Ocena działania rakotwórczego formaldehydu w świetle najnowszych danych literaturowych.

Małgorzata Kupczewska-Dobecka
Zakład Informacji Naukowej, Instytut Medycyny Pracy im. prof. J. Nofera, Łódź

Streszczenie

W 2004 r. w Polsce dokonano zmiany kategoryzacji rakotwórczości formaldehydu w taki sposób, aby była spójna z klasyfikacją ra­kotwórczości w Unii Europejskiej. Formaldehyd w Unii Europejskiej został zaliczony do kategorii 3., tj. do substancji o możliwym działaniu rakotwórczym na człowieka. Są to substancje, co do których dostępne informacje nie pozwalają na przeprowadzenie za­dowalającej oceny. Istnieją dowody pochodzące z odpowiednich badań na zwierzętach, jednak nie wystarczają one do umieszczenia tej substancji w kategorii 2., tj. substancji, które rozpatruje się jako rakotwórcze dla człowieka. W 2006 r. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) zaliczyła formaldehyd do grupy 1., tj. substancji o działaniu rakotwórczym dla człowieka. Uwzględniono 3 typy nowotworów złośliwych do oceny potencjalnego działania rakotwórczego formaldehydu u ludzi: rak nosogardła, białaczka i rak zatokowo-nosowy. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem przyjęła następujące kategorie dowodu działania rako­twórczego formaldehydu: wystarczający dla raka nosogardła, ograniczony dla raka zatokowo-nosowego, oraz niewystarczający, aby twierdzić, że formaldehyd może powodować białaczkę u osób narażonych w przemyśle. W Polsce dotychczasowa wartość najwyż­szego dopuszczalnego stężenia formaldehydu na stanowiskach pracy wynosi 0,5 mg/m³ (jako średnia ważona dla 8-godzinnego dnia pracy), a wartość dopuszczalnego stężenia chwilowego — 1 mg/m³. Wartość ta została ustalona na podstawie działania drażniącego. W Unii Europejskiej rozważa się przyjęcie tych wartości na poziomie odpowiednio 0,2 ppm i 0,4 ppm. Można przypuszczać, że wartość dopuszczalnego stężenia formaldehydu w powietrzu środowiska pracy w Polsce będzie poddana weryfikacji w najbliższym czasie i do­stosowana do standardów obowiązujących w Unii Europejskiej. Med. Pr. 2007:58(6):1-13 Słowa kluczowe: formaldehyd, działanie rakotwórcze, normatywy higieniczne.

WSTĘP

Formaldehyd (aldehyd metylowy, aldehyd mrówko­wy, metanal, oksometan, oksymetylen, tlenek mety­lenu) jest bezbarwnym gazem o ostrej, nieprzyjemnej woni. W obrocie handlowym najczęściej jest spotykany jako 30-50% roztwór wodny, stabilizowany metanolem w celu zahamowania polikondensacji, znany pod nazwą formaliny. Często spotykany jest także niskocząsteczko- wy łańcuchowy homopolimer paraformaldehyd, będą­cy amorficznym proszkiem, lub krystaliczny cykliczny trimer trioksan. Jeśli weźmie się pod uwagę wysoką reaktywność formaldehydu, to powoduje on miejscowe podrażnienie, wykazuje ostre działanie toksyczne i posiada własności cytotoksyczne. Dane na temat przewle­kłego toksycznego działania formaldehydu u pracowni­ków w warunkach narażenia zawodowego nie są liczne. W dużej części tych badań nie ma grup kontrolnych, a dane na temat występujących poziomów narażenia często budzą zastrzeżenia. Zwykle obok formaldehy­du obecne jest narażenie na inne substancje drażniące, takie jak produkty rozkładu żywic, pył drewna, roz­puszczalniki organiczne. Tym niemniej analiza istnie­jących danych wskazuje, że podobnie jak w przypadku narażenia krótkotrwałego, również w warunkach za­wodowego narażenia przewlekłego formaldehyd działa przede wszystkim drażniąco na drogi oddechowe i spo­jówki oczu.

