Długoterminowy wpływ szczepień wieloma antygenami na zdrowie – Odtajniony Raport Końcowy Komitetu ds. Wpływu Wielokrotnych Szczepień Krajowej Rady Badawczej, styczeń 1980 rok

Źródło: Effects Of Long-Term Immunization With Multiple Antigens

Jest to tłumaczenie prawie całego raportu

 

Długoterminowy wpływ szczepień

Wstęp

Mimo iż osiągnięto wiele sukcesów w indukowaniu ludzkiej odporności na różne zakaźne mikroorganizmy lub ich toksyczne produkty to programy szczepień wciąż są obarczone pewnym ryzykiem.

Skuteczność szczepionki wymaga starannej oceny tak, aby skuteczność można było porównać w kontekście bezpieczeństwa dotyczącego natychmiastowych oraz pojawiających się z opóźnieniem reakcji poszczepiennych. Niezbędna jest ocena wczesnych reakcji gorączkowych, miejscowych reakcji oraz potencjalnego zatrucia lub szoku anafilaktycznego. Mogą wystąpić również inne działania niepożądane – np. nieprawidłowa interakcja pomiędzy antygenem a przeciwciałem może powodować alergiczne zapalenie mózgu [encefalopatia], zapalenie jąder, zapalenie tarczycy lub inne nienormalne stany jak zjawisko Artusa lub odczyn nadwrażliwości. Zaburzenia które są zwykle niezłośliwe mogą być nieprawidłowymi reakcjami immunologicznymi. Po zaszczepieniu mogą wystąpić jeszcze inne zaburzenia takie jak zespół Guillain-Barre, którego mechanizm powstawania jeszcze nie został wyjaśniony. Podawanie szczepionek zawierających żywe patogeny może skutkować nadmierną proliferacją wszczepionych organizmów w organizmie gospodarza, powrót do zjadliwości lub rozsiewanie na inne organizmy.

[Zespół Guillaina-Barrégo  – ostre, wielokorzeniowe zapalenie demielinizacyjne ze współistniejącą aksonalną neuropatią ruchową. Do uszkodzenia nerwów w przebiegu GBS dochodzi wskutek mechanizmów autoimmunologicznych. Niszczenie polega na demielinizacji w postaci klasycznej GBS i na uszkodzeniu aksonów w postaci pierwotnie aksonalnej. – Wiki].

Szczepienia mogą stanowić szczególne ryzyko dla pacjentów z wrodzonym lub nabytym stanem niedoboru odporności. Możliwość opóźnionego lub nieprzewidzianego długookresowego ryzyka związanego z podawaniem wielu szczepionek jest powszechnie uznanym problemem i wymaga ciągłego badania. Największe potencjalne ryzyko może wystąpić u osób, które otrzymywały przez dłuższy czas wiele dawek szczepionek zawierających różne antygeny.

Takie choroby jak amyloidoza, hipergammaglobulinemia i szpiczak mnogi można wytworzyć u zwierząt doświadczalnych przez wielokrotne zaszczepienie dużymi dawkami antygenów.^[58] White i jego współpracownicy^[58]  w swojej publikacji przytoczyli gammapatię monoklonalną u dwóch pracowników laboratoryjnych, którzy byli wielokrotnie szczepieni szczepionką przeciw cholerze.

 

Różne grupy ludzi otrzymywały powtarzające się szczepienia, jak pracownicy laboratoriów mikrobiologicznych i innych placówek służby zdrowia, żołnierze sił zbrojnych, osoby podróżujące do odległych krajów oraz pacjenci poddawani programom odczulania w gabinetach alergologicznych. Informacje na temat długotrwałych skutków są dostępne w ograniczonej formie dla takich grup, choć niektóre raporty opisują dalsze badania nad programami odczulającymi^[35,61], wielokrotnym stosowaniu pojedynczych antygenów^[31,58] lub szczepień wojskowych.

Grupa 99 białych mężczyzn, mikrobiologów którzy pracowali w Laboratorium Biologicznym Armii USA w Fort Detrick w stanie Maryland była wielokrotnie i intensywnie szczepiona. W 1956 roku zostali oni wybrani do prospektywnego badania w celu ustalenia długookresowego ryzyka związanego z „hiperimmunizacją”. Wyniki tych analiz zostały przedstawione w 1956^[46], 1962^[47] i 1971 – 1972 roku^[58]. Ostatnia ankieta dostarczyła dalszych informacji na temat ich wszystkich poza dwoma członkami pierwotnej grupy 99 osób.

W porównaniu z grupą kontrolną w podobnym wieku (pracownicy Fort Detrick, którzy nie brali udziału w tym programie szczepień) u badanej grupy wykazano utrzymujący się niewielki wzrost stężenia heksozaminy w surowicy, zmniejszenie stężenia żelaza i albumin w surowicy, nieznaczny wzrost stężenia miedzi w surowicy i niewielki wzrost sedymentacji krwinek czerwonych.

Różnice te okazały się statystycznie istotne, choć ich znaczenia biologiczne było niepewne.^[58] W tej małej grupie nie zaobserwowano zwiększenia liczby zgonów ani wykrywalnych zaburzeń układu limfatycznego ani złośliwych zmian.  Niemniej jednak możliwość zaburzeń zdrowotnych u „hiperimunizowanego” obiektu zasługuje na dalszą ocenę i stały nadzór. Powołana doraźnie grupa immuno-epidemiologów z Krajowego Instytutu Badań nad Nowotworami [NCI] zajmuje się określaniem możliwości lokalizacji znacznej części większej grupy wielokrotnie szczepionych pracowników cywilnych w Fort Detrick.

Amerykański Wojskowy Instytut Badań Medycznych nad Chorobami Zakaźnymi [USAMRIID] w Fort Detrick wykorzystały osiem różnych eksperymentalnych szczepionek i toksoidów na około 3.500 wojskowych i cywilnych pracownikach laboratoriów, którzy otrzymali dawki przypominające, po podawaniu im wielu antygenów przez dłuższy okres czasu. Byli oni okresowo badani pod kątem specyficznych mian przeciwciał, opóźnionej nadwrażliwości skóry i odpowiedzi limfocytów w niektórych przypadkach. Obecny Komitet został poproszony o zaproponowanie badań w celu oceny potencjalnych zagrożeń związanych z przedłużającymi się intensywnymi programami szczepień, takimi jak prowadzone przez USAMRIID oraz te które będą angażowały członków sił zbrojnych w innych miejscach.

Ogólnie mówiąc, siły zbrojne USA stosują serie szczepień za pomocą wielu antygenów u każdego nowego rekruta i utrzymują program okresowych szczepień innymi szczepionkami w zależności od obowiązków i obszarów geograficznych do których nowi rekruci zostają wysłani. Wymagania dotyczące szczepień są stale poddawane ocenie przez lekarzy zajmujących się profilaktyką medyczną poszczególnych służb oraz przez Radę Epidemiologiczną Sił Zbrojnych [Armed Forces Epidemiological Board], która pełni funkcję doradczą. Podobnie Komitet Doradczy Zdrowia Publicznego ds. Szczepień [Public Health Service Advisory Committee on Immunization Practices] regularnie aktualizuje swoje zalecenia dotyczące stosowania szczepień u osób cywilnych.^[55]

Krajowa Rada Badawcza [National Research Council – NRC] została poproszona o ocenę rzeczywistego i potencjalnego długofalowego ryzyka podawania wielu szczepionek biologicznych osobom dorosłym. W celu ochrony położono nacisk na regulaminowe szczepienia wśród personelu szpitalnych laboratoriów oraz pracowników publicznej służby zdrowia, którzy zajmują się wieloma wysoce zjadliwymi mikroorganizmami. Uznaje się, że wybrane grupy personelu wojskowego na ogół dostają rzadziej i mniejszą ilość antygenów niż pracownicy laboratoriów. Komitet ds. Efektywności Wielokrotnych Szczepień [Committee on the Effects of Multiple Immunizations] został zwołany przez Krajową Radę Badawczą w celu przeprowadzenia oceny długofalowych zagrożeń związanych z wielokrotnymi szczepieniami u osób dorosłych. Niniejszy raport opiera się na przeglądzie wszystkich dostępnych danych, które mogą dotyczyć problemu wielokrotnych szczepień  oraz reinterpretacji i analizy takich danych w świetle aktualnych koncepcji immunologicznych. Przedstawiono propozycje w jaki sposób uzyskiwać dodatkowe dane dotyczące potencjalnych zagrożeń.

