Bezpieczeństwo tiomersalu w szczepionkach – kwestie metodologiczne i dowody na nadużycia w badaniach – dr Brian Hooker

Bezpieczeństwo tiomersalu w szczepionkach – kwestie metodologiczne i dowody na nadużycia w badaniach – dr Brian Hooker

Źródło: Biomed Res Int. 2014; 2014: 247218; Methodological Issues and Evidence of Malfeasance in Research Purporting to Show Thimerosal in Vaccines Is Safe

 

Kwestie metodologiczne i dowody na nadużycia w badaniach mających na celu wykazanie, że tiomersal w szczepionkach jest bezpieczny – dr Brian Hooker

Streszczenie:

Przeprowadzono ponad 165 badań koncentrujących się na tiomersalu, organicznym związku rtęci (Hg) stosowanym jako środek konserwujący w wielu szczepionkach przeciwko chorobom wieku dziecięcego, które wykazały jego szkodliwość. Szesnaście spośród nich zostało przeprowadzonych specjalnie po to, by zbadać wpływ tiomersalu na ludzkie niemowlęta i dzieci, a zgłoszone wyniki obejmowały zgon; akrodynię; zatrucie; reakcję alergiczną; wady rozwojowe; reakcję autoimmunologiczną; zespół Wellsa; opóźnienie w rozwoju, jak też zaburzenia neurorozwojowe takie jak tiki, opóźnienie w rozwoju mowy, opóźnienie w rozwoju językowym, zespół zaburzeń koncentracji uwagi oraz autyzm. Tymczasem Amerykańskie Centrum Kontroli i Prewencji Chorób (CDC) utrzymuje, że tiomersal jest bezpieczny i że „nie istnieje związek między szczepionkami zawierającymi tiomersal a wskaźnikami występowania autyzmu u dzieci”. To niezrozumiałe stwierdzenie, ponieważ badanie przeprowadzone bezpośrednio przez epidemiologów z CDC wykazało 7,6-krotnie większe ryzyko zachorowania na autyzm u dzieci, którym w wieku niemowlęcym podano szczepionki zawierające tiomersal. Obecne stanowisko CDC, zgodnie z którym tiomersal jest bezpieczny i brak jakiegokolwiek związku między tiomersalem i autyzmem opiera się na sześciu konkretnych opublikowanych badaniach współprowadzonych i sponsorowanych przez CDC.

Celem niniejszego przeglądu jest zweryfikowanie tych sześciu badań i przeanalizowanie możliwych powodów, dla których ich opublikowane wyniki tak bardzo różnią się od rezultatów dociekań rozpoczętych przez liczne niezależne grupy badawcze ciągu ostatnich 75+ lat.

Zobacz na: Zaburzenia mitochondrialne u osób z autyzmem
10 kłamstw wypowiadanych przez tych którzy mówią, że rtęć w szczepionkach jest bezpieczna. – Lisa K. Sykes
Mertiolat i tajemniczy kruczek prawny Ely Lilly – Steven Higgs
Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B zawierająca tiomersal a ryzyko diagnozy specyficznych opóźnień rozwoju w Stanach Zjednoczonych – David A. Geier i inni

 

Bezpieczeństwo tiomersalu w szczepionkach

 

1. Wstęp:

Tiomersal to organiczny związek rtęci (Hg) stosowany w przeszłości i obecnie jako środek konserwujący w wielu szczepionkach przeciwko chorobom wieku dziecięcego. Jak dotąd przeprowadzono ponad 165 badań koncentrujących się na tiomersalu, które wykazały jego szkodliwość ^{[1, 2]}. (Pełną listę tych badań można znaleźć na stronie http://mercury-freedrugs.org/docs/20140329_Kern_JK_ExcelFile_TM_sHarm_ReferenceList_v33.xlsx.) Szesnaście z nich zostało przeprowadzonych specjalnie po to, by zbadać wpływ tiomersalu na ludzkie niemowlęta i/lub dzieci ^[3-18]. W odniesieniu do badań skupiających się na ludzkich niemowlętach i/lub dzieciach, zgłoszone wyniki po podaniu szczepionki zawierającej tiomersal obejmowały
(1) zgon ^[3] ;
(2) akrodynię ^[4] ;
(3) zatrucie ^[5] ;
(4) reakcję alergiczną ^[6] ;
(5) wady rozwojowe ^[7] ;
(6) reakcję autoimmunologiczną ^[8] ;
(7) zespół Wellsa ^[9] ;
(8) opóźnienie w rozwoju ^[10-13] ;
oraz (9) zaburzenia neurorozwojowe takie jak tiki, opóźnienie w rozwoju mowy, opóźnienie w rozwoju językowym, zaburzenia koncentracji uwagi i autyzm ^{[10, 11, 14-18]}.

Jednakże Amerykańskie (US) Centrum Kontroli i Prewencji Chorób wciąż utrzymuje, że “nie istnieje związek między szczepionkami zawierającymi tiomersal a wskaźnikami występowania autyzmu u dzieci” ^[19]. To niezrozumiała konkluzja, ponieważ w badaniu przeprowadzonym bezpośrednio przez CDC epidemiolodzy ocenili ryzyko schorzeń  neurologicznych i chorób nerek spowodowane wcześniejszym przyjęciem szczepionki zawierającej tiomersal (TCV) z wykorzystaniem zautomatyzowanych danych z bazy Vaccine Safety Datalink (VSD) i ustalili 7,6-krotnie większe ryzyko zachorowania na autyzm u dzieci, którym w wieku niemowlęcym podano szczepionki zawierające tiomersal ^[20]. Baza danych wykorzystana w tym badaniu pochodziła “z czterech organizacji podtrzymywania zdrowia [HMOs] w stanach Waszyngton, Oregon i Kalifornia i zawierała dane dotyczące szczepień, wizyt lekarskich i demografii ponad 400.000 niemowląt urodzonych w latach 1991-1997”. W tym początkowym badaniu, Verstraeten i in. [20] “sklasyfikowali skumulowaną ekspozycję na etylortęć wynikającą z przyjęcia szczepionek zawierających tiomersal po pierwszym miesiącu życia i oszacowali późniejsze ryzyko zwyrodnieniowych i rozwojowych zaburzeń neurologicznych oraz zaburzeń czynności nerek przed ukończeniem sześciu lat.”  “Zastosowali modele proporcjonalnego ryzyka dostosowując je do HMO, odnośnie roku urodzenia i płci, a także wykluczyli wcześniaki.” Zgłoszone wyniki wykazały, że “względne ryzyko (RR) wystąpienia neurologicznego zaburzenia rozwoju wynosi 1,8 (95% przedziałów ufności [CI] 1.1-2.8) porównując grupę niemowląt w wieku jednego miesiąca, które otrzymały najwięcej tiomersalu (dawka skumulowana ˃ 25 μg) z grupą, która go nie otrzymała.” Ponadto “ustalili zwiększone ryzyko następujących zaburzeń: autyzmu (RR 7,6, 95% CI = 1,8-31,5), nieorganicznych zaburzeń snu (RR 5,0, 95% CI = 1,6-15,9), jak również zaburzeń mowy (RR 2,1, 95% CI = 1,1-4,0)” w grupie, która otrzymała najwięcej tiomersalu.