Potencjalne działanie rakotwórcze formaldehy­du u ludzi narażonych na ten związek zawodowo jest przedmiotem ciągłych badań, analiz i szacowań. W Pol­sce, zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z 2004 r. w sprawie substancji, preparatów, czynników lub procesów technologicznych o działaniu rakotwór­czym lub mutagennym w środowisku pracy (1), formal­dehyd został zaliczony do kategorii 3., tj. do substancji o możliwym działaniu rakotwórczym na człowieka. Są to substancje, co do których dostępne informacje nie pozwalają na przeprowadzenie zadowalającej oceny. Istnieją dowody pochodzące z odpowiednich badań na zwierzętach, jednak nie wystarczają one do umiesz­czenia tej substancji w kategorii 2., tj. substancji, które rozpatruje się jako rakotwórcze dla człowieka. Niniejsze rozporządzenie było poprzedzone Rozporządzeniem Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej z 1996 r. w spra­wie czynników rakotwórczych w środowisku pracy oraz nadzoru nad stanem zdrowia pracowników zawodo­wo narażonych na te czynniki (2), które utraciło moc z dniem 1 maja 2004 r. w związku z wejściem Polski do Unii Europejskiej. Rozporządzenie określało wykaz substancji, czynników i procesów technologicznych o działaniu rakotwórczym i prawdopodobnym działa­niu rakotwórczym, zwanych czynnikami rakotwórczy­mi’, a pracodawcy zatrudniającemu pracowników w na­rażeniu na te czynniki wyznaczało określone obowiązki, takie jak prowadzenie rejestru tych czynników i rejestru narażonych pracowników, stosowaniu środków zapobie­gawczych, informowaniu pracowników i ich szkoleniu. Publikowany wykaz został sporządzony na podstawie kryteriów oceny działania rakotwórczego przyjętych przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (IARC), która zaklasyfikowała formaldehyd do gru­py 2A, tj. czynników prawdopodobnie rakotwórczych dla ludzi (3,4). Stąd formaldehyd został umieszczony w wykazie czynników prawdopodobnie rakotwórczych dla ludzi i był objęty wszelkimi restrykcjami wynikają­cymi z tego przepisu.

Omawiana zmiana kategoryzacji rakotwórczości formaldehydu w 2004 r. w taki sposób, aby była spój­na z klasyfikacją rakotwórczości w Unii Europejskiej, początkowo spowodowała szereg nieporozumień i nie­jasności związanych z zaliczeniem formaldehydu do odpowiedniej grupy substancji, a tym samym wypeł­nieniem obowiązków związanych z obrotem, produkcją i importem tej substancji. Obecnie sytuacja się ustabi­lizowała, ale w ostatnich latach formaldehyd ponownie stał się przedmiotem wielu badań i oszacowań, których celem była możliwość dokonania oceny działania rako­twórczego tego czynnika. Komitet Naukowy ds. Ustala­nia Dopuszczalnych Poziomów Narażenia Zawodowego (SCOEL) w Unii Europejskiej wypracowuje uzasadnie­nie „bezpiecznego” stężenia formaldehydu w powietrzu środowiska pracy, prężnie działa też FormaCare Sector Group (grupa formaldehydowa CEFIC — Conseil Eu­ropéen de l’Industrie Chimique/European Chemical Industry Council), w skład której wchodzi szereg kon­cernów przemysłowych: Agrolinz (Australia), Arkema (Niemcy), BASF (Niemcy), Caldic Chemie (Holandia), Casco Adhesives (Szwecja), Celanese (Ticona) (Niem­cy), Chemko (Słowacja), Dupont de Nemours (Holan­dia), Dynea (Finlandia), Eastman (Holandia), Ercros Industrial (Hiszpania), FINSA (Hiszpania), Hexion (Borden, Bakelite, RPP and RSM) (Wielka Brytania), INEOS (Niemcy), ISP Marl (Niemcy), Kronochem (Niemcy), Lanxess (Niemcy), MKS Marmara (Turcja), Mitsubishi (Japonia), Perstorp (Szwecja), Polialco, Po- lioli (Włochy), Sadepan (Włochy), Silekol (Polska) oraz Synthite (Walia). FormaCare ściśle kooperuje z podob­ną organizacją w Stanach Zjednoczonych — US For­maldehyde Council Inc. (FCI).

