Peter Doshi: Szczepionki w 95% skuteczne? Potrzebujemy więcej szczegółów i surowych danych od firm Pfizer i Moderna
4 stycznia 2021
Peter Doshi: szczepionki w 95% skuteczne?
Czy szczepionka na koronawirusa chroni bezobjawowo? [AstraZeneca]
Czego nie wiemy o szczepionce na COVID-19 [FDA -17 grudnia 2020]
Jak skuteczna jest szczepionka na COVID-19?
Badania kliniczne szczepionek na Covid-19 pokazują, że protokoły opracowane są tak, żeby zakończyły się sukcesem. – prof. William A. Haseltine
Szczepionka przeciw koronawirusowi i wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej
Szczepionki w 95% skuteczne?
Pięć tygodni temu, kiedy zadałem pytania dotyczące wyników badań klinicznych szczepionek przeciwko COVID-19 firmy Pfizer i Moderna, wszystko, co było dostępne w domenie publicznej, to protokoły badań i kilka komunikatów prasowych. Obecnie dostępne są dwie publikacje w czasopismach i około 400 stron podsumowania danych w postaci wielu raportów przedstawianych przez i do FDA przed wydaniem przez tę instytucję awaryjnej autoryzacji [EUA] szczepionki mRNA tym firm. Podczas gdy niektóre dodatkowe szczegóły są uspokajające, to inne takie nie są. W tym miejscu przedstawiam nowe obawy dotyczące wiarygodności i sensowności zgłaszanych oficjalnych wyników skuteczności.
„Przypadek podejrzewany o COVID-19”
Cała uwaga skupiła się na niesamowitych wynikach skuteczności: Pfizer zgłosił 170 przypadków Covid-19 potwierdzonych metodą PCR, podzielonych na 8 w grupie zaszczepionej i 162 przypadki w grupie placebo. Ale te liczby były przyćmione przez kategorię chorób zwanych „przypadkami podejrzewanymi o COVID-19” – czyli chorobami z objawowym COVID-19, których nie potwierdzono metodą PCR. Zgodnie z raportem Agencji ds. Żywności i Leków [FDA] dotyczącym szczepionki Pfizera, było „łącznie 3410 podejrzanych przypadków, ale niepotwierdzonych przypadków COVID-19 w całej badanej populacji, z czego 1594 wystąpiło w grupie zaszczepionej w porównaniu z 1816 w grupie placebo”.
Przy 20 razy większej liczbie podejrzanych przypadków niż potwierdzonych przypadków, to co by nie robić tej kategorii chorób nie można zignorować tylko dlatego, że nie było dodatniego wyniku testu PCR. W istocie to sprawia, że zrozumienie tego jest jeszcze pilniejsze. Zgrubne oszacowanie skuteczności szczepionki przeciwko rozwojowi objawów COVID-19, z dodatnim wynikiem testu PCR lub bez, byłoby względnym zmniejszeniem ryzyka o 19% (* patrz poniżej) – znacznie poniżej 50% progu skuteczności dla zezwolenia ustalonego przez organy regulacyjne. Nawet po usunięciu przypadków występujących w ciągu 7 dni po szczepieniu (409 przypadków w grupie szczepionki eksperymentalnej firmy Pfizer w porównaniu z 287 przypadków w grupie placebo), które powinny obejmować większość objawów wynikających z krótkotrwałej reaktogenności szczepionki, skuteczność szczepionki pozostaje niska: 29% (patrz przypis).
[* Obliczenia w tym artykule są następujące: 19% = 1 – (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 – (8 + 1594 – 409) / (162 + 1816 – 287). Zignorowałem mianowniki, ponieważ są one podobne między grupami.]
Gdyby wiele lub większość z tych podejrzanych przypadków dotyczyła osób z fałszywie ujemnym wynikiem testu PCR, radykalnie zmniejszyłoby to skuteczność szczepionki. Biorąc jednak pod uwagę, że choroby grypopodobne zawsze miały niezliczone przyczyny – rinowirusy, wirusy grypy, inne koronawirusy, adenowirusy, syncytialny wirus oddechowy itp. – niektóre lub wiele podejrzanych przypadków covid-19 może być spowodowanych innym czynnikiem sprawczym.
Jednak dlaczego etiologia miałaby mieć znaczenie? Jeśli osoby, u których występuje „podejrzenie COVID-19”, miały zasadniczo ten sam przebieg kliniczny, co potwierdzony COVID-19, wówczas „podejrzenie i potwierdzone COVID-19” może być bardziej znaczącym klinicznie punktem końcowym niż tylko potwierdzony COVID-19.