Uwzględniając znaczną liczbę sprawdzonych, opublikowanych badań, które wykazały szkodliwość tiomersalu, łącznie z tymi, w których ekspozycja na tiomersal łączona jest z późniejszą diagnozą zaburzeń neurorozwojowych (16 badań) takich jak autyzm  czy wyżej opisany dowód pochodzący z własnego badania CDC, w którym dowiedziono związku pomiędzy poziomem ekspozycji na tiomersal a ryzykiem późniejszego zdiagnozowania autyzmu, jak to możliwe, że CDC konkluduje, iż nie ma dowodu na istnienie tego związku? Najwyraźniej CDC opiera swoje obecne stanowisko przede wszystkim na sześciu konkretnych opublikowanych badaniach epidemiologicznych, które same przeprowadzili, sfinansowali i/lub współsponsorowali, a które rozpoczęły się pod koniec lat 90-tych.

Wśród tych badań znalazły się (1) badanie ekologiczne występowania autyzmu a ekspozycja na tiomersal w Danii autorstwa Madsena i in.^[21] , (2) ekologiczne badanie występowania autyzmu a ekspozycja na tiomersal w Danii, Szwecji i Kalifornii autorstwa Stehr-Greena i in.^[22], (3) badanie występowania autyzmu a ekspozycja na tiomersal w Danii (również ekologiczne) autorstwa Hviida i in.^[23], (4) badanie kohortowe występowania autyzmu a ekspozycja na tiomersal w Wielkiej Brytanii autorstwa Andrewsa i in.^[24], (5) opublikowane badanie kohortowe CDC występowania autyzmu a ekspozycja na tiomersal w Stanach Zjednoczonych autorstwa Verstraetena i in.^[25] oraz (6) nowsze badanie kliniczno-kontrolne występowania autyzmu a ekspozycja na tiomersal w Stanach Zjednoczonych autorstwa Price’a i in.^[26] .

Pomimo że CDC przywołują kilka innych publikacji na potwierdzenie nieszkodliwości tiomersalu, tylko te sześć specjalnie uwzględnia jego domniemany związek z autyzmem.

Celem niniejszego przeglądu jest przeanalizowanie tych sześciu publikacji ^[21-26], które CDC nadzorowało i według których ekspozycja na tiomersal pochodzący ze szczepionek przed urodzeniem się dziecka i we wczesnym dzieciństwie nie wiążą się z ryzykiem przyszłego zdiagnozowania autyzmu lub zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD). Niniejszy przegląd zawiera analizę możliwych powodów, dla których ich opublikowane wyniki tak bardzo różnią się od rezultatów dociekań rozpoczętych przez liczne niezależne grupy badawcze od ponad 75 lat. Omówienie rozpoczyna się od analizy badania przeprowadzonego przez Madsena i in.^[21]

2. Badanie Madsena i in. z 2003 roku

 

Celem badania autorstwa Madsena i in.^[21] sponsorowanego przez CDC było sprawdzenie czy zaprzestanie stosowania szczepionek zawierających tiomersal w Danii doprowadzi do zmniejszenia zachorowalności na autyzm. Dane uzyskano z Centralnego Rejestru Psychiatrycznego w Danii, który zawiera wykaz wszystkich przyjęć do szpitali psychiatrycznych od 1971 roku i wszystkie kontakty do pacjentów ambulatoryjnych na oddziałach psychiatrycznych w Danii od 1995 roku. Autorzy badania przeanalizowali dane z lat 1971-2000 i zgłosili, że odsetek zachorowalności na autyzm wzrósł po wyeliminowaniu tiomersalu ze szczepionek (poczynając od 1992 roku, kiedy wycofano tiomersal ze szczepionek przeciwko chorobom wczesnego wieku dziecięcego).

Choć zastosowana metodologia budzi pewne wątpliwości, najpoważniejsze obawy dotyczą diagnozy. Jak opisano w niniejszej publikacji, dane szacunkowe tyczące się wszystkich przypadków autyzmu w Danii opierały się wyłącznie na diagnozach postawionych w czasie hospitalizacji w latach 1971-1994,  a następnie w czasie zarówno hospitalizacji, jak i wizyt ambulatoryjnych od 1995 do 2000 roku, w którym zakończono badanie.  A zatem kryteria włączenia do badania zostały znacznie rozciągnięte na dwa lata po wycofaniu tiomersalu ze szczepionek dla niemowląt w Danii, przez co powstał „sztuczny wzrost” częstości występowania autyzmu. Autorzy przyznali, że „stosunek wizyt ambulatoryjnych do hospitalizacji wyniósł około 4 do 6 razy więcej wizyt ambulatoryjnych niż hospitalizacji z wahaniami w czasie i przedziałach wiekowych.” Jednakże we wcześniejszej publikacji Madsena i in.^[27], ci sami autorzy stwierdzili w odniesieniu do tych samych danych, że „w naszym badaniu kohortowym 93,1% dzieci było leczonych jedynie jako pacjenci ambulatoryjni…”. W przeciwieństwie do stwierdzenia pochodzącego z badania Madsena i in.^[21], publikacja z 2002 roku wskazuje, że stosunek pacjentów ambulatoryjnych do hospitalizowanych w zbiorze danych z lat 1971-2000 wyniósł 13,5 : 1, co tłumaczyłoby jeszcze większy wzrost liczby zdiagnozowanych przypadków począwszy od 1995 roku (tj. po prawdopodobnym zakończeniu wycofywania szczepionek zawierających tiomersal, które rozpoczęło się w 1992 roku).

Co więcej, autorzy oświadczyli, że duńskie archiwum wykorzystane do ustalenia liczby przypadków nie uwzględniało dużej kliniki w Kopenhadze przed 1993 rokiem. W klinice tej zdiagnozowano aż 20% ogólnokrajowych przypadków autyzmu, co znów sztucznie zwiększyłoby występowanie autyzmu notowane w Danii po wycofaniu szczepionek zawierających tiomersal rozpoczętym w 1992 roku.

Autorzy nie wspominają o tej zmianie w kryteriach włączenia do badania (tj. o dodaniu nowej kliniki do archiwum) ani nie próbują dostosować swojej analizy do tej nieprawidłowości. Zamiast tego ujawniono ją w podobnej publikacji Stehra-Greena i in.^[22], w której autorzy stwierdzają w odniesieniu do duńskiego rejestru pacjentów autystycznych, że „przed 1992 rokiem dane w narodowym archiwum nie obejmowały przypadków zdiagnozowanych w jednej z dużych klinik w Kopenhadze (w której diagnozuje się około 20% ogólnokrajowych przypadków).”

Ponadto kryteria diagnozy „autyzmu” zmieniły się w toku prowadzenia badania. W latach 1971-1993 do ustalania częstości występowania autyzmu stosowano klasyfikację diagnostyczną ICD-8 (zaburzenia ze spektrum autyzmu pod symbolem 299.00 lub psychoza dziecięca pod symbolem 299.01). Jednak w latach 1994-2000 używano klasyfikacji ICD-10 (autyzm atypowy, F84.1). Mimo że autorzy nie odnieśli się do wpływu, jaki wywarła zmiana w kryteriach diagnostycznych, mogła ona skutkować aż 25-krotnym wzrostem liczby przypadków, ponieważ w jej wyniku nastąpił w Danii gwałtowny wzrost zachorowalności na autyzm z niskiego wskaźnika 1,2/10.000 do wysokiego 30,8/10.000 ^[28] .

