy na Ryc. 4, użycie słowa „alergia” w anglojęzycznych książkach w latach 1890–2000 zostało porównane z użyciem jego najważniejszego konkurenta, czyli „anafilaksji”. Słowo „alergia” zaczęło pojawiać się w książkach powoli, po jego ukuciu w 1906 roku, i dopiero w połowie lat 20. XX wieku termin ten zaczął wykazywać wyraźny wzrost, który ustabilizował się w latach 40. Druga połowa XX wieku przyniosła mniej znaczący wzrost użycia słowa „alergia” w literaturze.

Dla kontrastu, użycie słowa „anafilaksja” rosło szybko od momentu jego powstania w 1902 roku i w pierwszych latach znacznie przewyższało użycie słowa „alergia”. Jednak w połowie lat 10. XX wieku — dokładnie w czasie, gdy odkrycie zjawiska anafilaksji zostało uhonorowane Nagrodą Nobla — użycie tego drugiego nowego słowa zaczęło spadać. Od tego momentu użycie słowa „anafilaksja” utrzymuje ewolucję równoległą do użycia „alergii”, lecz na znacznie niższym poziomie.

Podsumowując, ta ilościowa analiza użycia terminów „alergia” i „anafilaksja” potwierdza jakościową analizę historyczną przedstawioną w niniejszym artykule.

 

Zakończenie

 

Clemens von Pirquet stworzył nową ideę, która stała się fundamentem współczesnej immunologii klinicznej. Sformułował teorię ambiwalentnej — szkodliwej i/lub ochronnej — natury odpowiedzi immunologicznej i ujął oba te aspekty w jednym słowie: „alergia”. Niestety, siła starego pojęcia odporności, historycznie rozumianej jako ochrona przed chorobą, utrudniła i opóźniła akceptację nowej idei. Po kilku latach konkurencji z pojęciem „anafilaksji” i innymi, „alergia” ostatecznie zdobyła swoje miejsce w medycynie, lecz kosztem wypaczenia pierwotnego znaczenia: została ograniczona do opisu jedynie stanów nadwrażliwości, głównie (choć nie zawsze) chorób zależnych od IgE. Jej sukces doprowadził nawet do powstania autonomicznej specjalizacji medycznej opartej na jej nazwie. Pirquet zapewne byłby dumny z długiego i owocnego życia swojego terminu, lecz prawdopodobnie wyraziłby sprzeciw wobec jego wypaczonego znaczenia i obecnej, nieuniknionej nieprecyzyjności. Rzymski poeta Horacy wyjaśnił to jasno 2000 lat temu w Sztuce poetyckiej: „Wiele słów dawno nieużywanych odżyje, a wiele dziś wysoko cenionych przeminie, jeśli taka będzie wola zwyczaju; w jego mocy leży rozstrzygnięcie, zasada i norma języka.” (53).

Zobacz na: Aluminium jest stosowane do tworzenia alergii na modelach zwierzęcych
Niespecyficzne skutki szczepień cz.1 – dr Suzanne Humphries
Niespecyficzne skutki szczepień cz.2 – dr Suzanne Humphries
Jak działają szczepionki? W dużej mierze nie mamy pojęcia. – Dr Peter Aaby
Porównanie bezpieczeństwa szczepionek MMR – MMR-RIT (Priorix) firmy GSK z MMR 2 firmy Merck – Del Bigtree

 

 

Przypisy:

1. Samter M, editor. Excerpts from classics in allergy. 1st edn. Columbus: Ross Laborato¬ries, 1969.
2. Silverstein AM, editor. A history of immunol-ogy. San Diego: Academic Press, 1989.
3. Simons FER, editor. Ancestors of allergy. New York: Global medical communications, 1994.
4. Kay AB. 100 years of ‘Allergy’: can von Pirquet’s word be rescued? Clin Exp Allergy 2006;36:555-559.
5. Jackson M. ‘A private line to medicine’: the clinical and laboratory contours of allergy in the early twentieth century. In: Kroker K, Keelan J, Mazumdar PMH, editors. Crafting immunity. Working histories of clinical immunology. Hampshire: Ashgate Publishing Limited, 2008:55-76.
6. Jamieson M. Imagining ‘reactivity’: allergy within the history of immunology. Stud Hist Philos Biol Biomed Sci 2010;41:356-366.
7. Wagner R. Clemens von Pirquet. His life and work. Maryland: The Johns Hopkins Press Baltimore, 1968.
8. Arthus M. Injections repetees de serum de cheval chez le lapin. Compt Rendu Soc de Biol 1903;50:20.
9. Portier P, Richet C. D l’action anaphylac- tique de certains venins. Compt Rend Soc Biol 1902;54:170-172.
10. Von Pirquet C, Shick B. Zur theorie der inkubationszeit. Wein Kin Wchnschr 1903;16:1244.
11. Von Pirquet C, Schick B. Die Serumkrank- heit. Leipzig und Wien: Franz Deuticke, 1950. (Published in English as: Serum Sick¬ness. Baltimore: The Williams and Wilkins Company, 1951).
12. Otto R. Das theobald smitsche phenomen der serum-uerberenpfindlichkeit. Gedenksch- rift F Rudoplh Von Leuthold 1905;1:155-172.
13. Rosenau MJ, Anderson JF. A study of the cause of sudden death following upon the injection of horse serum. Hygienic Lab Bull 1906;29:7-95.
14. Von Pirquet C. Allergie. Munch Med Woc- henschr 1906;30:1457-1458.
15. Von Pirquet C. Allergy. Arch Intern Med 1911;7:259-288, 383-436.
16. Bolduan CF. Immune sera. New York: John Willey and sons, 1908.
17. Lancet 1911;i:746-747.
18. Richet C. L’Anaphylaxie. Paris: Libraire Felix Alcan, 1912.
19. Lowy I. On guinea pigs, dogs, and men: anaphylaxis and the study of biological indi-viduality, 1902-1939. Stud Hist Philos Biol Biomed Sci 2003;34:399-423.
20. Hektoen L. Allergy or anaphylaxis in experi-mental and disease. JAMA 1912;58:1081- 1088.
21. Sormani BP. Prophylactic vaccination against hay fever. Lancet 1916;1:348-350.
22. Doerr R. Neuere ergebnisse der anaph- ylaxieforschung. Ergebnisse Immunittsforsch Hyg Bakteriol un Exp Therap 1914;1:257- 276.
23. Doerr R. Die Anaphylaxieforschung in Zei- traume von 1914-21. Hyg Bakt 1922;5:71- 84.
24. Coca AF. Relation of atopic hypersensitive¬ness (hay fever, asthma) to anaphylaxis. Arch Path 1926;1:116-118.
25. Coca AF, Cooke RA. On the classification of the phenomena of hypersensitiveness. J Immunol 1923;3:163-182.
26. Freeman J. Hay-Fever: a key to the allergic disorders. London: William Heinemann Medical Books, 1950.
27. Emanuel MB. Hay fever, a post industrial revolution epidemic: a history of its growth during the 19th century. Clin Allergy 1988;18:295-304.
28. Cohen SG. The American association for the study of allergy. J Allergy Clin Immunol 1979;64:333-341.
29. Cohen SG. The society for the study of asthma and allied conditions. J Allergy Clin Immunol 1979;64:342-352.
30. Cohen SG. The Eastern, the Western and amalgamation. J Allergy Clin Immunol 1979;64:335-362.
31. Announcement. J Allergy 1929;1:1.
32. Jackson M. John Freeman, hay fever and the origins of clinical allergy in Britain, 1900-1950. Stud Hist Phil Biol & Biomed Sci 2003;34:473-490.
33. Gell PGH, Coombs RRA, editors. Clinical 44. aspects of immunology. 1st edn. Oxford: Blackwell, 1963.