Trwają prace nad opracowaniem dokumentacji do­puszczalnych poziomów narażenia zawodowego przy udziale grup niezależnych ekspertów: Industrial Health Foundation (IHF), Health and Safety Executive (HSE) w Wielkiej Brytanii, Beratergremium für Umweltrele­vante Altstoffe (BaUa) (the German Advisory Commit­tee on Existing Chemicals of Environmental Relevance) w Niemczech. W 2006 r. Międzynarodowa Agencja Ba­dań nad Rakiem IARC zmieniła kategoryzację formal­dehydu i zaliczyła tę substancję do grupy 1., tj. substan­cji o działaniu rakotwórczym dla człowieka (5).

Z jednej strony nadal otwarte pozostaje pytanie, czy formaldehyd powinien być traktowany, jak kancero- gen zawodowy. Czy powinien posiadać ustaloną war­tość dopuszczalnego poziomu narażenia zawodowego? A może narażenie zawodowe powinno być ograniczone do możliwie najniższego stężenia, prawdopodobnego do utrzymania w stosowanym procesie technologicz­nym? Z drugiej strony formaldehyd jest naturalnie wy­twarzany w naszym ustroju, nie powodując ujemnych skutków dla zdrowia. Efekt kancerogenny uzyskano po ekspozycji szczurów na formaldehyd w bardzo wyso­kim stężeniu. Formaldehyd nie działa genotoksycznie. Dostępne dane epidemiologiczne są niejednoznaczne, słabo udokumentowano wielkości stężeń formaldehydu w powietrzu środowiska pracy, a w ocenianych rapor­tach zwraca się uwagę na występowanie czynników za­kłócających.

Założeniem pracy jest przedstawienie najnowszych danych dotyczących kancerogennego działania formal­dehydu u ludzi, które pochodząc z badań przeprowa­dzonych lub powtórnie analizowanych w ostatnim cza­sie. W publikacji zamieszczono dowody rakotwórczego działania formaldehydu u ludzi, które stały się podstawą ostatniej oceny przeprowadzonej przez Międzynarodo­wą Agencję Badań nad Rakiem (IARC), oraz rozważa­nia związane z wykluczeniem tego działania.

KLASYFIKACJA

Formaldehyd w Unii Europejskiej został zaliczony do kategorii 3., tj. do substancji o możliwym działaniu ra­kotwórczym na człowieka. Uwzględniając aktualny stan wiedzy naukowej, substancje rakotwórcze w Unii Euro­pejskiej podzielono na trzy kategorie (Rozporządzenie Ministra Zdrowia z 2003 r. w sprawie kryteriów i spo­sobu klasyfikacji substancji i preparatów chemicznych) (6):

Kategoria 1. Substancje o udowodnionym działaniu rakotwórczym na człowieka — są to substancje, dla których istnieją wystarczające dowody wskazujące na związek przyczynowy między narażeniem czło­wieka na tę substancję a powstaniem raka. Kategoria 2. Substancje, które rozpatruje się jako rakotwórcze dla człowieka — są to substancje, dla których istnieją wystarczające dowody pozwalające na przyjęcie założenia, że narażenie człowieka na nie może prowadzić do powstania raka. Na przyjęcie takiego założenia pozwalają dane uzyskane na pod­stawie:

• odpowiednich, długoterminowych badań na zwierzętach,
• innych istotnych informacji, wskazujących, że narażenie człowieka na te substancje może w re­zultacie prowadzić do powstania raka.

Kategoria 3. Substancje o możliwym działaniu ra­kotwórczym na człowieka — są to substancje, co do których dostępne informacje nie pozwalają na prze­prowadzenie zadowalającej oceny. Istnieją dla nich dowody pochodzące z odpowiednich badań na zwie­rzętach, jednak nie wystarczają one do umieszczenia tej substancji w kategorii 2.

Zaliczenie substancji do kategorii 1. jest dokonywa­ne na podstawie danych epidemiologicznych, natomiast do kategorii 2. lub 3. przede wszystkim na podstawie wyników badań na zwierzętach. Substancję klasyfikuje się jako rakotwórczą kategorii 2., gdy dostępne są po­zytywne wyniki badań przeprowadzonych na dwóch gatunkach zwierząt albo wyraźne pozytywne dowody badań przeprowadzonych na jednym gatunku, łącz­nie z potwierdzającymi dowodami (w szczególności: dane genotoksyczne, badania metabolizmu lub badania biochemiczne, indukowanie łagodnych nowotworów, pokrewieństwo strukturalne z innymi uznanymi sub­stancjami rakotwórczymi lub dane pochodzące z badań epidemiologicznych sugerujące związek danej substan­cji z działaniem rakotwórczym).