Inną niepokojącą kwestią metodologiczną był fakt, że dane z 2001 roku, wykazujące silną tendencję spadkową zachorowalności na autyzm w co najmniej dwóch z trzech grup wiekowych (utrzymującą się od 1999 aż do 2001 roku) nie zostały uwzględnione w ostatecznej publikacji. Fakt ten nie ulegał wątpliwości, gdyż opracowanie, kiedy pierwszy raz przedłożono do publikacji, zawierało dane z 2001 roku. Po tym jak tygodnik Journal of the American Medical Association (JAMA) i Lancet odmówiły publikacji, został ponownie zaproponowany do druku w czasopiśmie Pediatrics wraz z danymi z 2001 roku. Jak powiedział jeden z naukowców recenzujących publikację złożoną w Pediatrics, „spadek częstości występowania, jaki wykazano dla kilku ostatnich lat jest prawdopodobnie najbardziej spektakularną cechą tej kalkulacji, przy czym obserwuje się go zarówno w najstarszej grupie wiekowej, jak i w najmłodszej. Autorzy nie omawiają kwestii czy niekompletne upewnienie się w przypadku najmłodszych dzieci lub opóźnienie w zapisie danych w kilku ostatnich latach może odgrywać rolę w tym spadku ani też czy prawdopodobne jest, że owo zmniejszenie się zachorowalności mogło być spowodowane wyeliminowaniem tiomersalu” (23 stycznia 2003 roku, wymiana informacji między dr Poulem Thorsenem z Uniwersytetu Aarhus a dr Coleenem Boyle, naukowcem z CDC).

W odpowiedzi na tę krytykę, autorzy usunęli dane liczbowe wyrażające częstotliwość występowania autyzmu w 2001 roku. Decyzja autorów, by zataić te dane przywodzi na myśl naukowe nadużycie, zwłaszcza gdy się ją powiąże z omówionymi wcześniej problematycznymi metodami określenia liczby przypadków autyzmu. Jeśli naukowcy sądzili, że tendencja spadkowa w latach 1999-2001 spowodowana była przez jakieś zjawisko niezwiązane z wycofaniem szczepionek zawierających tiomersal, naukowcy ci powinni byli uwzględnić takie dane, a następnie, w ramach ich omówienia, wyjaśnić ową tendencję.

Gdyby dane z 2001 roku znalazły się w ostatecznej publikacji, wyniki zgadzałyby się z nowszym badaniem CDC ^[29], w którym zgłoszono tendencję spadkową występowania autyzmu w Danii po usunięciu tiomersalu w 1992 roku. Zamiast znacznego wzrostu liczby zachorowań na autyzm po 1992 roku, niedawne duńskie badanie ujawniło, że liczba przypadków zaburzeń ze spektrum autyzmu w Danii zmniejszała się systematycznie od wysokiego wskaźnika 1,5% w latach 1994-95 (kiedy dzieci otrzymujące preparaty wolne od tiomersalu były zbyt małe, by zdiagnozowano u nich autyzm i z powodu znanego przesunięcia diagnozy, większość dzieci zdiagnozowanych urodziła się od 4 do 8 lat wcześniej [w latach 1985-1990]) do niskiego 1,0% w latach 2002-2004 (ponad 10 lat od rozpoczętego w 1992 roku stopniowego wprowadzania szczepionek nie zawierających tiomersalu).

3. Badanie Stehr-Greena i in. z 2003 roku

 

Badanie Stehr-Greena i in.^[22] nadzorowane przez CDC porównywało częstotliwość występowania autyzmu w Kalifornii, Szwecji i Danii z przeciętnymi ekspozycjami na szczepionki zawierające tiomersal. Analizy ekologiczne oparte na wykresach zostały wykorzystane do sprawdzenia danych ze stanu Kalifornia (krajowe sondaże dotyczące szczepień oraz liczba dzieci ze zdiagnozowanymi zaburzeniami przypominającymi autyzm, które poszukują placówek prowadzących edukację specjalną w Kalifornii), Szwecji (ogólnokrajowe dane dotyczące hospitalizacji pacjentów z autyzmem, zasięg powszechnych szczepień oraz informacje na temat stosowania wszystkich szczepionek i dawki tiomersalu konkretnej dla danej szczepionki) i Danii (ogólnokrajowy rejestr przypadków autyzmu zdiagnozowanych podczas hospitalizacji/leczenia ambulatoryjnego oraz informacje na temat stosowania wszystkich szczepionek i dawki tiomersalu konkretnej dla danej szczepionki).

Badanie to nastąpiło po i wydawało się, że zostało przeprowadzone w odpowiedzi na dane pochodzące z badania w Kalifornii^[30], które przedstawiono Institute of Medicine’s Immunization Safety Review Committee. Dane z Kalifornii wskazywały, że wyższa absorpcja szczepionek zawierających tiomersal w tym stanie w latach 90-tych korelowała z analogicznym wzrostem liczby zdiagnozowanych przypadków autyzmu.

W badaniu Stehr-Greena i in.^[22] naukowcy stwierdzili, że wiarygodność danych dotyczących zapadania na autyzm – a dane z Kalifornii obejmowały diagnozy zaburzeń ze spektrum autyzmu takich jak całościowe zaburzenie rozwoju (CZR) – mogła odpowiadać za ten wzrost. Jednak w opublikowanej reakcji na ten artykuł, Blaxill i Stehr-Green^[31] odpowiedzieli, że podane wskaźniki zapadania w Kalifornii opierały się wyłącznie na przypadkach autyzmu.

W opracowaniu Stehr-Greena, dane dotyczące występowania autyzmu w Szwecji wskazywały wzrost liczby przypadków autyzmu od 5 – 6 przypadków na 100.000 w latach 1980-82 do wartości szczytowej 9,2 przypadki na 100.000 w 1993 roku. W Szwecji wycofywanie szczepionek zawierających tiomersal rozpoczęło się w 1987 roku. Dane dotyczące zapadania na autyzm w Danii były identyczne jak te przekazane w omówionym powyżej badaniu Madsena i in.^[21]. Autorzy zgłosili zdumiewający, 20-krotny wzrost zapadania na autyzm w Danii w latach 1990-1999, pomimo rozpoczętego w 1992 roku wycofywania szczepionek zawierających tiomersal.

Co więcej, dane ze Szwecji opierały się wyłącznie na stacjonarnych pobytach w szpitalu (hospitalizacji). Ograniczenie to (licząc niewielką część wszystkich przypadków) prawdopodobnie spowodowało nierównomierne wahania w rocznych liczbach przypadków autyzmu zgłoszonych w tym kraju. Ponadto, dawka tiomersalu wynikająca ze szwedzkiego schematu szczepień w tym okresie była znacznie niższa (nominalna dawka maksymalna w wysokości 75 μg Hg przed ukończeniem drugiego roku życia) niż ta dopuszczalna w Kalifornii (i w całych Stanach Zjednoczonych), gdzie rozwijające się dzieci nominalnie otrzymywały do 237,5 μg Hg przed ukończeniem 18. miesiąca życia zgodnie ze standardowym schematem szczepień. Podsumowując, badanie Stehr-Greena i in. budzi wątpliwości ze względu na próbę połączenia danych ekologicznych z trzech różnych krajów, które względem siebie ukazały różną politykę szczepień i bardzo różne dawki tiomersalu.