Komitet przeprowadził przegląd dostępnej literatury w odniesieniu do długofalowych efektów ubocznych wielu szczepień. Ponieważ rzetelne dane są dość rzadkie, więc opracowano również wytyczne i zalecenia dotyczące możliwych do wykonania i pomocnych pomiarów, które będzie można wykonać w przyszłych prospektywnych badaniach i analizach.

Jeśli USAMRIID pragnie dalszej oceny tego tematu po zakończeniu zaproponowanych badań przez jednostkę epidemiologiczną NCI, to wniosek powinien zostać skierowany do Krajowej Rady Badawczej.

Przegląd literatury

System MEDLARS z Krajowej Biblioteki Medycznej [National Library of Medicine] został wykorzystany do przeszukania literatury medycznej w celu uzyskania raportów na temat reakcji na wielokrotne szczepienia. Spośród ośmiu publikacji na ten temat, które znaleziono, dwie z nich można było wykorzystać, bo miały jakiś związek z zadaniami Komitetu. Wszystkie osiem zestawiono poniżej  w Tabeli 1, ponieważ mogą odzwierciedlać obecną częstość i medyczną świadomość niepożądanych odczynów poszczepiennych.

W dwóch retrospektywnych badaniach  Nilsson i Widstrom^[41] opisali brak związku szczepienia przeciw gruźlicy BCG małych dzieci z późniejszym wzrostem lub zmniejszaniem się częstości występowania nowotworów złośliwych. Fukuyama i współpracownicy^[19] nie znaleźli istotnego związku pomiędzy szczepieniem a późniejszym pojawianiem się skurczów u niemowląt.

W badaniach nad reakcjami grupowymi na szczepienie, Myers i współpracownicy^[40] wykazali iż tworzenie przeciwciał po podaniu szczepionki przeciw grypie pacjentom ze stwardnieniem rozsianym jest równoważna do tej u pacjentów w ogólnej populacji (NOP-y były nieistotne). Pandey i współpracownicy^[44] otworzyli nową obiecującą dziedzinę badań wykazując, że na kilka antygenów podawanych niemowlętom rasy białej i czarnej wystąpiła świetna reakcja na dwa z nich. Polisacharydy haemophilus influenzae i meningokoków typu C u białych niemowląt były związane z określonym allotypem immoglibulin. Badania White’a i jego współpracowników^[58] w Fort Detrick również nie wykazały znaczących długofalowych skutków szczepień.

Pozostałe cztery publikacje to opisy przypadków. Trzy opisywały ostre reakcje (dwie neurologiczne i jedna nerkowa) na powszechnie stosowane szczepionki, a czwarta opisywała przypadek postępującej degeneracji ośrodkowego układu nerwowego, która rozpoczęła się 4 lata po podaniu szczepionki przeciw wściekliźnie pochodzącej z tkanki nerwowej.

Szczepionka na wściekliźnie – Hans Ruesch – 1983

Te kilka badań wskazuje, że poważne efekty uboczne szczepionek, ostre i przewlekłe są rzadkie, nie zgłaszane lub nie są rozpoznawane. Choć niektóre poszczepienne efekty uboczne mogą uniknąć wykrycia lub zgłoszenia, to nie ma powodu by sądzić, że niepożądane odczyny poszczepienne stanowią duży problem w populacji ogólnej. Oczywiście zawsze konieczne będzie przekalkulowanie ryzyka związanego ze szczepieniami  w odniesieniu do korzyści.

 

Choroby czasem związane z wielokrotną immunizacją

W tej części omówiono niektóre z najważniejszych  eksperymentalnych badań dotyczących stanów chorobowych, które mogą być związane z wielokrotnymi szczepieniami oraz dowody na to, że takie choroby zdarzają się u ludzi.

Choroba posurowicza – badania na zwierzętach

Wielokrotne podawanie antygenu jest dobrze wypróbowaną metodą wywoływania choroby posurowiczej, kłębuszkowego zapalenia nerek oraz zapalenia naczyń nerkowych i pozanerkowych u zwierząt laboratoryjnych.^[16]

Wywoływana eksperymentalnie ostra choroba posurowicza jest zwykle indukowana pojedynczą iniekcją dużej ilości obcego białka. Częstość występowania zmian chorobowych jest zmienna i zależy głównie od wytworzonych przeciwciał. Kłębuszki nerkowe, sercowe naczynia krwionośne, śledziona, płuca i jelita są tu najbardziej zaangażowanymi tkankami. Kłębuszkowe zapalenie nerek charakteryzuje się proliferacją komórek kłębuszkowych i nagromadzeniem neutrofili w świetle naczyń włosowatych, które są częściowo lub całkowicie zatkane. Zmiany chorobowe są rozmieszczone nieregularnie i leczą się szybko bez śladów stwardnienia.

U większości dotkniętych zmianami chorobowymi zwierząt obserwuje się przemijający białkomocz (białko w moczu – oznaczające dysfunkcję nerek), mikrohematurię (krwiomocz mikroskopowy) i skąpomocz. Badanie immunofluorescencyjne wykazuje drobne ziarniste złogi immoglobulin, dopełniacza, a rzadziej antygenu (przypuszczalnie w postaci kompleksów immunologicznych) wzdłuż ścian kłębuszkowych naczyń włosowatych oraz mezangium. Dzięki użyciu mikroskopu elektronowego można uwidocznić nieprzezroczyste nagromadzenia  obcego materiału odpowiadające tym ziarnistym osadom immunofluorescencyjnym na nabłonkowej stronie błony podstawnej kłębuszków.

[Krwiomocz mikroskopowy, krwinkomocz – obecność erytrocytów w moczu (więcej niż 3 erytrocyty w polu widzenia) niezmieniająca jego wyglądu makroskopowego. W przeciwieństwie do krwiomoczu krwinkomocz ma charakter mikroskopowy i czerwone krwinki nie dają zabarwienia optycznego. – Wiki

Kompleks immunologiczny, kompleks antygen-przeciwciało – kompleks powstały przez związanie antygenu przez swoiste dla niego przeciwciało. Kompleksy takie mogą dodatkowo aktywować i wiązać składniki dopełniacza, a także podlegać opsonizacji, fagocytozie i rozkładowi przez proteazy. – Wiki

W razie ich nadmiaru czy niewydolności tych mechanizmów mogą osadzać się w tkankach i inicjować przewlekłe procesy zapalne o charakterze autoimmunologicznym.