Kategoria 3. zawiera 2 podkategorie:

1. Substancje, które są dobrze przebadane, ale w odnie­sieniu do których dowody dotyczące indukowania nowotworu nie są wystarczające, by zakwalifikować je do kategorii 2., a w przeprowadzonych dodatko­wych doświadczeniach nie należy się spodziewać dostarczenia uzupełniających istotnych informacji dotyczących tej klasyfikacji,
2. Substancje, które są niedostatecznie przebadane, a dostępne dane są niewystarczające, ale wzbudzają niepokój. Ta klasyfikacja ma charakter tymczasowy, zanim zostanie podjęta ostateczna decyzja koniecz­ne są doświadczenia uzupełniające,.

Dla rozróżnienia między kategorią 2. a 3. istotne są podane niżej dowody, które zmniejszają znaczenie do­świadczalnej indukcji nowotworu w świetle znajomości prawdopodobnego narażenia człowieka. Następujące dowody, w różnych kombinacjach, mogą w wielu przy­padkach prowadzić do zaklasyfikowania danej substan­cji do kategorii 3., nawet jeśli stwierdzono powstanie nowotworów u zwierząt:

• działanie rakotwórcze występuje jedynie na pozio­mie bardzo wysokich dawek przekraczających maksymalną dawkę tolerowaną (jest nią dawka, która nie powoduje zmniejszenia długości życia, ale wywołuje zmiany fizyczne, takie jak zmniejszenie przyrostu masy ciała o około 10%);
• występowanie nowotworów, szczególnie w przypad­ku wysokich dawek, jedynie w niektórych narządach odpowiednich gatunków zwierząt, znanych ze swej dużej spontanicznej częstości tworzenia się nowo­tworów;
• występowanie nowotworów jedynie w miejscu apli­kacji substancji, w bardzo czułych modelach badań (np. dootrzewnowa lub podskórna aplikacja sub­stancji aktywnych miejscowo), jeżeli to szczególne miejsce nie jest istotne dla człowieka;
• brak oznak genotoksyczności w krótkoterminowych badaniach in vivo i in vitro;
• występowanie wtórnych mechanizmów działania oraz sugestie o istnieniu praktycznej dawki progowej (np. działanie hormonalne na docelowe narządy lub ich wpływ na mechanizmy regulacji fizjologicznych, przewlekła stymulacja proliferacji komórek); występowanie specyficznych gatunkowo mechani­zmów powstawania nowotworów (np. specyficznych szlaków metabolicznych), nieistotnych dla człowie­ka.

Obok ekspertów Unii Europejskiej oceny działania rakotwórczego formaldehydu dokonały wiodące orga­nizacje międzynarodowe (tab. 1).

DZIAŁANIE RAKOTWÓRCZE U ZWIERZĄT JAKO PODSTAWA ILOŚCIOWEGO SZACOWANIA RYZYKA

W badaniach na zwierzętach, w kilku eksperymen­tach inhalacyjnych wykazano raki płaskonabłonkowe nosa u szczurów (10-18). Pojedyncze badania na my­szach (14) i chomikach (19) nie wykazały działania rakotwórczego formaldehydu. Efekt kancerogenny uzyskano po ekspozycji szczurów na bardzo wysokie stężenia. Nowotwory, w przeważającej większości raki płaskonabłonkowe nosa, ale również brodawczaki i po­lipy gruczolakowate, pojawiały się we wszystkich gru­pach szczurów narażonych przez co najmniej 1,5 roku (6 godzin dziennie, 5 dni w tygodniu ) na formaldehyd w stężeniu około 17 mg/m³. Najniższe stężenie, przy jakim pojawiły się u szczurów raki płaskonabłonkowe nosa wynosiło 6,8 mg/m³ (14). Dane te stały się podsta­wą ilościowej oceny ryzyka.