34. Rajan TV. The Gell-Coombs classification of hypersensitivity reactions: a re-interpreta¬tion. Trends Immunol 2003;24:376-379.
35. Ishizaka K, Ishizaka T, Hornbrook MM. Physico-chemical properties of human reagi- 45. nic antibody. IV. Presence of a unique immunoglobulin as a carrier of reaginic activity. J Immunol 1966;97:75-85.
36. Bennich H, Johansson SGO. Studies on a new class of human immunoglobulins: II 46. Chemical and physical properties. In: Kil- lander J, editor. Gammaglobulins. Structure and control of biosynthesis. Stockholm: Al- mqvist & Wiksell, 1967: 199-205.
37. Bennich HH. Ishizaka K. Johansson SGO. Rowe DS. Stanworth DR. Terry WD. Immunoglobulin IgE. a new class of human immunoglobulin. Buli World Hllh Org 1968;38:151-152.
38. Pepys J. Atopy. In: Gell PGH. Coombs RRA, Lachman PJ, cditors. Clinical aspect of immunolog)’. 3rd cdn. Oxford: Blackwcll Scicntific, 1975:877-902.
39. Dukor P, Kallos P, Schlumbcrgcr HD. West GB. editors. Pseudo-allergic reactions. Vol. 1-3. Basel: Karger. 1980.
40. Johansson SGO. OB Hourihane J. Bousquet J. Bruijnzeel-Koomen C. Dreborg S. Haah-tela T et al. A revised nomenclature for allergy: an EAACI position statement front the EAACI nomenclature task lorce. Allergy 2001:56:813-824.
41. Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, Fried-mann PS. Lanier BQ, Lockey RF et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of thc Nomenclature Rcvicw Committcc of the World Allergy Organiza-tion, October 2003. ./ Allergy Clin Immunol 2004:113:832-836.
42. Bousquet J. Schunemann HJ. Samolinski B. Demoly P. Baena-Cagnani CE. Bachert C et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): achievements in 10 years and futurę needs. J Allergy Clin Immunol 2012:130:1049-1062.
43. GINA report. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011. Available at: http://www.ginasthma.org. Last accessed 2 January 2013.
44. Powell RJ. Du Toil GL, Siddique N. Leech SC. Dixon TA. Clark AT et al. Brit-ish Society for Allergy and Clinical Immu-nology (BSACI) BSACI guidelines for the management of chronię urticaria and an-gioedema. Clin Exp Allergy 2007:37: 631-650.
45. Zuberbier T. Asero R. Bindslev-Jensen C, Walter Canonica G, Church MK. Gimenez-Arnau AM et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guidclinc: management of urticaria. Allergy 2009:64:1427-1443.
46. Johansen JD, Hałd M, Andersen BL. Laur-berg G. Danielsen A, Avnstorp C et al. Classification of hand eczema: clinical and aetiological types. Based on the guideline of the Danish Contact Dermatitis Group. Contact Dermatitis 2011:65:13-21.
47. NHS Plus/Royal College of Physicians. Dermatitis: occupational health aspects of management: a National guideline. London: Royal College of Physicians. 2009.
48. SGNA Practice Committee. Guideline for prcventing $en$itivity and allcrgic rcactions to natural rubber latex in the workplacc. Gastroenterol Nurs 2008:31:239-246.
49. Cabańes N, Igea JM. de la Hoz B. Agustin P. Blanco C. Dominguez J et al. Latex allergy: position paper. J Investig Allergol Clin Immunol 2012:22:313-330.
50. Joint Task Force on Practice Parameters: American Academy of Allergy. Asthma and Immunology: American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010:105:259-273.
51. Bruijnzeel-Koomen C, Ortolani C, Aas K, Binsdslev-Jensen C, Bjórksten B. Moncret-Vautrin D et al. Adverse reactions to food. Position paper. Allergy 1995:50:623-635.
52. Michel JB. Shen YK. Aiden AP. Veres A, Gray MK. Pickett JP et al. The Google Books Team et al. Quantitative analysis of culture using millions of digitized books. Science 2011:331:176-182.
53. Sisson CH. The poetic ort: a translation of Horace’s ‘Ars Poetica’. Manchester: Carcanet Press. 1975.