Dopełniacz, układ dopełniacza – zespół kilkudziesięciu białek obecnych w osoczu, a także w innych płynach ustrojowych, wraz z powiązanymi z nimi funkcjonalnie licznymi receptorami i regulatorami… Do głównych zadań układu dopełniacza należą: liza komórek bakteryjnych i niektórych wirusów, a także zmodyfikowanych lub uszkodzonych komórek organizmu, opsonizacja bakterii, wirusów, grzybów i pasożytów (ułatwienie fagocytozy, zwanej immunofagocytozą), działanie chemotaktyczne i aktywujące na fagocyty, ogólna aktywacja odpowiedzi odpornościowej (reakcji zapalnej), udział w usuwaniu kompleksów immunologicznych. -Wiki

Mezangium – tkanka łączna kłębuszka nerki]

W średniej wielkości tętnicach mięśniowych w różnych narządach stwierdzono naciek komórek zapalnych i martwice włóknikowatą. W ostrej chorobie posurowiczej kompleksy immnunologiczne powstające podczas krążenia aktywują u gospodarza kilka elementów pośrednich, w tym płytki krwi oraz czynniki uwalniające, które zwiększają przepuszczalność naczyń. Granulocyty, dopełniacz i produkty fibrynogenu mogą być zaangażowane w patogenezę zmian chorobowych. W chorobie posurowicze kompleksy immunologiczne nie mają immunologicznego związku z tkankami, które uszkadzają. Czynniki, które predysponują do ich lokalizacji są związane głównie z anatomiczną strukturą oraz fizjologicznymi właściwościami układu naczyniowego.

[Granulocyty, leukocyty polimorfojądrowe – rodzaj leukocytów, które w cytoplaźmie zawierają liczne ziarnistości oraz posiadają podzielone na segmenty jądro komórkowe. – Wiki

Choroba posurowicza – choroba autoimmunologiczna, której przyczyną jest wprowadzona pozajelitowo obcogatunkowa surowica. – Wiki]

Wywoływana eksperymentalnie ostra choroba posurowicza może być indukowana u zwierząt doświadczalnych poprzez wielokrotne wstrzykiwanie antygenu przez dłuższy czas.^[17] U zwierząt rozwija się białkomocz, hipoproteinemia oraz podwyższony poziom cholesterolu i mocznika w surowicy.  Najpowszechniejszą zmianą chorobową jest błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych charakteryzujące się pogrubieniem ścian naczyń włosowatych, z rozproszonymi nieprzezroczystymi cząsteczkami złogowymi obcego materiału po nabłonkowej stronie błony podstawnej co odpowiada ziarnistości osadu składającego się z antygenu-przeciwciała i dopełniacza, które można zobaczyć podczas badania immunofluorescencyjnego. W miarę rozwoju choroby proliferacja komórek mezangialnych i zmiany sklerotyczne stają się coraz bardziej widoczne. Najważniejszymi czynnikami patogenetycznymi są ilość i jakość odpowiedzi immunologicznej. U zwierząt wytwarzających duże ilości przeciwciał precypitujących może rozwinąć się gwałtowne ostre kłębuszkowe zapalenie nerek w pierwszym tygodniu.

Następnie gdy tylko zwierzęta wytworzą wystarczającą ilość przeciwciał do uzyskania trwałego nadmiaru przeciwciał, antygen jest szybko usuwany z krążenia jako nierozpuszczalne  kompleksy immunologiczne. U większości z tych zwierząt nie rozwija się postępujące zapalenie kłębuszkowe nerek. Podobnie, u zwierząt które nie wytwarzają wystarczające ilości przeciwciał nie rozwija się choroba nerek. W przeciwieństwie do zwierząt, które wytwarzają zbyt mało przeciwciał, aby spowodować strącanie antygenu, ale wystarczająco by spowodować powstanie rozpuszczalnego kompleksu immunologicznego, który utrzymuje się w krążeniu przez dłuższy czas, rozwija się zapalenie kłębuszkowe nerek. Większość z tych zwierząt wytwarza przeciwciała o niskim powinowactwie. Elementy dopełniacza uczestniczą w powstawaniu uszkodzeń.

Choroba posurowicza – badania na ludziach

Ta obszerna, częściowo podsumowana powyżej praca dostarczyła eksperymentalnych dowodów świadczących, że wielokrotne wstrzyknięcia antygenu niesie ze sobą potencjalne ryzyko powstania kompleksu immunologicznego i zapalenia naczyń będące skutkiem choroby posurowiczej.

Ostatnio opracowane metody wykrywania i mierzenia kompleksów immunologicznych w płynach biologicznych^[33] oraz systematyczne badanie immunopatologiczne ludzkich tkanek pozyskanych podczas biopsji, w przekonujący sposób wykazuje, że tworzenie się kompleksów immunologicznych w krążeniu lub tkankach często wiąże się ze stanem zapalnym.^[13] Niemniej jednak, istnieje  niewiele dowodów na to, że wielokrotne szczepienia są powszechną przyczyną chorób układu odpornościowego u ludzi. Raporty opublikowane przed 1950 rokiem są raczej anegdotyczne i pozbawione rzetelnej dokumentacji.

W 1965 roku Peeler i współpracownicy^[47] opisali wyniki badań klinicznych i laboratoryjnych w grupie 99 pracowników w wieku od 28 do 65 lat, którzy przeszli intensywne szczepienia na wiele czynników bakteryjnych, wirusowych i riketsji  w okresie 8-13 lat. W tym czasie otrzymali oni średnio ponad 50ml różnych szczepionek. Nie rozwinęła się u nich żadna choroba kliniczna którą można by przypisać wielokrotnym szczepieniom.

[Riketsje – rodzaj Gram-ujemnych bakterii o kształcie pałeczkowatym z rzędu Rickettsiales. Są to pasożyty wewnętrzne, zwykle obligatoryjnie wewnątrzkomórkowe, występujące u człowieka i ssaków, owadów (np. pcheł, wszy), niekiedy innych stawonogów (kleszczy), przenoszone przez owady na ludzi i inne ssaki i wywołujące w ich organizmach „riketsjozy”. – Wiki]

Jednakże, wyłączając osoby z nadciśnieniem tętniczym, chorobami naczyniowymi oraz kłębuszkowym zapaleniem nerek (których etiologia i patogeneza były nieokreślone, a więc niekoniecznie niezwiązane z wielokrotnym szczepieniem) 15 osób miało białkomocz 2+ w 1956 roku, a  8 osób 1+ w 1962 roku. Więcej dokładnych danych nie zostało dostarczonych.

W 1958 roku Stefani i współpracownicy^[54] opisali przypadek plamicy Schönleina-Henocha po szczepieniu szczepionką przeciw azjatyckiej grypie. W moczu pacjenta wykryto zwiększoną ilość białka i czerwonych krwinek,  a stężenie kreatyniny w osoczu wzrosło do 2,4mg/dl. Przebieg choroby był łagodny, a kilka dni później mocz wrócił do normy.

Badanie opublikowane w 1966 roku przez Baylona i Bernarda (cytowane przez Wilsona^[60]) dotyczyło częstości występowania nefropatii w armii francuskiej po szczepieniach przeprowadzanych w latach  1952-1964. Większość przypadków była związana z wprowadzeniem potrójnej szczepionki przeciw błonicy, tężcowi i durowi brzusznemu-durowi rzekomemu. Częstość występowania nefropatii oszacowano na  1 przypadek na 1.000 szczepień. Według autorów tej publikacji wiele przypadków zostało nieuwzględnionych przez brak systematycznych badań moczu. Rozpoznano dwie charakterystyczne postacie zapalenia nerek. Jedna wiązała się z wczesnym i nagłym wystąpieniem objawów, gorączką, drżeniem, sporadyczną zapaścią krążeniową, krwiomoczem i białkomoczem; przebieg kliniczny był ogólnie łagodny, ale nawroty następowały po kolejnych szczepieniach. Druga postać rozwijała się po dłuższym okresie po podaniu szczepionki z pozornie niegroźnymi początkami, obrzękiem, podwyższonym ciśnieniem krwi, azotemią, białkomoczem i krwiomoczem mikroskopowym. U niektórych pacjentów ostatecznie rozwinęła się przewlekła niewydolność nerek.