Sitarek i Szymczak (20) opisali zależność dawka-od- powiedź modelem wielostopniowym, którego współ­czynniki oszacowano metodą największej wiarygodno­ści przy pomocy programu GLOBAL86. Stwierdzono, że działanie formaldehydu ma charakter progowy. Można przyjąć, że stężenia poniżej 0,2 mg/m³ powodują tak nie­wielki wzrost ryzyka nowotworu (3,3×10^-7), że w prak­tyce można je zaniedbać i przyjąć, że stężenie 0,2 mg/m³ jest wartością progową. Wielkość dodatkowego ryzy­ka nowotworu, będącego skutkiem pracy przez 40 lat w narażeniu na formaldehyd równym 1 mg/m³, wy­nosi 2,04×10^-4, co oznacza dwa przypadki raka nosa
wśród 10 000 pracujących przez 40 lat w stężeniu 1 mg/m³. Amerykańska Agencja Ochrony Środowiska (US EPA) w 1987 r. (21), stosując metodę ekstrapolacji — linio­wy model wielostopniowy, oszacowała na podstawie tego samego badania inhalacyjne ryzyko jednostko­we — 1,3×10^-5 (^g/m³). Szacowania przeprowadzone przez EPA w 2004 r. w oparciu o dane Office of Air Quality Planning and Standards (22) wykazały, że ry­zyko wystąpienia dodatkowego raka nosa jest znacznie niższe i wynosi 5,5×10^-9 dla narażenia inhalacyjnego na formaldehyd w stężeniu 1 ^g/m³ lub 6,7×10^-7 dla naraże­nia na formaldehyd w stężeniu 0,123 mg/m³ (0,1 ppm). Komitet Naukowy ds. Ustalania Dopuszczalnych Pozio­mów Narażenia Zawodowego w Unii Europejskiej (23), na podstawie modelowania dozymetrycznego umożli­wiającego oszacowanie rzeczywistej absorpcji formalde­hydu w jamie nosowej i ilościową ocenę ryzyka (24-26) ocenił, że u ludzi zawodowo narażonych na formaldehyd w stężeniu 0,37 mg/m³ (0,3 ppm) przez 40 lat ryzyko wy­stąpienia nowotworu wynosi dla niepalących 1,3×10^-8 natomiast dla palących — 3,8×10^-7.

W ostatnich latach Chemical Industry Institute of Technology (CIIT) (27) zastosował program, który zmi­nimalizował niepewność podczas ekstrapolacji danych z gryzoni na ludzi. Jest to tzw. 3-D, który uwzględnia różnicę w anatomicznej budowie nosa szczura i czło­wieka. Wzięto także pod uwagę mechanizm powstawa­nia raka nosa w wyniku działania formaldehydu: „gdy cząsteczka formaldehydu osiągnie jądro komórki na­błonka nosa, może tworzyć wiązanie krzyżowe pomię­dzy DNA i innymi białkami, z kolei te wiązania krzy­żowe DNA-białko są usuwane z komórki (naprawa) w ciągu 24 godzin od zakończenia narażenia. Oczekuje się, że jeśli naprawa nie nastąpi w tym czasie, nastąpi replikacja komórki, mutacja, która może prowadzić do raka” (27). Naukowcy z CIIT zmierzyli poziom wiązań krzyżowych DNA-białko w nosie zwierząt w zależno­ści od poziomu narażenia i scharakteryzowali szybkość naprawy w zależności od stężenia formaldehydu. Infor­mację tę wykorzystano, aby rozwinąć model matema­tyczny, pozwalający przewidywać występowanie nowo­tworów u szczurów i ludzi w zależności od wchłaniana formaldehydu. Oszacowana za pomocą modelu 3-D nadwyżka dodatkowych raków nosa u ludzi narażonych przewlekle na formaldehyd w stężeniu 0,123 mg/m³ (0,1 ppm) wynosi 3,3 na 10 000 000 ludzi, w porównaniu z szacowaniami EPA ORD (Office of Research and De­velopment’s) — 1,6 na 1000, i EPA OAR (Office of Air and Radiation) — 6,7 na 10 000 000 (28).

