Wirusowe „skamieliny” w naszym DNA mogą pomóc nam w walce z infekcjami
Endogenne retrowirusy wydają się chronić komórki przed najeźdźcami
3 marzec 2016
Jesteś w około 8% wirusem, przynajmniej jeśli chodzi o twój genom. Nawet 100.000 fragmentów starożytnego wirusowego DNA żyje wśród naszych genów, ale ich funkcja – jeśli w ogóle – od dawna jest niejasna. Nowe badanie sugeruje, że niektóre z tych obcych materiałów genetycznych mogą wzmacniać nasz układ odpornościowy, a nawet chronić nas przed innymi wirusami.
Kiedy typ wirusa znany jako retrowirus infekuje komórkę, przekształca swój kwas rybonukleinowy [RNA] w DNA, który może następnie stać się częścią ludzkiego chromosomu. Od czasu do czasu retrowirusy infekują plemniki i komórki jajowe i stają się „endogenne”, co oznacza, że są przekazywane z pokolenia na pokolenie. Retrowirusy endogenne (endogenous retroviruses – ERV) nie są w stanie wytwarzać nowych wirusów i z tego powodu naukowcy pierwotnie zakładali, że są one nieszkodliwymi skamielinami genetycznymi.
Kontrowersyjne badania od dawna sugerują, że niektóre nowotwory, takie jak niektóre chłoniaki, powstają, gdy retrowirusy endogenne zakłócają normalne funkcjonowanie genów. Ale ostatnio naukowcy wskazali możliwość, że wirusy te mogą być również dobrą rzeczą. Retrowirusy endogenne – być może odziedziczone miliony lat temu – mogą wpływać na geny ważne dla funkcjonowania łożyska, a tym samym mogą poprawiać naszą zdolność do noszenia ciąży. Co więcej, istnieją dowody na to, że odgrywają one rolę we wczesnym ludzkim zarodku, gdzie mogą pomagać w zwalczaniu zakaźnych wirusów.
W nowym badaniu naukowcy pod kierownictwem Edwarda Chuonga, biologa obliczeniowego z University of Utah w Salt Lake City, zbadali, czy retrowirusy endogenne pomagają nam odpierać najeźdźców. Skupili się na wrodzonym układzie odpornościowym, pierwszej linii obrony. Podczas gdy adaptacyjny układ odpornościowy uczy się rozpoznawać konkretnych najeźdźców i reagować na nich, wrodzony układ jest zaprogramowany do natychmiastowego ataku na całe klasy obcych. Naukowcy przeskanowali trzy różne ludzkie linie komórkowe w poszukiwaniu retrowirusów endogennych w ich DNA, które mogłyby wiązać się z czynnikami transkrypcyjnymi odporności wrodzonej, które włączają geny w celu przyspieszenia ataku układu odpornościowego na patogeny. Znaleźli tysiące retrowirusów endogennych.
Naukowcy przewidzieli, że jeśli usuną to wirusowe DNA z komórki, czynniki transkrypcyjne nie będą działać prawidłowo, potencjalnie zakłócając geny zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Korzystając z narzędzia do edycji genów CRISPR, usunęli kilka endogennych wirusów z DNA komórki.
Metoda edycji DNA CRISPR może skutkować setkami niezamierzonych mutacji – Dave Roos
Kiedy naukowcy zainfekowali te komórki pozbawione retrowirusów endogennych wirusem krowianki (który może być spokrewniony z ospą prawdziwą), miały one znacznie słabszą wrodzoną odpowiedź immunologiczną niż nieedytowane normalne komórki, donosi zespół badawczy w Science. Kluczowe białko odpornościowe nie było produkowane, a zatem nie zwalczało wirusa. Kiedy naukowcy eksperymentalnie dodali geny z powrotem do komórek, funkcja odpornościowa została przywrócona.
Te nowe badania dostarczają dowodów na to, że „starożytny element wirusowy pomaga nam w walce z infekcją” – mówi Chuong. Dodaje, że następnym krokiem będzie przeprowadzenie tego eksperymentu na myszach.
Jest to „eleganckie badanie” i „dobrze udokumentowany przykład tej fascynującej interakcji między retrowirusami endogennymi a organizmem gospodarza” – mówi Dixie Mager, genetyk z British Columbia Cancer Agency w Vancouver w Kanadzie, która bada, w jaki sposób elementy genetyczne czasami „skaczą” po genomach. Praca sugeruje, że te wirusowe skamieliny prawdopodobnie odegrały kluczową rolę w ewolucji naszego gatunku, dodaje Harmit Malik, biolog ewolucyjny z Fred Hutchinson Cancer Research Center w Seattle w stanie Waszyngton. To „spektakularny przykład innowacji” – mówi.