Należy zauważyć iż ze względu na to, że raporty napisane przez Peelera  i współpracowników oraz Baylona i Bernarda nie dostarczały dokładnych danych serologicznych i immunopatologicznych to dokładna ocena ich wartości jest trudna.

[Azotemia – podwyższona zawartość związków azotu (amoniak, mocznik) we krwi. Występuje w razie upośledzenia eliminacji związków azotu z organizmu podczas niewydolności nerek, albo w rezultacie ich zwiększonego wytwarzania.]

W 1966 r. Bishop i współpracownicy^[7] opisali rozlane zapalenie naczyń i kłębuszkowe zapalenie nerek, podobne do guzkowego zapalenia tętnic, u 45- letniego mężczyzny, który zgłosił się jako ochotnik do wytwarzania globuliny krztuścowej podczas hiperimmunizacji. Otrzymał on jeden zastrzyk 0,5ml toksoidu tężcowego oraz osiem zastrzyków 0,3ml szczepionki przeciw krztuścowi zawierającej 8 jednostek NIH chroniących przed krztuścem na mililitr fazy 1, w której zawarte były zabite bakterie bordetella pertussis. Nie zastosowano adiuwantu. Podczas okresu immunizacji pacjent był poddawany cotygodniowej plazmaferezie 23 razy, za każdym razem odciągano 1.000ml pełnej krwi, a następnie czerwone krwinki ponownie wprowadzano do organizmu pacjenta. W tydzień po ostatnim zastrzyku rozwinął się krwiomocz, białkomocz, nadciśnienie i krwioplucie. Odkrycia w tkankach uzyskanych z biopsji nerek były zgodne z objawami podostrego kłębuszkowego zapalenia nerek. Jego przebieg charakteryzował się postępującą niewydolnością nerek. Podczas autopsji (pacjent zmarł) stwierdzono rozsiane zapalenie naczyń z zajęciem nerek, płuc, serca, przewodu pokarmowego, jąder i nadnerczy. Nie przeprowadzono badań immunofluorescencyjnych.

Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek u 53- letniego mężczyzny zostało opisane w 1972 r. przez Joeksa i współpracowników.^[26] Cztery dni po podaniu szczepionki na dur brzuszny rozwinął się skąpomocz i azotemia. Pacjent zmarł 68 dni później pomimo zastosowania hemodializy. Biopsja nerek przeprowadzona czternastego dnia choroby wykazała proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek oraz martwicę naczyń, z ziarnistymi osadami IgG, IgM i C₃ w ścianach naczyń krwionośnych, ale nie w kłębuszkach. W płucach i śledzionie stwierdzono martwicze zapalenie tętnic zgodne z diagnozą guzkowego zapalenia tętnic.

Najnowszy udokumentowany przypadek kłębuszkowego zapalenia nerek związany z wielokrotną immunizacją został zgłoszony przez Boulton-Jonesa i współpracowników^[9] w 1974 roku. W grudniu 1969 roku 33-letnia pielęgniarka z objawami histerii i depresji została hospitalizowana z powodu gorączki, zgrubiałych czerwonych zmian w okolicy prawego kolana i przedramion, niedoboru dopełniacza, krioglobulinemii, białkomoczu, krwiomoczu oraz upośledzenia czynności nerek.

Biopsja nerek wykazała rozlane błoniastorozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek z osadem białka dopełniacza C₃, ale nie z immoglobulinami. Za pomocą mikroskopu elektronowego od czasu do czasu zaobserwowano osady w warstwie podśródbłonkowej. Pacjentka była leczona lekami immunosupresyjnymi i antykoagulantami. W marcu 1972 roku jej stan ogólny uległ pogorszeniu. Druga biopsja nerek wykazała klasyczne immunopatologiczne cechy odkładania się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych ze zmianami proliferacyjnymi i wysiękowymi; ziarniste złogi C₃, IgG i IgA.

Następnie ustalono, że podawała sama sobie zastrzyki 2ml szczepionki przeciw błonicy, krztuścowi i tężcowi co 2 miesiące przez okres 4 lat. Przeprowadzono dodatkowe badania immunopatologiczne. Miana przeciwciał przeciw błonicy i krztuścowi były bardzo wysokie (1/256.000), porównywalne z mianami u zwierząt hiperimmunizowanych. Krioglobulina zawierała IgG, IgM i białka dopełniacza C₃. Specyficzna absorpcja toksoidu błoniczego oznaczonego izotopem nie mogła być wykazana w przekrojach kriostatu w pobranej przez biopsje tkance nerkowej. Po przerwaniu samodzielnego podawania szczepionki czynność nerek stopniowo się poprawiała, choć zmiany sklerotyczne zdążyły się rozwinąć w niektórych kłębuszkach nerkowych. Ustalono iż czerwonawe zmiany skórne zaobserwowane w okolicach kolana i przedramion rozwinęły się  w wyniku iniekcji, a zatem były podobne do zjawiska Arthusa.

Szczegółowa historia tej pacjentki wykazuje uderzające podobieństwo do przewlekłej choroby posurowiczej eksperymentalnie wywoływanej u zwierząt. Jest kilka różnic, szczególnie w odniesieniu do ilości i częstości podawania antygenu. U królików doświadczalnych o wadze 2 – 3 kg stosuje się codziennie iniekcje 0,5 – 50mg albuminy bydlęcej zawierającej 0,08mg azotu.^[17] Dla porównania u tego pacjenta ważącego 55 kg, zastrzyki zawierające około 20mg azotu podawane co 2 miesiące okazały się wystarczające do  wywołania kłębuszkowego zapalenia nerek.

Należy także pamiętać, że w modelu eksperymentalnym Dixona i współpracowników^[17] kłębuszkowe zapalenie nerek występuje częściej przy reżimach generujących kompleksy immunologiczne w umiarkowanym nadmiarze antygenu, podczas gdy pacjent opisany przez Boultona-Jonesa i współpracowników stale był w stanie nadmiaru przeciwciał. Potwierdza to pogląd, że różnice w różnych układach antygen-przeciwciało mogą być ważne w genezie zapalenia nerek związanego z obecnością kompleksów immunologicznych.^[20]

Możliwe jest również iż szczepionka przeciwko krztuścowi indukowała efekt adiuwantowy,^[28] co doprowadziło do wytwarzania przeciwciał przeciwko egzogennym lub endogennym  antygenom niezwiązanym ze szczepionką, a co za tym idzie, prowadząc tym samym do rozwoju choroby immunologicznej.