Jeśli jednak potwierdzony Covid-19 jest przeciętnie cięższy w przebiegu niż podejrzewany przypadek Covid-19, musimy nadal pamiętać, że koniec końców nie ma znaczenia średnia kliniczna ciężkość, bo to częstość występowania ciężkiej choroby wpływa na ilość przyjęć do szpitali. Przy 20 razy większej ilości podejrzeń o COVID-19 niż potwierdzonych przypadków COVID-19 i badań klinicznych nie zaprojektowanych do oceny, czy szczepionki mogą przerwać przenoszenie wirusa, to analiza ciężkiej choroby niezależnie od czynnika etiologicznego, a mianowicie wskaźników hospitalizacji, przypadków OIOM i zgonów wśród uczestników badań klinicznych – wydaje się uzasadniona, i jest to jedyny sposób oceny rzeczywistej zdolności szczepionek do pokonania pandemii.
Istnieje wyraźna potrzeba danych, aby odpowiedzieć na te pytania, ale 92-stronicowy raport firmy Pfizer nie wspomniał o 3410 przypadkach „podejrzewanych o COVID-19”. Nie opublikowano go też w New England Journal of Medicine. Nie zrobiono tego też w przypadku raportów szczepionki firmy Moderny. Wydaje się, że jedynym źródłem, które o tym informuje, jest przegląd szczepionki firmy Pfizer przez FDA.
371 osób wykluczonych z analizy skuteczności szczepionki Pfizer
Innym powodem, dla którego potrzebujemy więcej danych, jest analiza niewyjaśnionych szczegółów znajdujących się w tabeli przeglądu FDA dotyczącej szczepionki firmy Pfizer: 371 osób wykluczono z analizy skuteczności z powodu „ważnych odchyleń w protokole na 7 dni przed lub po 2 dawce”. Niepokojący jest brak równowagi między randomizowanymi grupami w liczbie tych wykluczonych osób: 311 w grupie zaszczepionej w porównaniu z 60 w grupie placebo. Szczepionki w 95% skuteczne? (Dla kontrastu, w badaniu Moderna tylko 36 uczestników zostało wykluczonych z analizy skuteczności ze względu na „poważne odchylenie od protokołu” – 12 w grupie zaszczepionej szczepionką eksperymentalną w porównaniu z 24 osobami w grupie placebo).
Jakie były to odchylenia od protokołu w badaniu Pfizera i dlaczego pięć razy więcej uczestników zostało wykluczonych z grupy szczepionej? Raport FDA nic o tym nie mówi, a te wykluczenia są trudne do wykrycia nawet w raporcie Pfizer oraz publikacji w czasopiśmie.
Leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe, odślepianie i komisje do rozstrzygania pierwszorzędowych punktów końcowych
W zeszłym miesiącu wyraziłem zaniepokojenie potencjalną mylącą rolą leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych w leczeniu objawów. Stwierdziłem, że takie medykamenty mogą maskować objawy, prowadząc do niedostatecznego wykrywania przypadków Covid-19, prawdopodobnie większej liczby u osób, które otrzymały szczepionkę eksperymentalną w celu zapobiegania lub leczenia niepożądanych odczynów poszczepiennych. Wydaje się jednak, że ich potencjał do zmylenia wyników był dość ograniczony: chociaż wyniki wskazują, że leki te były przyjmowane około 3–4 razy częściej w grupie której podawano eksperymentalną szczepionkę niż w grupie otrzymującej placebo (przynajmniej w przypadku szczepionki firmy Pfizer – Moderna nie raportowała tak jasno). Ich użycie było przypuszczalnie skoncentrowane w pierwszym tygodniu po podaniu szczepionki w celu złagodzenia miejscowych i ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych po wstrzyknięciu. Jednak krzywe skumulowanej częstości, wskazują na dość stałą częstość potwierdzonych przypadków Covid-19 w czasie, z datami wystąpienia objawów znacznie przekraczającymi tydzień po podaniu.
To powiedziawszy, wyższy wskaźnik użycia leków w grupie szczepionki eksperymentalnej stanowi kolejny powód do obaw odnośnie nieoficjalnego odślepienia. Biorąc pod uwagę reaktogenność szczepionek, trudno sobie wyobrazić, że uczestnicy i badacze nie byliby w stanie zgadnąć, w jakiej grupie się znaleźli. Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniach jest stosunkowo subiektywny, co sprawia, że oślepianie jest ważnym problemem. Jednak ani FDA, ani firmy nie wydają się formalnie badać rzetelności procedury zaślepienia i jej wpływu na zgłaszane wyniki.