Źródło: Viral ‘fossils’ in our DNA may help us fight infection
Zobacz na: Wywiad z dr Judy Mikovits o retrowirusach i ksenotransplantacji
Wykrycie retrowirusa zakaźnego XMRV w komórkach krwi pacjentów z zespołem chronicznego zmęczenia – dr Judy A. Mikovits i inni.
„Łożysko ssaków jest niezwykle zróżnicowane między gatunkami, co sugeruje historię szybkiej dywersyfikacji ewolucyjnej. Aby uzyskać wgląd w molekularne czynniki napędzające ewolucję łożyska, porównaliśmy biochemicznie przewidywane wspomagacze w mysich i szczurzych komórkach macierzystych trofoblastów (TSC) i odkryliśmy, że wspomagacze specyficzne dla gatunku są wysoce wzbogacone o endogenne retrowirusy (ERV) na poziomie całego genomu. Jedna z tych rodzin endogennych retrowirusów, RLTR13D5, przyczynia się do powstania setek specyficznych dla myszy wspomagaczy monometylacji lizyny 4 histonu H3 (H3K4me1) i acetylacji lizyny 27 histonu H3 (H3K27ac), które funkcjonalnie wiążą czynniki rdzeniowe Cdx2, Eomes i Elf5, które definiują sieć regulacyjną TSC. Ponadto wykazaliśmy, że RLTR13D5 jest zdolny do napędzania ekspresji genów w komórkach łożyska szczura. Analiza w innych tkankach pokazuje, że specyficzna dla gatunku aktywność wzmacniacza endogennych retrowirusów jest ogólnie ograniczona do tkanek hipometylowanych, co sugeruje, że tkanki dopuszczające aktywność endogennych retrowirusów uzyskują dostęp do inaczej wyciszonego źródła zmienności regulacyjnej. Ogólnie rzecz biorąc, nasze wyniki wskazują na kooptację wspomagaczy endogennów retrowirusów jako mechanizm leżący u podstaw rozległej ewolucyjnej dywersyfikacji rozwoju łożyska.” – Źródło: Nat Genet. 2013 Mar;45(3):325-9: Endogenous retroviruses function as species-specific enhancer elements in the placenta https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23396136/
„Endogenne retrowirusy (ERV) są pozostałością po starożytnych infekcjach retrowirusowych i stanowią prawie 8% ludzkiego genomu. Ostatnio nabytym ludzkim endogennym retrowirusem jest HERVK(HML-2), który wielokrotnie infekował linię naczelnych zarówno przed, jak i po rozejściu się wspólnego przodka człowieka i szympansa. W przeciwieństwie do większości innych ludzkich endogennych retrowirusów, HERVK zachował wiele kopii nienaruszonych otwartych ramek odczytu kodujących białka retrowirusowe. Jednak HERVK jest transkrypcyjnie wyciszany przez gospodarza, z wyjątkiem pewnych patologicznych kontekstów, takich jak nowotwory zarodkowe, czerniak lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Tutaj pokazujemy, że hipometylacja DNA na długich końcowych elementach powtarzalnych reprezentujących najnowsze integracje genomowe, wraz z transaktywacją przez OCT4 (znaną również jako POU5F1), synergistycznie ułatwia ekspresję HERVK. W konsekwencji, HERVK ulega transkrypcji podczas normalnej ludzkiej embriogenezy, począwszy od aktywacji genomu zarodkowego w stadium ośmiokomórkowym, poprzez pojawienie się komórek epiblastu w blastocystach preimplantacyjnych, a kończąc podczas wyprowadzania ludzkich zarodkowych komórek macierzystych z odrostów blastocyst. Co ciekawe, wykryliśmy cząsteczki wirusopodobne HERVK i białka Gag w ludzkich blastocystach, wskazując, że wczesny rozwój człowieka przebiega w obecności produktów retrowirusowych. Ponadto wykazaliśmy, że nadekspresja jednego z takich produktów, białka pomocniczego HERVK Rec, w pluripotencjalnej linii komórkowej jest wystarczająca do zwiększenia poziomu IFITM1 na powierzchni komórki i zahamowania infekcji wirusowej, co sugeruje co najmniej jeden mechanizm, poprzez który HERVK może indukować wirusowe szlaki restrykcyjne we wczesnych komórkach embrionalnych. Co więcej, Rec bezpośrednio wiąże podzbiór komórkowych RNA i moduluje ich zajętość rybosomów, wskazując, że złożone interakcje między białkami retrowirusowymi i czynnikami gospodarza mogą precyzyjnie dostroić ścieżki wczesnego rozwoju człowieka.” – Źródło: Nature. 2015 Jun 11;522(7555):221-5; Intrinsic retroviral reactivation in human preimplantation embryos and pluripotent cells https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25896322/