 

Choroby autoimmunologiczne

Choroby autoimmunologiczne – badania na zwierzętach

Istnieją przekonujące dowody na to, że przewlekła stymulacja antygenowa może być związana z chorobami autoimmunologicznymi u zwierząt predysponowanych genetycznie. U kilku szczepów myszy^[2] i psów^[36] może spontanicznie rozwinąć się zespół toczniopodobny. Wśród postulowanych czynników etiologicznych są: przewlekła retrowirusowa stymulacja antygenowa, atrofia grasicy, poliklonalna aktywacja komórek B i niedobór limfocytów T regulatorowych oraz innych populacji limfocytów T. U tych zwierząt występują  autoprzeciwciała, krążące kompleksy immunologiczne oraz nieprawidłowości IgG i dopełniacza. Najczęściej dotkniętym organem są nerki przez kłębuszkowe zapalenie nerek związane z obecnością kompleksów immunologicznych oraz osady retrowirusowe gp70 i DNA w kłębuszkach.^[2]

Zmiany autoimmunologiczne u zwierząt indukowano przez szczepienie antygenami bakteryjnymi, w wyniku reakcji krzyżowych przeciwciał na bakteryjne komponenty z elementami tkanek. Króliki którym wszczepiano paciorkowce grupy A wytwarzają przeciwciała, które wiążą się z mięśniem sercowym i szkieletowymi.^[27,56] Rola tych przeciwciał w patologii tkanek jest przedmiotem dyskusji. W badaniach przeprowadzanych in vitro, przeciwciała na fragmenty błony komórkowej paciorkowców reagują krzyżowo z błoną podstawną kłębuszków.^[37] Jednak nie ma dowodów na to, że takie reagujące krzyżowo przeciwciała indukują kłębuszkowe zapalenie nerek u ludzi lub zwierząt.

Króliki hiperimmunizowane za pomocą paciorkowców, ale nie bakteriami gram-ujemnymi rozwijają wysokie stężenia 19S anty-IgG. Wskazuje to na swoistą rolę antygenów paciorkowcowych w indukowaniu czynnika reumatoidalnego przeciwciał anty- IgG.^[8] Bakteryjne liposacharydy wydają się indukować aktywność poliklonalnych komórek B w obecności różnych antygenów, w tym DNA^[25] co może skutkować uszkodzeniem autoimmunologicznym. Inna możliwa konsekwencja wielokrotnych szczepień to rozwój autologicznych przeciwciał antyidiotypowych,^[29] które mogą spowodować immunosupresje u myszy.^[4,15]

Analiza możliwych reakcji autoimmunologicznych w następstwie wielu szczepień u ludzi powinna uwzględniać specyficzną aktywność antygenową tkanki ośrodkowego układu nerwowego. W latach 20 i 30 XX wieku kilku badaczy wykazało, że u małp którym wielokrotnie wstrzykiwano ekstrakty lub emulsje z mózgu przez okres kilku miesięcy, rozwinęło się ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia.

Wodowstręt – Hydrofobia – Béchamp czy Pasteur? Zaginiony rozdział w historii biologii autorstwa Ethel Douglas

Zastosowanie adiuwantów Freunda w latach 40-tych doprowadziło do odkrycia eksperymentalnego wywołania alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia  (o czym wiadomo do dzisiaj). U małp, świnek morskich i królików po wstrzyknięciu homogenatów z mózgu lub rdzenia kręgowego połączonych z adiuwantem immunologicznym rozwija się przyspieszona postać rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia.^[45]

Eksperymentalne alergiczne zapalenie nerwów jest indukowane poprzez szczepienie zwierząt obwodową tkanką nerwową.^[57] Zmiany chorobowe są ograniczone do obwodowej tkanki nerwowej. Dolegliwość ta jest podobna do zespołu demielinizacyjnego, który następuje wskutek szczepienia przeciwko wściekliźnie i niektórym infekcjom wirusowym (Zespół Guillaina-Barrégo).

Zastrzyki i usuwanie migdałków a Prowokowanie Polio

 

Choroby autoimmunologiczne – badania na ludziach

W kilku badaniach wykazano, że antygeny paciorkowców mogą powodować powstawanie przeciwciał, które reagują krzyżowo z elementami sercowymi lub neuronalnymi. Etiologia paciorkowcowego reumatoidalnego zapalenia mięśnia sercowego jest nieznana. Różne hipotezy (omówione przez McCarthy’ego^[38]) obejmują bezpośredni skutek działania paciorkowca na tkanki, reakcje przeciwciał po paciorkowcowych z antygenami paciorkowca związanymi z tkankami oraz reakcję krzyżową przeciwciał antypaciorkowcowych lub limfocytów z antygenami tkankowymi.

Około 50% dzieci z reumatyczną pląsawicą rozwija przeciwciała przeciwko błonie komórkowej paciorkowców grupy A, które reagują krzyżowo z cytoplazmą jądra niskowzgórzowego i ogoniastego. Obecność przeciwciał przeciwneuronalnych wydaje się być skorelowana z ciężkością i czasem trwania ataków klinicznych.^[24] Zakażenie cytomegalowirusem powiązano z niektórymi postaciami niedokrwistości hemolitycznej – dodatni odczyn Coombsa. Wydaje się, że aktywna infekcja tym i innymi ukrytymi wirusami może wyzwalać reakcję antyerytrocytową u niektórych osób.^[62]

Kolejny niedawny raport wydaje się iż wykazał związek między infekcją wirusową a autoimmunizacją i zasugerował, że wirus Epsteina-Barra aktywuje reumatoidalne zapalenie stawów lub jest prawdopodobnym czynnikiem etiologicznym. Możliwe iż wirus przyczyniał się do aktywacji poliklonalnych komórek B.^[1]

Koncept, że szczepionki zawierające tkankę nerwową mogą mieć szkodliwy wpływ na układ nerwowy można wyśledzić przez występowanie „wypadków porażenia” u ludzi po szczepieniu szczepionką przeciw wściekliźnie Pasteura w latach 80 i 90 XIX wieku. Była to szczepionka z atenuowanym wirusem składająca się z tkanki układu nerwowego królika,  która zawierała „stałego” wirusa wścieklizny. Występowanie paraliżu po wstrzyknięciu bulionu zawierającego rdzeń kręgowy lub mózg królika, który zawierał zabitego (potraktowanego fenolem) wirusa wścieklizny wskazywało, że paraliżogenne działanie szczepionki wynikało z właściwości tkanki nerwowej, a nie wirusa wścieklizny.

Ostre zapalenie wielonerwowe (zespół Guillaina-Barrégo) może sporadycznie wystąpić po szczepieniu.^[23,32,59] Jeśli zaburzenie ma śmiertelny skutek w ciągu kilku dni, to [podczas sekcji] stwierdza się okołonaczyniowe nacieki limfocytarne. Jeśli choroba postępuje stopniowo w ciągu tygodni lub miesięcy, to zapalne nacieki komórkowe i okołożylna demielinizacja są połączone z postępującą demielinizacją i zwyrodnieniem Wallera. Zapalenie korzeni nerwowych ewidentnie odpowiada za wzrost białka i liczby limfocytów w płynie mózgowo – rdzeniowym. Nacieki limfocytarne występują sporadycznie w wątrobie, śledzionie, węzłach chłonnych, sercu i innych narządach i odzwierciedlają ogólnoustrojową naturę choroby.^[3] Z patogenetycznego punktu widzenia większość dowodów sugeruje, że objawy tego zaburzenia wynikają głownie z komórkowej reakcji immunologicznej skierowanej na obwodową tkankę nerwową. Jednakże poczynione obserwacje iż zespół Guillaina-Barrégo może być związany z kłębuszkowym zapaleniem nerek w następstwie kompleksów immunologicznych,^[6,49,51] wskazuje, że nadwrażliwość komórkowa nie jest jedynym mechanizmem w patogenezie tej choroby.

Niestety nie przeprowadzono badań w których zastosowano eluowanie, więc nie ma informacji dotyczących swoistości reakcji kompleksów immunologicznych.