Nie wiemy też wystarczająco dużo o działaniach komisji orzekających w sprawach pierwszorzędowych punktów końcowych, które liczyły przypadki COVID-19. Czy byli zaślepieni na dane dotyczące przeciwciał i informacje o objawach pacjentów w pierwszym tygodniu po szczepieniu? Jakie kryteria zastosowali i dlaczego, przy zdarzeniu pierwszorzędowym składającym się z wyniku zgłoszonego przez pacjenta (objawy COVID-19) i wyniku testu PCR, taka komisja była nawet potrzebna? Ważne jest również, aby zrozumieć, kto był w tych komisjach. Chociaż firma Moderna wyznaczyła swoją czteroosobową komisję orzekającą – wszystkich lekarzy powiązanych z uniwersytetem – to protokół Pfizera mówi, że trzech pracowników Pfizera wykonało tę pracę. Tak, pracownicy firmy Pfizer.
Skuteczność szczepionki u osób, które już miały COVID?
Osoby ze znaną historią zakażenia SARS-CoV-2 lub wcześniejszą diagnozą Covid-19 wykluczono z badań Moderny i Pfizera. Jednak nadal 1125 (3,0%) i 675 (2,2%) uczestników badań Pfizera i Moderny było na początku pozytywnych w kierunku SARS-CoV-2.
Bezpieczeństwo i skuteczność szczepionek u tych biorców nie wzbudzały większego zainteresowania, ale ponieważ coraz większa część populacji w wielu krajach może być „po Covidzie”, dane te wydają się ważne – a tym bardziej, że amerykańskie Centrum Kontroli i Prewencji Chorób [CDC] zaleca oferowanie szczepionek „niezależnie od historii wcześniejszego objawowego lub bezobjawowego zakażenia SARS-CoV-2.” Wynika to z wniosków agencji dotyczących szczepionki firmy Pfizer, że miała ona ≥92% skuteczności i „nie ma szczególnych obaw dotyczących bezpieczeństwa” u osób po wcześniejszym zakażeniu SARS-CoV-2.
Według moich obliczeń Pfizer najwyraźniej zgłosił 8 przypadków potwierdzonego, objawowego Covid-19 u osób pozytywnych na SARS-CoV-2 na początku badania (1 w grupie zaszczepionej, 7 w grupie placebo, korzystając z różnic między Tabelami 9 i 10). Moderna zgłosiła 1 przypadek (grupa placebo; Tabela 12).
Ale przy zaledwie około czterech do 31 ponownych udokumentowanych zakażeń na całym świecie, w jaki sposób w badaniach na dziesiątkach tysięcy, z medianą obserwacji wynoszącą dwa miesiące, może być dziewięć potwierdzonych przypadków zakażenia SARS-CoV-2 na początku badania? Czy jest to reprezentatywne dla znaczącej skuteczności szczepionki, jak wydaje się potwierdzać CDC? A może to coś innego, na przykład zapobieganie objawom COVID-19, być może poprzez szczepionkę lub stosowanie leków, które tłumią objawy i nie ma to nic wspólnego z reinfekcją? Szczepionki w 95% skuteczne?
Potrzebujemy surowych danych
Odpowiedź na wiele otwartych pytań dotyczących tych badań klinicznych wymaga dostępu do surowych danych z tych badań. Ale wydaje się, że żadna firma nie udostępniła w tym momencie danych jakiejkolwiek stronie trzeciej.
Firma Pfizer twierdzi, że udostępnia dane „na żądanie i z zastrzeżeniem dokonania przeglądu”. Jest to dalekie od publicznego udostępnienia danych, ale przynajmniej pozostawia otwarte drzwi. Stopień otwartości nie jest jasny, ponieważ protokół badania mówi, że firma Pfizer zacznie udostępniać dane dopiero 24 miesiące po zakończeniu badania.
Oświadczenie firmy Moderna dotyczące udostępniania danych stwierdza, że dane „mogą być dostępne na żądanie po zakończeniu badania”. Przekłada się to na okres od połowy do końca 2022 roku, ponieważ kontynuacja jest planowana na 2 lata.
Nie inaczej jest w przypadku szczepionki Oxford/AstraZeneca, która zobowiązała się do udostępnienia danych na poziomie pacjenta „po zakończeniu badania”. We wpisie na stronie ClinicalTrials.gov dotyczącym rosyjskiej szczepionki Sputnik V napisano, że nie ma planów udostępniania danych poszczególnych uczestników.
Europejska Agencja Leków i Health Canada mogą jednak udostępniać dane dotyczące wszelkich zatwierdzonych szczepionek znacznie wcześniej. EMA zobowiązała się już do opublikowania danych przesłanych przez firmę Pfizer na swojej stronie internetowej „w odpowiednim czasie”, podobnie jak Health Canada.
Źródło: Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data