MECHANIZM DZIAŁANIA RAKOTWÓRCZEGO FORMALDEHYDU

Mechanizm działania rakotwórczego formaldehydu jest nadal dyskutowany. Wiadomo, że reakcje z zasadami purynowymi dają pochodne alkilowe, które w dalszych reakcjach mogą ingerować w mechanizmy naprawy uszkodzeń DNA lub powodować krzyżowe sprzęganie RNA, jednoniciowego DNA i białek (29-31). Dla po­wstania odczynowych zmian hyper-, meta- i dysplastycz- nych, uważanych często za zmiany przednowotworowe, koniecznym warunkiem wydają się być bezpośrednie wielokrotne procesy uszkodzenia i naprawy komórek nabłonka wyściełającego jamę nosową (4,5,6,23,31). Występowanie nowotworów nosa u szczurów i myszy jest rezultatem przewlekłych procesów rozrostowych spowodowanych działaniem cytotoksycznym substancji. Uzyskana doświadczalnie krzywa zależności dawka-od- powiedź dla wszystkich badanych parametrów (takich jak uszkodzenie nabłonka nosa, proliferacja komórek, przypadki występowania nowotworów nosa, tworzenie wiązań krzyżowych DNA-białko) jest bardzo „płaska” dla niskich zakresów stężeń formaldehydu i staje się bardziej „stroma” przy wyższych poziomach narażenia. Uważa się, że w niskich zakresach stężeń formaldehydu, kiedy nie ma praktycznie wzrostu proliferacji komórek, genotoksyczność formaldehydu nie odgrywa w zasadzie roli i działanie rakotwórcze formaldehydu nie jest zna­czące, co zostało również potwierdzone szacowaniami ryzyka nowotworowego za pomocą odpowiednich mo­deli matematycznych (16,20,28,32,33).

Conolly i wsp. (34) ekstrapolował dane dotyczące zależności dawka-odpowiedź dla RCP (Regenerative Cell Proliferation — regeneracyjny rozrost komórek), uzyskane w eksperymencie na szczurach F344 na lu­dzi. Szczury narażano inhalacyjnie na formaldehyd w stężeniach 0; 0,86; 2,46; 7,38; 12,3 i 18,45 mg/m³ (0; 0,7; 2,0; 6,0; 10 i 15 ppm) 6 godz./dzień, 5 dni/ty­dzień przez 2 lata. W stężeniach 0,86 i 2,46 mg/m³ za­leżność dawka-odpowiedź dla RCP nie była znamien­na statystycznie w porównaniu z kontrolą, podczas gdy w wyższych stężeniach szybkość RCP była znamiennie wyższa niż w kontroli. Stosując odpowiednie modele farmakokinetyczne, oszacowano, że najniższe stęże­nie formaldehydu, które może powodować cytotoksyczne efekty u ludzi, wynosi 1,23 mg/m³ (1 ppm) lub 0,738 mg/m³ (0,6 ppm), w zależności od przyjętych para­metrów. Przewidywane poziomy okazały się być niższe od zmierzonych klinicznie. W konkluzji stwierdzono, że cytotoksyczne działanie formaldehydu podczas eks­pozycji inhalacyjnej jest zależne od poziomu narażenia bardziej, niż od czasu trwania narażenia, co sugeruje, że obecna analiza może zostać uwzględniona przy ustana­wianiu standardów dla przewlekłego narażenia ludzi na formaldehyd.

WYNIKI BADAŃ U LUDZI

Badania epidemiologiczne eksponowanych na formal­dehyd grup zawodowych koncentrują się zasadniczo na trzech różnych subpopulacjach, tj. na grupie ludzi zatrudnionych w przemyśle (głównie produkcja i prze­twórstwo formaldehydu i żywic formaldehydowych, przemysł chemiczny i przemysł drzewny) (badania ko­hortowe), grupie typowanej z kohort przemysłowych bądź z populacji (badania kliniczno-kontrolne „case control”), oraz grupie osób pracujących w zawodach nie­przemysłowych w kontakcie z formaldehydem (szpitale, laboratoria, prosektoria itp.). Badania te, mimo dużej ich liczby, dają niejednoznaczne wyniki i nie pozwalają na pełną i niepodważalną ocenę rakotwórczości formal­dehydu dla ludzi. Subpopulacje te różnią się znacznie poziomami, czasem i modelem przebiegu narażenia na formaldehyd, jak również potencjalną lub rzeczywistą ekspozycją na inne związki chemiczne. Dane odnośnie do stężeń formaldehydu w środowisku pracy są niedo­stateczne, nie ma ilościowych danych o narażeniu, co utrudnia interpretację obserwowanych skutków zdro­wotnych. Większość badań charakteryzowała się rów­nież ograniczeniami metodycznymi.