Dwa raporty pacjentów z zespołem Guillaina-Barrégo i kłębuszkowym zapaleniem nerek w następstwie kompleksów immunologicznych sugerują  wrażliwość komórkową na antygeny kłębuszkowej błony podstawnej, nerwów i tkanki nerkowej.^[6,49] Jest więc możliwe, że zarówno mechanizmy humoralne jak i komórkowe są zaangażowane w patogenezę zespołu Guillaina-Barrégo.

[Elucja (eluowanie) – proces wymywania za pomocą eluentu substancji adsorpcjowanej wcześniej na fazie stałej… W technikach biologii molekularnej elucję wykorzystuje się do odzyskiwania białek i kwasów nukleinowych lub ich fragmentów z żeli preparatywnych po rozdziale elektroforetycznym. – Wiki]

 

Plasma cell dyscrasia (Paraproteinosis) – Szpiczak mnogi, Amyloidoza, Makroglobulinemia Waldenströma

[Plasma cell dyscrasia – spektrum postępujących cięższych gammopatii monoklonalnych, w których klon lub wiele klonów przed złośliwych lub złośliwych komórek plazmatycznych (czasami w połączeniu z komórkami limfoplazmocytoidalnymi lub limfocytami B) powoduje nadprodukcję i wydzielanie do krwioobiegu białka szpiczaka, tj. nieprawidłowego monoklonalnego przeciwciała lub jego części. – Wiki

Makroglobulinemia Waldenströma – chłoniak limfoplazmocytowy, czyli nowotwór wywodzący się z układu chłonnego. Pierwotna makroglobulinemia, charakteryzująca się układowym rozrostem komórek limfoplazmocytowych wytwarzających immunoglobulinę o dużej masie cząsteczkowej w szpiku kostnym, węzłach chłonnych i w śledzionie. Klasyfikowana jako chłoniak nieziarniczy określana jest jako chłoniak limfoplazmocytowy z dojrzałych komórek B. – Wiki]

Badania przeprowadzone na zwierzętach

Jednym z najbardziej trwałych konceptów w patogenezie amyloidozy jest związek amyloidozy z długotrwałą stymulacją immunologiczną i hipergammaglobulinemią. Krawkow wykazał, że amyloidoza może czasami być indukowana u zwierząt doświadczalnych poprzez wielokrotne immunizacje żywymi lub martwymi bakteriami.^[30] Niedługo potem zauważono, że u koni wielokrotnie immunizowanych w celu wytworzenia antytoksyny błoniczej wykazują wysoką częstość występowania amyloidozy.

Późniejsze badania wielu naukowców wykazały, że amyloidozę można indukować u zwierząt eksperymentalnych poprzez wielokrotne wstrzykiwanie adiuwantu Freuda.^[12] U norek spontanicznie rozwija się choroba aleucka charakteryzująca się ogólnoustrojową proliferacją komórek plazmatycznych, hipergammaglobulinemią, martwiczym zapaleniem naczyń krwionośnych a czasami amyloidozą.^[21] Choroba ta jest infekcją wirusową łączącą wiele zmian serologicznych, komórkowych i tkankowych podobnych do szpiczaka ludzkiego.^[50] Jednak dokładna rola przewlekłej antygenowej stymulacji w patogenezie chorób podobnych do szpiczaka wciąż pozostaje nieznana.

Badania przeprowadzone na ludziach

Ciągła stymulacja antygenowa może inicjować proces, w którym dany klon immunologicznie kompetentnych komórek namnaża się, a jego następcy syntetyzują przeciwciała skierowane na określone determinanty antygenowe.^[48]] Jednak na razie  opublikowano bardzo niewiele raportów o pacjentach ze szpiczakiem i makroglobulinemią występujących po wydłużonej stymulacji antygenowej. U jednego z pacjentów wystąpiła trwająca do końca życia leiszmanioza.^[39]

Chłoniaki

Rola stymulacji układu siateczkowo-śródbłonkowego została zasugerowana w genezie nowotworu układu siateczkowo-śródbłonkowego u zwierząt^[43,52] i ludzi.^[42] Antygeny wirusowe są najbardziej prawdopodobnymi kandydatami tej stymulacji.

Związek pomiędzy infekcją wirusem Epsteina-Barra a chłoniakiem Burkitta opiera się na stale wysokim mianie przeciwciał przeciw-EB w surowicy pobranej zarówno od afrykańskich jaki i amerykańskich pacjentów z chłoniakiem Burkitta^[1,34]] oraz obecności wirusa EB w hodowlach komórek od wielu pacjentów z tą formą nowotworu.

[Chłoniaki – choroby nowotworowe wywodzące się z układu chłonnego.

Wirus Epsteina-Barr [EB] – jeden z najpowszechniej występujących u ludzi wirusów, wielu ludzi przechodzi zakażenie bezobjawowo. Posiada jednak potencjał onkogenny. – Wiki]

Choć rola etiologiczna wirusa EB w chłoniaku Burkitta nie jest jednoznacznie określona,^[53] to wydaje się prawdopodobne iż ten sam wirus może powodować złośliwe i łagodne choroby u różnych populacji.^[22] Doświadczenia na zwierzętach przeprowadzone z wykorzystaniem wirusów ksenotropowych, które mogą oddziaływać na człowieka, wskazują iż atenuowane wirusy mogą mieć potencjał onkogenny (powodować rozwój nowotworów) a czas zanim wystąpią objawy kliniczne może wynosić 20 lat. Jednak nie ma rzetelnego systemu do testowania onkogennego  potencjału wirusów wykorzystywanych w szczepionkach stosowanych u ludzi.

Dyskusja

Przegląd najbardziej istotnych danych wykazał, że niedostępne są dokładne informacje dotyczące możliwego ryzyka wielokrotnych immunizacji. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach eksperymentalnych ani na ludziach, które analizowałyby wpływ szczepień kilkoma antygenami podawanymi jednocześnie. Można sobie wyobrazić, że taki typ szczepień obejmuje złożone reakcje wpływające na mechanizmy regulacyjne układu odpornościowego. Długoterminowe skutki  szczepień polisacharydowymi  antygenami również pozostają nieznane.

Przegląd literatury i raporty przedstawione Komitetowi przez doktorów Thomas J. Masona i Robert N. Hoovera [National Cancer Institute] oraz dr Michaela Steka [Marynarka] wskazują, że najbardziej prawdopodobnym powikłaniem wielkokrotnych szczepień jest zapalenie naczyń krwionośnych jako następstwo choroby posurowiczej lub zespół Guillaina-Barrégo. Wprawdzie ciężkie komplikacje wielokrotnych szczepień takich jak opisane tutaj muszą być niezwykle rzadkie. Jednak niektóre z dobrze udokumentowanych raportów wskazują, że osoby narażone na wielokrotne szczepienia są czasem narażone na ryzyko choroby posurowiczej lub zapalenia wielonerwowego. Dlatego systematyczne badania z zastosowaniem nowoczesnych technik, mogących wykrywać początkowe objawy kłębuszkowego zapalenia nerek lub rozwój krążących kompleksów immunologicznych lub autoprzeciwciał są uzasadnione. Na uwagę zasługuje także możliwość wystąpienia chłoniaka z powodu nadmiernej stymulacji antygenowej lub onkogennego potencjału poszczególnych wirusów.

Amerykański Wojskowy Instytut Badań Medycznych nad Chorobami Zakaźnymi [USAMRIID] posiada pełną dokumentacje szczepień około 3.500 osób, które pracowały w Fort Detrick i były poddawane intensywnym szczepieniom. Istnieją również zamrożone próbki surowicy od wielu osób z tej grupy. Doktorzy Mason i Hoover prowadzą badania, aby ustalić jak wiele z nich można zlokalizować. Mogą być podjęte badania uzupełniające w celu porównania aktualnych i przechowywanych próbek surowicy pod warunkiem, że uda się zlokalizować znaczną liczbę osób zaszczepionych.