4. Badanie Hviida i in. (2003 rok)

 

Populacyjne badanie kohortowe Hviida i in.^[23], na które CDC szeroko się powołuje, porównywało wskaźniki zapadania na autyzm u osób zaszczepionych szczepionkami wolnymi od tiomersalu ze wskaźnikami u tych, które otrzymały tiomersal. Autorzy zgłosili, że nie ma dowodu na to, iż zapadanie na autyzm zwiększa się pod wpływem ekspozycji na tiomersal.

Autorzy badania stwierdzili, że w badanej przez nich populacji średni wiek, w którym stawia się diagnozę autyzmu wynosi 4,7 lat ze standardowym odchyleniem wynoszącym 1,7 lat. Jednak w badaniu tym, zarówno w grupie badanej, jak i kontrolnej znalazły się już roczne dzieci. W związku z tym w odniesieniu do dzieci w grupie kontrolnej przed ukończeniem średniego wieku, w którym stawia się diagnozę minus dwa standardowe odchylenia (1,3 lata) od tego wieku istniało 97,5-procentowe prawdopodobieństwo, że w późniejszym czasie zachorują na autyzm i stąd możliwe jest, że zostały nieprawidłowo sklasyfikowane. Podobnie, w badaniu tym średni wiek, w którym stawia się diagnozę zaburzeń ze spektrum autyzmu wyniósł 6,0 lat ze standardowym odchyleniem wynoszącym 1,9 lat.

Zatem metodologia zastosowana w badaniu budzi wątpliwości, ponieważ wydaje się, że badanie zaniżyło liczbę zdiagnozowanych przypadków autyzmu oraz zaburzeń ze spektrum autyzmu. Dodatkowo, zamiast dokonać obliczenia dzieci w kohorcie, autorzy policzyli „osobolaty w okresie obserwacji”. Zgodnie z tą metodą, każda grupa wiekowa (dzieci roczne, dwulatki itd.) została uwzględniona w ten sam sposób, mimo że w młodszych grupach wiekowych diagnoza autyzmu jest znacznie mniej prawdopodobna. I znowu przyczyniło się to do niedoszacowania przypadków zdiagnozowanego autyzmu oraz zaburzeń ze spektrum autyzmu i odchyliło badanie w kierunku hipotezy zerowej (że ekspozycja na tiomersal nie wywiera żadnego statystycznie znaczącego wpływu na zaobserwowane wyniki).

5.Badanie Andrewsa i in. (2004 rok)

 

Badanie Andrewsa i in.^[24] było retrospektywnym badaniem kohortowym przeprowadzonym z wykorzystaniem informacji z bazy danych w Wielkiej Brytanii, w którym porównano wskaźniki zapadania na autyzm dzieci zaszczepionych szczepionką skojarzoną przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTaP) i błoniczo-tężcową adsorbowaną (DT). W badaniu Andrewsa i in.^[24] posłużono się modelami proporcjonalnego ryzyka Coxa do oceny okresu obserwacji w kohorcie zbadanej przez badaczy z wykorzystaniem zapisów w bazie danych lekarzy ogólnych, o której wiadomo było, że zawiera znaczną liczbę błędów.

Badacze ci zgłosili, że zwiększona ekspozycja na rtęć organiczną w szczepionkach zawierających tiomersal wiąże się ze znacząco niższym ryzykiem diagnozy ogólnych zaburzeń rozwoju i niespecyficznego opóźnienia rozwoju (choć zgłoszono znacząco wyższe ryzyko diagnozy tików).

Biorąc pod uwagę, że kilka badań przeprowadzonych przez niezależnych naukowców wykazało, iż ekspozycja na tiomersal stanowi czynnik ryzyka wystąpienia opóźnienia neurorozwojowego i zaburzeń neurorozwojowych ^{[10, 11, 16]}, mniejsza liczba przypadków tych opóźnień i zaburzeń w wyniku ekspozycji na tiomersal, którą wykazało badanie Andrewsa i in.^[24] wskazuje na możliwe problemy metodologiczne.

Wynik ten może się różnić od innych po części dlatego, że w pozostałych badaniach analizowano kohorty uwzględniające znacząco różne schematy szczepień dziecięcych i różne kryteria diagnostyczne wyników. Różnica ta może być spowodowana także tym, że w tych innych badaniach, które wykazały, iż tiomersal stanowi czynnik ryzyka wystąpienia opóźnienia neurorozwojowego i zaburzeń neurorozwojowych, zastosowano różne metody epidemiologiczne, zwłaszcza w odniesieniu do kwestii okresu obserwacji dzieci w badanych kohortach.

Metoda przyjęta do oceny okresu obserwacji dzieci jest najważniejszą kwestią we wszystkich badaniach analizujących związek między ekspozycjami a ryzykiem diagnozy zaburzenia neurorozwojowego w późniejszym czasie, szczególnie w tych przypadkach, gdy okresy po ekspozycji dla wszystkich uczestników badania są zasadniczo takie same. Przyczyną tego stanu rzeczy jest fakt, że ryzyko diagnozy zaburzenia neurorozwojowego nie jest jednolite przez całe życie człowieka. Jak zaobserwowano we właśnie omawianym badaniu, początkowy średni wiek, w którym autyzm może zostać zdiagnozowany wyniósł 2,62 lata, zaś standardowe odchylenie w średnim wieku wstępnej diagnozy zaburzenia neurorozwojowego wyniosło 1,58 lat. Ustalenia te są wysoce problematyczne, ponieważ (1) zastosowanie w odniesieniu do okresu obserwacji jakiejkolwiek metody, która nie uwzględnia czasu zwłoki pomiędzy narodzinami a wiekiem postawienia wstępnej diagnozy zaburzenia neurorozwojowego prawdopodobnie uniemożliwia zaobserwowanie rzeczywistego związku między ekspozycją a ryzykiem diagnozy zaburzenia neurorozwojowego w późniejszym czasie i (2) statystycznie, średni wiek postawienia diagnozy i wiek postawienia diagnozy uwzględniający standardowe odchylenie podane przez naukowców prowadzą do nonsensownego wyniku, że u znacznej liczby (2,5%) dzieci uczestniczących w tym badaniu zaburzenie neurorozwojowe zdiagnozowano ponad sześć miesięcy przed urodzeniem (tj. średni wiek minus dwa standardowe odchylenia, 2,62 – [2 x 1,58] = -0,54 lat).

Inną problematyczną kwestią związaną z tym badaniem jest zastosowanie przez autorów nieprzejrzystej, wielowymiarowej metody regresji do analizy absorpcji szczepionek i danych dotyczących zapadania na autyzm. Badanie uwzględniało jedną zmienną zależną (autyzm) oraz liczne zmienne niezależne, w tym takie zmienne niezależne (poziomy ekspozycji na tiomersal i rok urodzenia), które były ze sobą „skorelowane”, jako że ekspozycje na tiomersal rosły z czasem. W związku z tym badacze nie poinformowali o analizie statystycznej wpływu ekspozycji na tiomersal na częstotliwość występowania autyzmu, pomimo faktu, że sami stwierdzili, iż wpływu takiego nie zaobserwowano.