Inna potencjalna grupa badawcza składa się z pracowników, którzy byli zatrudnieni przy produkcji środków bojowych w jednostce Pine Bluff w stanie Arkansas. Szczegółowa dokumentacja dotycząca szczepień jest również dostępna dla tych osób  (William R. Beisel, komunikacja osobista).

W świetle obecnego postępu technologicznego, stosunkowo łatwo byłoby przeprowadzenie badań prospektywnych w celu określenia ryzyka chorób kompleksów immunologicznych lub autoimmunologicznych. Badania te byłyby istotne nie tylko dla sił zbrojnych, które prawdopodobnie będą kontynuować stosowanie wielokrotnych szczepień w celu ochrony personelu, ale także dla ogólnej biomedycznej społeczności naukowej, gdyż jak dotąd istnieje jedynie niewielka ilość informacji dostępnych na ten temat.

 

Przypisy:

1. Alspaugh, M. A., F. C. Jensen, H. Rabin, and E. M. Tan. Lymphocytes transformed by Epstein-Barr virus. Induction of nuclear antigen reactive with antibody in rheumatoid arthritis. J. Exp. Med. 147:1018-1027, 1978.
2. Andrews, B. S., R. A. Eisenberg, A. N. Theofilopoulos, S. Izui, C. B. Wilson, P. J. McConahey, E. D. Murphy, J. B. Roths, and F. J. Dixon. Spontaneous murine lupus-like syndromes. Clinical and immunopathological manifestations in several strains. J. Exp. Med. 148:1198-1215, 1978.
3. Asbury, A. K., B. G. Arnason, and R. D. Adams. The inflammatory lesion in idiopathic polyneuritis. Medicine 48:173-215, 1969.
4. Bankert, R. B., and D. Pressman. Receptor-blocking factor present In immune serum resembling auto-anti-idiotype antibody. J. Immunol. 117:457-462, 1976.
5. Beebe, G. W., A. H. Simon, and S. Vivona. Long-term mortality follow-up of army recruits who received adjuvant influenza virus vaccine in 1951-1953. Amer. J. Epidemiol. 95:337-346, 1972.
6. Behan, P. 0., L. M. Lowenstein, M. Stilmant, and D. S. Sax. Landry-Guillain-Barre-Strohl syndrome and immune-complex nephritis. Lancet 1:850-854, 1973.
7. Bishop, W. B., R. F. Carlton, and L. L. Sanders. Diffuse vasculitis and death after hyperimmunization with pertussis vaccine. N. Engl. J. Med. 274:616-619, 1966.
8. Bokisch, V. A., D. Bernstein, and R. M. Krause. Occurrence of 19S and 7S anti-IgGs during hyper-imraunization of rabbits with streptococci. J. Exp. Med. 136:799-815, 1972.
9. Boulton-Jones, J. M., J. G. P. Sissons, P. F. Naish, D. J. Evans, and D. K. Peters. Self-induced glomerulonephritis. Brit. Med. J. 3:387-390, 1974.
10. Britton, D. E., S. A. Houff, and R. M. Eiben. Possible interactions between rabies vaccination and a progressive degenerative CNS disease. Arch. Neurol. 35:693, 1978.
11. Burkitt, D. P. Etiology of Burkitt’s lymphoma—an alternative hypothesis to a vectored virus. J. Natl. Cancer Inst. 42:19-28. 1969.
12. Calkins, E. Amyloidosis, pp. 1073-1082. In M. Samter, Ed. Immunological Diseases. 2nd ed. Vol* II. Boston: Little, Brown and Co., 1965.
13. Cochrane, C. G., and D. Koffler. Immune complex disease in experimental animals and in man, pp. 185-264. In J. J. Dixon and H. G. Kunkel, Eds. Advances in Immunology. Vol. 16, New York: Academic Press, 1973.
14. Cochrane, R. C. History of the Chemical Warfare Service in World War II (1 July 1940 – 15 August 1945). Biological Warfare Research in the United States. Volume II. Washington, D.C.: Department of the Army, The Adjutant General, 1947. [560 pp.]
15. Cosenza, H., and H. Kohler. Specific suppression of the antibody response by antibodies to receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 69:2701-2705, 1972.
16. Dixon, F. J. The role of antigeir-antibody complexes in disease, pp. 21-52. In The Harvey Lectures. Series 58. New York: Academic Press, 1963.
17. Dixon, F. J., J. D. Feldman, and J. J. Vazquez. Experimental glomerulonephritis. The pathogenesis of a laboratory model resembling the spectrum of human glomerulonephritis. J. Exp. Med. 113:899-920, 1961.
18. Eisinger, A. J., and J. G. Smith. Acute renal failure after TAB and cholera vaccination. Brit. Med. J. 1:381-382, 1979.
19. Fukuyama, Y., N. Tomori, and M. Sugitate. Critical evaluation of the role of immunization as an etiological factor of infantile spasms. Neuropadiatrie 8:224-237, 1977.
20. Germuth, F. G., and E. Rodriguez. Immunopathology of the Renal Glomerulus. Boston: Little, Brown and Co., 1973. 227 pp.
21. Hartsough, G. R., and J. R. Gorham. Aleutian disease in mink. Natl. Fur News 28:10, 1956.
22. He rile, G., W. Henle, and V. Diehl. Relation of Burkitt’s tumor- associated herpes-type virus to infectious mononucleosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 59:94-101, 1968.
23. Holt, S., D. Hudgins, K. R. Krishnan, and E. M. R. Critchley. Diffuse myelitis associated with rubella vaccination. Brit. Med. J. 2:1037-1038, 1976.
24. Husby, G., I. van de Rijn, J. B. Zahriskie, Z. H. Abdin, and R. C. Williams, Jr. Antibodies reacting with cytoplasm of subthalamic and caudate nuclei neurons in chorea and acute rheumatic fever. J. Exp. Med. 144:1094-1110, 1976.
25. Izui, S., P. J. McConahey, and F. J. Dixon. Increased spontaneous polyclonal activation of B lymphocytes in mice with spontaneous autoimmune disease. J. Immunol. 121:2213-2219, 1978.
26. Joekes, A. M., J. R. T. Gabriel, and M. J. Goggin. Renal disease following prophylactic inoculation. Nephron 9:162-170, 1972.
27. Kaplan, M. H., and H. Meyeserian. An immunological cross-reaction between Group-A streptococcal cells and human heart tissue. Lancet 1:706-710, 1962.
28. Kind, L. S. The altered reactivity of mice after immunization with Hemophilus pertussis vaccine. J. Immunol. 70:411-420, 1953.
29. Kluskens, L., and H. Kohler. Regulation of immune response by autogenous antibody against receptor. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 71:5083-5087, 1974.
30. Krawkow, N. P. Beiträge zur Chemie der Amyloidentartung. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 40:195-220, 1897.
31. Kuhns, W. J. Immunochemical studies of antitoxin produced in normal and allergic individuals hyperimmunized with diphtheria toxoid. V. Peculiar electrophoretic configuration of serum proteins and protein-bound polysaccharides in certain antitoxic sera. Demonstration of serum changes in certain severe manifestations of allergy. J. Exp. Med. 100:485-495, 1954.
32. Kulenkampff, M., J. S. Schwartzman, and J. Wilson. Neurological complications of pertussis inouclation. Arch. Dis. Child. 49:46-49, 1974.