Co więcej, metody zastosowane w tym badaniu mogą stworzyć problem w regresji znany jako „współliniowość mnoga [multicolinearity]”. W tym przypadku, jako że zmienna czasu i zmienna ekspozycji na szczepionkę są skorelowane, konkurują ze sobą, by wyjaśnić efekt wyniku. Uwzględnienie zmiennej czasu zmniejsza znaczenie zmiennej ekspozycji. Mimo to autorzy nie wyjaśnili dlaczego włączyli zmienną czasu, która konkuruje ze zmienną ekspozycji. Niestety autorzy tego badania nigdy nie ujawnili danych surowych, tak by można było przeprowadzić prawidłową analizę jednej zmiennej umożliwiającą określenie prawdopodobieństwa związku między ekspozycją na tiomersal a ryzykiem autyzmu.

Należy również zauważyć, że ekspozycja na tiomersal w Wielkiej Brytanii (maksymalna dawka w wysokości 75 μg rtęci przed ukończeniem 4. miesiąca życia) była nieporównywalna z ekspozycją przyjętą w Stanach Zjednoczonych (maksymalna dawka 75 μg rtęci przed ukończeniem 2. miesiąca życia i 187,5 μg rtęci przed ukończeniem 6. miesiąca życia). Z tej przyczyny badanie to nie powinno być ekstrapolowane do prawdopodobieństwa zależności między autyzmem a tiomersalem w oparciu o amerykański schemat szczepień.

6. Badanie Verstraetena i in. (2003 rok)

 

Opublikowane przez CDC/ badanie Verstraetena i in.^[25] obejmuje analizę kohortową podzbioru rejestrów z baz danych dokumentacji medycznej kilku organizacji podtrzymywania zdrowia (HMOs), których akta przechowywane były w centralnej bazie danych Vaccine Safety Datalink (VSD). Badanie to składało się z co najmniej pięciu oddzielnych etapów. Na ostatnim etapie (tj. wyniki podane w publikacji) autorzy stwierdzili, że związek między ekspozycją na tiomersal w szczepionkach a częstotliwością występowania autyzmu nie istnieje. Jednak w opublikowanym badaniu nie zgłoszono żadnych danych, które wspierałyby tę konkluzję.

Wyniki pierwszego etapu badania udostępnione w streszczeniu przeznaczonym do prezentacji wewnętrznej przez Verstraetena i in.^[20] (wspomniane powyżej) z wykorzystaniem danych pochodzących z czterech (4) organizacji podtrzymywania zdrowia (HMOs) wykazały, że w przypadku niemowląt, które w wieku jednego miesiąca otrzymały dawkę rtęci w szczepionkach oraz immunoglobulinach większą niż 25 μg istnieje 7,6-krotnie większe prawdopodobieństwo diagnozy autyzmu niż u tych, które w ogóle nie były narażone na rtęć organiczną pochodzącą ze szczepionek.

W tym samym streszczeniu Verstraeten zgłasza, że ryzyko dowolnego zaburzenia neurorozwojowego wynosi 1,8, ryzyko zaburzeń mowy 2,1, zaś ryzyko nieorganicznych zaburzeń snu 5,0. Wszystkie ryzyka względne były statystycznie znaczące.

Na drugim etapie badania przyjęto inne podejście: porównano ekspozycję w wieku trzech miesięcy, nie zaś jednego. Wyniki tego etapu wykazały, że w przypadku dzieci, które otrzymały maksymalną ilość rtęci organicznej w szczepionkach dla niemowląt (6,5 μg) wystąpiło 2,48-krotnie większe prawdopodobieństwo diagnozy autyzmu w porównaniu z dziećmi, które otrzymały w szczepionkach dawkę rtęci mniejszą niż 37,5 μg. Wyniki te były również znaczące ze statystycznego punktu widzenia. Na tym etapie badania najwidoczniej nie dokonano żadnej oceny grupy kontrolnej, która nie otrzymała rtęci.

Na trzecim etapie badania, kiedy do analizy zastosowano więcej metod stratyfikacji danych oraz rozmaite kryteria włączenia/wyłączenia, ryzyko względne wystąpienia autyzmu po trzech miesiącach od ekspozycji na tiomersal spadło do 1,69. W tym momencie, dowód znajdujący się w emailu napisanym przez głównego badacza Verstraetena do kolegi spoza CDC (do którego autorzy uzyskali wgląd na mocy amerykańskiej Ustawy o Dostępie do Informacji [FOIA] z 1950 r. z późniejszymi zmianami) sugeruje, że Verstraeten mógł być poddawany naciskom ze strony CDC, aby zastosował wątpliwie metody statystyczne, które zaprzeczyłyby istnieniu luźnego związku między tiomersalem i autyzmem. W emailu tym Verstraeten stwierdził (Rycina 1),

„Nie chcę być adwokatem lobby antyszczepionkowego ani sprawiać wrażenia, jakby przekonano mnie, że tiomersal jest lub był szkodliwy, ale przynajmniej uważam, że powinniśmy posługiwać się rozsądną argumentacją naukową i nie pozwolić, by standardy dyktowało nam nasze pragnienie obalenia nieprzyjemnej teorii.”

 

Na czwartym i piątym etapie badania wykorzystano dane jedynie z dwóch pierwotnych organizacji podtrzymywania zdrowia (HMOs) oraz włączono do analizy trzecią HMO, Harvard Pilgrim. Niektórzy krytycy tego badania kwestionowali uwzględnienie Harvard Pilgrim, jako że wydawało się, iż w tej HMO stosuje się na dużą skalę wątpliwe praktyki przechowywania rejestrów, zaś stan Massachussets został zmuszony do przejęcia jej po tym, jak ogłosiła bankructwo. Dodatkowo, organizacja ta stosowała inne kody diagnostyczne niż pozostałe dwie HMOs na etapach 2 i 3.

Krytycy zwracali także uwagę na fakt, że w badaniu uwzględniono młodsze dzieci, od urodzenia do trzech lat, mimo że średni wiek postawienia diagnozy autyzmu w tamtym czasie wynosił  4,4 lata. Ponieważ połowa dzieci w chwili zdiagnozowania u nich autyzmu ma ponad 4,4 lata, znacznie więcej niż 3 lata przyjęte w tym badaniu jako maksymalny wiek, z analizy tej wykluczono ponad 50% wszystkich przypadków autyzmu z omawianej HMO. Co więcej, kohorta z tej HMO zawiera 7 razy mniej dzieci niż główna kohorta w poprzednim badaniu (tj. HMO B), jak też nie podjęto żadnej wyraźnej próby oceny siły tej HMO, by wykazać jakikolwiek statystycznie znaczący wpływ.

Warto też zauważyć brak zróżnicowania warstw w różnych HMOs w badaniu Verstraetena i in.^[25]. Badanie kohortowe mające na celu ocenę wpływu danego sposobu terapii na późniejszy wynik z założenia powinno być tak zaprojektowane, by zmaksymalizować zakres niezależnej zmiennej „sposobu terapii” (w tym przypadku ekspozycji na tiomersal) w celu ustalenia czy rzeczywiście ma on „wpływ” na zależną zmienną wyniku poekspozycyjnego (w badaniu tym zaburzenia neurologiczne). Jednakże autorzy sprytnie rozwarstwili analizę na podstawie płci uczestników, daty urodzenia i najczęściej odwiedzanej kliniki. Obniżyło to skutecznie zróżnicowanie ekspozycji na tiomersal w warstwach do tego stopnia, że zredukowało zdolność analizy końcowej do ustalenia jakichkolwiek poza „najsilniejszymi” efektów wyniku związanych z ekspozycją na tiomersal. Problemy z takimi praktykami „nadmiernego dopasowania” zostały szczegółowo przedyskutowane w recenzowanej literaturze naukowej i poświęcimy im więcej uwagi w omówieniu kolejnego badania Price’a i in.^[26] nadzorowanego przez CDC.

Inna wątpliwość natury metodologicznej związana z badaniem Verstraetena i in.^[25] odnosi się do kwestii minimalnego okresu obserwacji dla dzieci w badanych kohortach koniecznego do zagwarantowania, że wszystkie przypadki w kohorcie zostaną rozpoznane z dużą dozą pewności. Kwestia ta była wymieniana jako problem w poprzednich badaniach. Jak wspomniano powyżej, metoda przyjęta do ustalenia minimalnego okresu obserwacji dzieci jest najważniejszą kwestią we wszystkich badaniach analizujących związek między ekspozycjami a ryzkiem diagnozy zaburzenia neurorozwojowego w późniejszym czasie, szczególnie w tych przypadkach, gdy ekspozycja u wszystkich uczestników badania jest taka sama lub zasadniczo taka sama.

Przyczyną tego stanu rzeczy jest fakt, że ryzyko diagnozy zaburzenia neurorozwojowego nie jest jednolite przez całe życie człowieka. Każda metoda, która nie uwzględnia czasu zwłoki pomiędzy narodzinami a wiekiem postawienia wstępnej diagnozy zaburzenia neurorozwojowego prawdopodobnie uniemożliwia zaobserwowanie rzeczywistego związku między ekspozycją a ryzykiem diagnozy zaburzenia neurorozwojowego w późniejszym czasie. Verstraeten i in.^[25] włączyli do grupy kontrolnej dzieci za małe (w tym nie mające jeszcze roku), aby można było zdiagnozować u nich zaburzenie neurorozwojowe. Pomimo to, w swoim badaniu Verstraeten i in.^[25] odkryli zwiększone wskaźniki ryzyka wystąpienia tików i opóźnienia w rozwoju językowym. Jednak autorzy stwierdzili, że ponieważ wyniki te nie były zgodne dla badanych HMOs, te znacząco podwyższone wskaźniki ryzyka nie mogą służyć do kategorycznego stwierdzenia, iż ekspozycja na rtęć organiczną ze szczepionek zawierających tiomersal może przynosić potencjalne, niepożądane skutki

7. Badanie Price’a i in. z 2010 roku

 

W 2010 roku CDC opublikowało kolejne badanie epidemiologiczne dotyczące tiomersalu i autyzmu ^[26]. To badanie kliniczno-kontrolne zostało przeprowadzone z wykorzystaniem danych z trzech organizacji opieki kierowanej (MCOs) i uczestniczyło w nim 256 dzieci ze zdiagnozowanym zaburzeniem ze spektrum autyzmu (ASD) oraz 752 dzieci w grupie kontrolnej, które dopasowano do dzieci z diagnozą autyzmu pod względem roku urodzenia, płci i organizacji opieki kierowanej [MCOs]. Ekspozycję na tiomersal w szczepionkach i preparatach immunoglobulinowych ustalono z wykorzystaniem elektronicznych rejestrów szczepień, kart medycznych, a także wywiadów z rodzicami.

Do oceny związków między ASD, autyzmem dziecięcym (AD) i ASD z regresją i ekspozycją na rtęć etylową w okresie prenatalnym, od urodzenia do 1. miesiąca życia, od urodzenia do 7. miesiąca życia i od urodzenia do 20. miesiąca życia zastosowano warunkową regresję logistyczną. Według opublikowanego przez naukowców ustalenia, ekspozycja na tiomersal w szczepionkach w okresie prenatalnym i niemowlęcym oraz na zawierające tiomersal immunoglobuliny nie wiąże się ze statystycznie znaczącym ryzykiem autyzmu.

Jak wspomniano powyżej, w badaniach kliniczno-kontrolnych największe obawy związane z metodologią budzi zjawisko znane jako „nadmierne dopasowanie [overmatching]”. Obawę, że zjawisko to jest obecne w badaniu Price’a i in.^[26] wyrazili wcześniej DeSoto i Hitlan ^[32]. W swojej kompleksowej analizie błędów nadmiernego dopasowania popełnionych konkretnie w publikacji Price’a, DeSoto i Hitlan ^[32] stwierdzili, że

„Dopasowanie nie może – lub nie powinno – być dokonywane w taki sposób, który sztucznie zwiększa prawdopodobieństwo, że w warstwach ekspozycja będzie taka sama; dzieje się tak, gdy zmienna dopasowania jest istotnym predyktorem ekspozycji, a nazywamy to nadmiernym dopasowaniem.”

Przypadki zostały dopasowane do dzieci w grupie kontrolnej w tym samym wieku i tej samej płci, podlegających tym samym HMOs i objętych zasadniczo tym samym schematem szczepień z użyciem szczepionek tych samych producentów. W związku z brakiem zróżnicowania ekspozycji na tiomersal w badaniu Price’a, DeSoto i Hitlan twierdzą dalej, „w ciągu różnych lat średnia skumulowana ekspozycja waha się od 42,3 μg do 125,46 μg; podczas gdy w warstwach roku urodzenia (sic) różnica między średnimi ekspozycjami nie przekracza 15 mikrogramów.”

Innymi słowy, maksymalny poziom zmienności ekspozycji na tiomersal u porównywanych przypadków [autyzmu] i dzieci w grupie kontrolnej wyniósł 15 μg rtęci w porównaniu z ilością rtęci wynoszącą „83” μg w średnich skumulowanych ekspozycjach w badaniach kohortowych. Ponadto, zakres ten jest znacznie mniejszy niż zakres ekspozycji na tiomersal, który można było wykorzystać do określenia ryzyka, w tym (a) 0 do 50 μg rtęci dla dziecka w wieku jednego miesiąca, (b) 0 do 90 μg rtęci dla dziecka w wieku siedmiu miesięcy, i (c) 0 do 300 μg rtęci dla dziecka w wieku 20 miesięcy.

Ostatecznie, w odniesieniu do badania Price’a, DeSoto i Hitlan ^[32] skonkludowali, „publikacja ta jest wadliwa.  Niestety naprawa analityczna nadmiernego dopasowania nie jest możliwa: to błąd na etapie projektu.”