33. Lambert, P. H., F. J. Dixon, R. H. Zubler, V. Agnello, C. Cambiaso, P. Casali, J. Clarke, J. S. Cowdery, F. C. McDuffie, F. C. Hay, I.C.M. MacLennan, P. Masson, H. J. Muller-Eberhard, K. Penttinen, M. Smith, G. Tappeiner, A. N. Theofilopoulos, and P. J. Verroust. A WHO collaborative study for the evaluation of eighteen methods for detecting immune complexes in serum. J. Clin. Lab. Immunol. 1:1-15, 1978.
34. Levine, P. H., G. T. O’Conor, and C. W. Berard. Antibodies to Epstein-Barr virus (EBV) in American patients with Burkitt’s lymphoma. Cancer 30:610-615, 1972.
35. Levinson, A. I., R. J. Summers, T. J. Lawley, R. Evans, III,
and M. M. Frank. Evaluation of the adverse effects of long-term hyposensitization. J. Allergy Clin. Immunol. 62:109-114, 1978.
36. Lewis, R. M., R. Schwartz, and W. B. Henry, Jr. Canine systemic lupus erythematosus. Blood 25:143-160, 1965.
37. Markowitz, A. S., and C. F. Lange, Jr. Streptococcal related glomerulonephritis. I. Isolation, immunochemistry and comparative chemistry of soluble fractions from type 12 nephritogenic streptococci and human glomeruli. J. Immunol. 92:565-575, 1964.
38. McCarty, M. Theories of pathogenesis of streptococcal complications, pp. 517-526. In L. W. Wannamaker and J. M. Mat sen, Eds. Streptococci and Streptococcal Diseases. New York: Academic Press, 1972.
39. McNutt, D. R., and H. H. Fudenberg. IgG myeloma and Waldenstrom macroglobulinemia. Coexistence and clinical manifestations in one patient. Arch. Intern. Med. 131:731-734, 1973.
40. fyers, L. W., G. W. Ellison, M. Lucia, S. Novom, M. Holevoet, D. Madden, J. Sever, and G. R. Noble. Swine influenza virus vaccination in patients with multiple sclerosis. J. Infect. Dis. 136(Suppl.):S546-S554, 1977.
41. Nilsson, B. S., and 0. Widstrom. Neonatal B.C.G. vaccination and childhood cancer. Lancet 1:222, 1979.
42. O’Conor, G. T. Persistent immunologic stimulation as a factor in oncogenesis, with special reference to Burkitt’s tunor. Amer. J. Med. 48:279-285, 1970.
43. Osserman, E. F., and K. Takatsuki. Considerations regarding the pathogenesis of the plasmacytic dyscrasias. Scand. J. Haematol. 4(Suppl.):28-49, 1965.
44. Pandey, J. P., G. Virella, C. B. Loadholt, H. H. Fudenberg, C. U. Kyong, and R. M. Galbraith. Association between immunoglobulin allotypes and immune responses to Hemophilus influenzae and meningococcus polysaccharides. Lancet 1:190-192, 1979.
45. Paterson, P. Y. Experimental autoimmune (allergic) encephalo-myelitis: Induction, pathogenesis, and suppression, pp. 179-213. In P. A. Miescher and H. J. Muller-Eberhard, Eds. Textbook of Immunopathology. 2nd ed. Vol. I. New York: Grune & Stratton, 1976.
46. Peeler, R. N., L. E. Cluff, and R. W. Trever. Hyper-immunization of man. Bull. Johns Hopkins Hosp. 103:183-198, 1958.
47. Peeler, R. N., P. J. Kadull, and L. E. Cluff. Intensive immunization of man. Evaluation of possible adverse consequences. Ann. Intern. Med. 63:44-57, 1965.
48. Penny, R., and S. Hughes. Repeated stimulation of the reticuloendothelial system and the development of plasma-cell dyscrasias. Lancet 1:77-78, 1970
49. Peters, D. K., L. H. Sevitt, M. Direkze, and S. G. Bayliss. Landry-Guillain-Barre-Strohl polyneuritis and the nephrotic syndrome. Lancet 1:1183-1184, 1973.
50. Porter, D. D., F. J. Dixon, and A. E. Larsen. Metabolism and function of gamma globulin in Aleutian disease of mink. J. Exp. Med. 121:889-900, 1965.
51. Rodriguez-Iturbe, B., R. Garcia, L. Rubio, J. Zabala, G. Moros, and R. Torres. Acute glomerulonephritis in the Guillain-Barre- Strohl syndrome. Report of nine cases. Ann. Intern. Med. 78:391-395, 1973.
52. Schwartz, R. S., and L. Beldotti. Malignant lymphomas following allogenic disease: Transition from an immunological to a neoplastic disorder. Science 149: 1511-1514, 1965.
53. Smith, R. T., and J. C. Bausher. Epstein-Barr virus infection in relation to infectious mononucleosis and Burkitt’s lymphoma. Annu. Rev. Med. 23:39-56, 1972.
54. Stefanini, M., S. PiomeTli, R. Mele, J. T. Ostroski, and W. P. Colpoys. Acute vascular purpura following immunization with Asiatic-influenza vaccine. N. Engl. J. Med. 259:9-12, 1958.
55. U.S. Department of Health, Education, and Welfare, Public Health Service, Center for Disease Control. Selected Recommendations of the Public Health Service Advisory Committee on Immunization Practices. Vaccines for Selective Use in International Travel. Atlanta: Center for Disease Control, 1978. 22 pp.
56. van de RIjn, I., J. B. Zabriskie, and M. McCarty. Group A streptococcal antigens cross-reactive with myocardium. Purification of heart-reactive antibody and isolation and characterization of the streptococcal antigen. J. Exp. Med. 146:579-599, 1977. [Długoterminowy wpływ szczepień]
57. Waksnian, B. H. Experimental allergic encephalomyelitis and the “auto-allergic” diseases. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 14(Suppl.): 1-87, 1959.
58. White, C. S., III, W. H. Adler, and V. G. McGann. Repeated immunization: Possible adverse effects. Réévaluation of human subjects at 25 years. Ann. Intern. Med. 81:594-600, 1974.
59. Whittle, E., and N. R. C. Roberton. Transverse myelitis after diphtheria, tetanus, and polio immunisation. Brit. Med. J. 1:1450, 1977.
60. Wilson, J. S. Abnormal sensitivity of patients: Complex reactions after other vaccines, pp. 250-256. In The Hazards of Immunization. London: University of London, The Athlone Press, 1967.
61. Woodroffe, A. J. Multiple myeloma associated with long history of hyposensitisation with allergen vaccines, lancet 1:99, 1972,
62. Zuelzer, V. W., R. Mastrangelo, C. S. Stulberg, M. D. Poulik, R. H. Page, and R. I. Thompson. Autoimmune hemolytic anemia. Natural history and viral-immunologic interactions in childhood. Amer. J. Med. 49:80-93, 1970.

 

“Podczas trwającego badania, w którym bierze udział 600 żołnierzy w Tripler Army Medical Center na Hawajach poskutkowały tym, że u 20% (120 osób) rozwinęła się ogólnoustrojowa reakcja [NOP] po co najmniej jednej z pierwszych trzech szczepionek przeciw wąglikowi. Jednak do bazy VAERS zostały zgłoszone tylko 4 przypadki z całej tej grupy, pomimo wysokiego wskaźnika straconego czasu pracy i potrzeby pomocy medycznej.” – dr Meryl Nass, DoD knows their shots aren’t safe