Uwzględniona w tym badaniu ekspozycja na tiomersal dzieci w okresie prenatalnym wiąże się ze szczepionką inaktywowaną przeciwko grypie z tiomersalem jako konserwantem dla kobiet w ciąży i z immunoglobuliną anty-Rho (D) podawaną ciężarnym, aby zapobiec uszkodzeniu rozwijającego się płodu w wyniku konfliktu serologicznego Rh. W przeciwieństwie do ekspozycji poporodowej, czyli szczepionek zawierających tiomersal w kalendarzu szczepień zalecanych dla dzieci, ekspozycje w wieku prenatalnym nie mogą być nadmiernie dopasowane w badaniu, w którym rozwarstwiono uczestników pod względem roku urodzenia lub HMO. Dowód zawarty w podstawowym sprawozdaniu CDC i dotyczący badania Price’a wskazuje na znaczące ryzyko autyzmu regresywnego na skutek dawek tiomersalu podawanych w okresie prenatalnym już na poziomach tak niskich, jak 16 μg Hg ^[33].

Jednak przedstawione w tej publikacji ryzyko autyzmu regresywnego w wyniku ekspozycji na tiomersal w okresie prenatalnym wyniosło 1,86 i dało wartość P 0.072, którą uznano za nieznaczącą na podstawie obliczonej przez autorów wartości granicznej P < 0,05. Jednakże wartości P pomiędzy 0,05 a 0,10 są „minimalnie istotne” i powinny zasługiwać na kolejne badania. Co więcej, w toku dalszej analizy ustalono, że sprawozdanie podstawowe z 2009 roku ^[33] z badania Price’a i in.^[26] wskazywało, iż model ekspozycji na tiomersal w okresie prenatalnym działał na sześć różnych sposobów i że najbardziej wiarygodne metody (te, które pominęły wpływ ekspozycji na tiomersal w okresie poporodowym) ujawniły wysoce znaczące z punktu widzenia statystyki ryzyka względne regresywnych ASD aż do wartości 8,73 (P = 0.009) w wyniku ekspozycji na tiomersal ze szczepionek przeciwko grypie mających w składzie tiomersal oraz z produktów z  immunoglobuliną anty-Rho (D) w stosunku do braku ekspozycji na tiomersal w okresie prenatalnym. Co ciekawe, tych bardziej istotnych wyników nie podano w publikacji. Brak wzmianki o tych danych w opracowaniu, a w ich miejsce zgłoszenie znacząco niższej wartości może wydawać się naukowym nadużyciem ze strony autorów tego badania.

8. Wnioski

 

Jak wynika z niniejszego przeglądu, badania, na których polega CDC, a nad którymi sprawował pewną dozę kontroli, wskazują, że ekspozycja na rtęć organiczną w szczepionkach nie powoduje zwiększonego ryzyka autyzmu, zaś niektóre z tych badań dowodzą nawet, że ekspozycja na tiomersal wydaje się zmniejszać to ryzyko. Te sześć badań pozostaje w ostrym kontraście wobec analiz prowadzonych przez niezależnych naukowców od przeszło 75 lat, które konsekwentnie wykazywały szkodliwość tiomersalu. Jak wspomniano we Wstępie, wiele badań przeprowadzonych przez niezależnych badaczy ujawniło związek między tiomersalem a zaburzeniami neurorozwojowymi.

Dla przykładu kilkanaście badań, w tym trzy z sześciu uwzględnionych w niniejszym omówieniu, wykazało, że tiomersal stanowi czynnik ryzyka wystąpienia tików ^{[10, 17, 24, 25, 34, 35]}. Co więcej, ustalono, iż tiomersal jest również czynnikiem ryzyka wystąpienia opóźnienia w rozwoju mowy, opóźnienia w rozwoju językowym, zespołu zaburzeń koncentracji uwagi oraz autyzmu ^{[10, 11, 15-17, 24, 25, 34]}.

Biorąc pod uwagę, że istnieją liczne badania przeprowadzone przez niezależnych naukowców, które ujawniają związek między tiomersalem a zaburzeniami neurorozwojowymi, wyniki sześciu badań poddanych analizie w niniejszym omówieniu, zwłaszcza te wykazujące działanie ochronne tiomersalu, powinny zakwestionować trafność metodologii wykorzystanej w tych badaniach.

Wykaz najczęstszych problemów metodologicznych w tych sześciu badaniach znajduje się w Tabeli 1. Co ważne, pięć publikacji przeanalizowanych w niniejszym omówieniu, czyli wszystkie z wyjątkiem badania Hviida i in.^[23], zostało zleconych bezpośrednio przez CDC, co wskazuje na możliwy konflikt interesów bądź stronniczość w czasie badania, jako że promocja szczepień jest najważniejszym zadaniem CDC. Niewykluczone, że gdyby ustalono związek między poważnymi zaburzeniami neurologicznymi a tiomersalem w szczepionkach, odkrycie to mogłoby być postrzegane jako szkodliwe dla programu szczepień.

Tabela 1

Problemy metodologiczne najczęściej występujące w każdym z sześciu omówionych badań.

Zrecenzowane badanie	Problemy metodologiczne
Madsen i in. [21]	(i) Zmiana kryteriów włączenia w badaniach ekologicznych. (ii) Pominięcie istotnych wyników w ostatecznej publikacji. (iii) Wnioski nie dające się uogólnić na amerykański schemat szczepień z powodu bardzo różnych schematów szczepień i różnych dawek tiomersalu w innych krajach.
Stehr-Green i in. [22]	(i) Zmiana kryteriów włączenia w badaniach ekologicznych. (ii) Pominięcie istotnych wyników w ostatecznej publikacji. (iii) Wnioski nie dające się uogólnić na amerykański schemat szczepień z powodu bardzo różnych schematów szczepień i różnych dawek tiomersalu w innych krajach.
Hviid i in. [23]	(i) Uwzględnienie „osobolat” w odniesieniu do ekspozycji zamiast faktycznych poziomów ekspozycji. (ii) Wnioski nie dające się uogólnić na amerykański schemat szczepień z powodu bardzo różnych schematów szczepień i różnych dawek tiomersalu w innych krajach.
Andrews i in. [24]	(i) Uwzględnienie „osobolat” w odniesieniu do ekspozycji zamiast faktycznych poziomów ekspozycji. (ii) Wnioski nie dające się uogólnić na amerykański schemat szczepień ze powodu bardzo różnych schematów szczepień i różnych dawek tiomersalu w innych krajach.
Verstraeten i in. [25]	(i) Kohorta dzieci zbyt małych, by w okresie obserwacyjnym można było zdiagnozować autyzm. (ii) Zjawisko „nadmiernego dopasowania” spowodowane zbyt dokładnym dopasowaniem przypadków i dzieci w grupie kontrolnej. (iii) Pominięcie istotnych wyników w ostatecznej publikacji.
Price i in. [26]	(i) Zjawisko „nadmiernego dopasowania” spowodowane zbyt dokładnym dopasowaniem przypadków i dzieci w grupie kontrolnej. (ii) Pominięcie istotnych wyników w ostatecznej publikacji.

 

Konflikt interesów

Wszyscy badacze w tym badaniu byli zaangażowani w szczepionkowe/biologiczne spory sądowe.

Zobacz na:

 

Przypisy:

1. Dórea JG. Low-dose mercury exposure in early life: relevance of thimerosal to fetuses, newborns and infants. Current Medicinal Chemistry. 2013;20(32):4060–4069.
2. Geier DA, Sykes LK, Geier MR. A review of thimerosal (merthiolate) and its ethylmercury breakdown product: specific historical considerations regarding safety and effectiveness. Journal of Toxicology and Environmental Health B: Critical Reviews. 2007;10(8):575–596.
3. Fagan DG, Pritchard JS, Clarkson TW, Greenwood MR. Organ mercury levels in infants with omphaloceles treated with organic mercurial antiseptic. Archives of Disease in Childhood. 1977;52(12):962–964.
4. Matheson DS, Clarkson TW, Gelfand EW. Mercury toxicity (acrodynia) induced by long-term injection of gammaglobulin. Journal of Pediatrics. 1980;97(1):153–155.
5. Axton JH. Six cases of poisoning after a parenteral organic mercurial compound (merthiolate) Postgraduate Medical Journal. 1972;48(561):417–421.
6. Patrizi A, Rizzoli L, Vincenzi C, Trevisi P, Tosti A. Sensitization to thimerosal in atopic children. Contact Dermatitis. 1999;40(2):94–97.
7. Heinonen OP, Shapiro S, Monson RR, Hartz SC, Rosenberg L, Slone D. Immunization during pregnancy against poliomyelitis and influenza in relation to childhood malignancy. International Journal of Epidemiology. 1973;2(3):229–235.
8. Vojdani A, Pangborn JB, Vojdani E, Cooper EL. Infections, toxic chemicals and dietary peptides binding to lymphocyte receptors and tissue enzymes are major instigators of autoimmunity in autism. International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 2003;16(3):189–199.
9. Koh KJ, Warren L, Moore L, James C, Thompson GN. Wells’ syndrome following thiomersal-containing vaccinations. Australasian Journal of Dermatology. 2003;44(3):199–202.
10. Young HA, Geier DA, Geier MR. Thimerosal exposure in infants and neurodevelopmental disorders: an assessment of computerized medical records in the vaccine safety datalink. Journal of the Neurological Sciences. 2008;271(1-2):110–118.
11. Gallagher C, Goodman M. Hepatitis B triple series vaccine and developmental disability in US children aged 1–9 years. Toxicological and Environmental Chemistry. 2008;90(5):997–1008.
12. Mrozek-Budzyn D, Majewska R, Kieltyka A, Augustyniak M. Neonatal exposure to thimerosal from vaccines and child development in the first 3 years of life. Neurotoxicology and Teratology. 2012;34(6):592–597.
13. Dórea JG, Marques RC, Isejima C. Neurodevelopment of Amazonian infants: antenatal and postnatal exposure to methyl- and ethylmercury. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2012;2012:9 pages.132876
14. Geier DA, Hooker BS, Kern JK, King PG, Sykes LK, Geier MR. A two-phase study evaluating the relationship between thimerosal-containing vaccine administration and the risk for an autism spectrum disorder diagnosis in the united states. Translational Neurodegeneration. 2013;2, article 25. Bezpieczeństwo tiomersalu w szczepionkach
15. Gallagher CM, Goodman MS. Hepatitis B vaccination of male neonates and autism diagnosis, NHIS 1997–2002. Journal of Toxicology and Environmental Health A: Current Issues. 2010;73(24):1665–1677.
16. Geier DA, King PG, Sykes LK, Geier MR. A comprehensive review of mercury provoked autism. Indian Journal of Medical Research. 2008;128(4):383–411.
17. Barile JP, Kuperminc GP, Weintraub ES, Mink JW, Thompson WW. Thimerosal exposure in early life and neuropsychological outcomes 7–10 years later. Journal of Pediatric Psychology. 2012;37(1):106–118.
18. Geier DA, Geier MR. A meta-analysis epidemiological assessment of neurodevelopmental disorders following vaccines administered from 1994 through 2000 in the United States. Neuroendocrinology Letters. 2006;27(4):401–413.
19. Immunization Safety and Autism. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/00_pdf/CDCStudiesonVaccinesandAutism.pdf.
20. Verstraeten T, Davis RL, Gu D, DeStefano F. Increased risk of developmental neurologic impairment after high exposure to thimerosal-containing vaccine in first month of life. Proceedings of the Epidemic Intelligence Service Annual Conference; 2000; Atlanta, Ga, USA. Centers for Disease Control and Prevention;
21. Madsen KM, Lauritsen MB, Pedersen CB, et al. Thimerosal and the occurrence of autism: negative ecological evidence from Danish population-based data. Pediatrics. 2003;112(3 I):604–606.
22. Stehr-Green P, Tull P, Stellfeld M, Mortenson P-B, Simpson D. Autism and thimerosal-containing vaccines: lack of consistent evidence for an association. American Journal of Preventive Medicine. 2003;25(2):101–106.
23. Hviid A, Stellfeld M, Wohlfahrt J, Melbye M. Association between thimerosal-containing vaccine and autism. Journal of the American Medical Association. 2003;290(13):1763–1766.
24. Andrews N, Miller E, Grant A, Stowe J, Osborne V, Taylor B. Thimerosal exposure in infants and developmental disorders: a retrospective cohort study in the United Kingdom does not support a causal association. Pediatrics. 2004;114(3):584–591.
25. Verstraeten T, Davis RL, DeStefano F, et al. Safety of thimerosal-containing vaccines: a two-phased study of computerized health maintenance organization databases. Pediatrics. 2003;112(5):1039–1048.
26. Price CS, Thompson WW, Goodson B, et al. Prenatal and infant exposure to thimerosal from vaccines and immunoglobulins and risk of autism. Pediatrics. 2010;126(4):656–664.
27. Madsen KM, Hviid A, Vestergaard M, et al. MMR vaccination and autism–a population-based follow-up study. Ugeskrift for Laeger. 2002;164(49):5741–5744.
28. Hooker BS, Trelka JA. More on Madsen’s analysis. Journal of American Physicians and Surgeons. 2004;9(4)
29. Gronborg TK, Schendel DE, Parner ET. Recurrence of autism spectrum disorders in full- and half-siblings and trends over time: a population-based cohort study. Journal of the American Medical Association Pediatrics. 2013;167(10):947–953. Bezpieczeństwo tiomersalu w szczepionkach
30. Blaxill MF. Immunization Safety Review: Thimerosal-Containing Vaccines and Neurodevelopmental Disorders. Washington, DC, USA: Institute of Medicine; 2001. The rising incidence of autism: associations with thimerosal.
31. Blaxill MF, Stehr-Green P. Concerns continue over mercury and autism (multiple letters) American Journal of Preventive Medicine. 2004;26(1):91–92.
32. DeSoto MC, Hitlan RT. Vaccine safety study as an interesting case of “over-matching” In: Fitzgerald M, editor. Recent Advances in Autism Spectrum Disorders—Volume I. P.M.F.; 2013.
33. Price C, Robertson A, Goodson B. Thimerosal and Autism. ABT Associates; 2009.
34. Thompson WW, Price C, Goodson B, et al. Early thimerosal exposure and neuropsychological outcomes at 7 to 10 years. The New England Journal of Medicine. 2007;357(13):1281–1292.
35. Geier DA, Geier MR. A two-phased population epidemiological study of the safety of thimerosal-containing vaccines: a follow-up analysis. Medical Science Monitor. 2005;11(4):CR160–CR170.