Ze względu na uzyskanie pozytywnych wyników ba­dań na zwierzętach obserwacje u ludzi dotyczyły prze­śledzenia związku między występowaniem raka nosa i gardła oraz raka zatokowo-nosowego a narażeniem na formaldehyd. Kontrowersje istniały również wokół po­tencjalnego związku między zwiększoną zapadalnością na nowotwory płuc i białaczki a zawodowym narażeniem na formaldehyd w przemyśle. Dane epidemiologiczne odnośnie do osób zawodowo narażonych w nieprzemy­słowych warunkach zdawały się świadczyć, że istnieje u nich zwiększone ryzyko zachorowania na nowotwo­ry mózgu, zwłaszcza u osób pracujących umysłowo. W 2006 r. Grupa Robocza IARC docelowo uwzględni­ła 3 typy nowotworów złośliwych do oceny potencjalne­go działania rakotwórczego formaldehydu u ludzi: rak nosogardła, białaczka i rak zatokowo-nosowy.

Rak nosogardła

W 2006 r. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem uznała, że istnieją wystarczające epidemiologiczne do­wody, że formaldehyd wywołuje raka nosogardła u ludzi.

Uwzględniono statystycznie znamienny wzrost wystę­powania zgonów z powodu raków nosogardła w kohor­cie składającej się z osób narażonych na formaldehyd w warunkach przemysłowych (praca podczas produk­cji i/lub stosowania formaldehydu) (35), w grupie osób balsamujących zwłoki (36) i w badaniu duńskim (37). Badacze duńscy Hansen i Olsen (37) oszacowali ryzyko zgonów z powodu nowotworów złośliwych za pomocą wskaźnika SPIR (tj. standaryzowanego proporcjonal­nego wskaźnika zapadalności) u osób zatrudnionych od 1964 r., przynajmniej przez 10 lat, w 265 zakładach, w których zidentyfikowano narażenie na formaldehyd. Rezultaty nie potwierdzały hipotezy, że narażenie na for­maldehyd jest związane z rakiem płuc (SPIR = 1,0; 410 przypadków). Stwierdzono natomiast znacząco podwyż­szone ryzyko raka jelita (SPIR = 1,2; 166 przypadków), nerek (SPIR = 1,3; 60 przypadków) i nosa (SPIR = 2,3; 13 przypadków). Czynnikiem zakłócają­cym był pył drewna.

Hauptmann i wsp. (35) przeprowadzili badania występowania nowotworów litych wśród 25619 pra­cowników zatrudnionych od 1994 r. przy produkcji formaldehydu lub podczas jego stosowania w 10 zakła­dach przemysłowych USA (865 708 osobolat). Wykaza­no 2099 zgonów z powodu nowotworów litych, ale ich liczba była niższa niż oczekiwana w grupie narażonej i nienarażonej na formaldehyd: standaryzowany wskaź­nik umieralności (standard mortality ratio — SMR) wynosił odpowiednio 0,91 i 0,78. Stwierdzono staty­stycznie znamienny wzrost zgonów z powodu raka no- sogardła (9 zgonów) w porównaniu z populacją USA. Ryzyko względne RR dla raka nosogardła wzrastało ze średnią wielkością narażenia, wielkością narażenia sku­mulowanego, stężeniem pułapowym i czasem trwania narażenia (p-trend wynosił odpowiednio: 0,066; 0,025; < 0,001 i 0,147). Nie stwierdzono istotnego związku mię­dzy narażeniem a rakiem płuc (744 zgonów), nowotwo­rem trzustki (93 zgony), mózgu (62 zgonów), prostaty (145 zgonów), chociaż wskaźnik zgonów był podwyż­szony. Ryzyko względne RR dla białaczki szpikowej (30 zgonów) wzrastało ze wzrostem narażenia na stężenia pikowe, zdefiniowane jako stężenie mierzone w czasie krótszym niż 15 min. W przypadku narażenia pracow­ników na niskie stężenia pikowe formaldehydu, tzw. low peak, (rzędu 0,123-2,33 mg/m³, tj. 0,1-1,9 ppm), ryzyko względne dla białaczki szpikowej wynosi­ło 2,43 [95% CI (confidence interval — przedział uf­ności): 0,61-7,25], a w grupie narażonej na wysokie stężenia pikowe (rzędu 2,46-4,78 mg/m³ i > 4,9 mg/m³, tj. 2,0-3,9 ppm i > 4 ppm) — 3,46 (95% CI: 1,27-9,43) (trend = 0,009). W grupie narażonej na niskie pozio­my stężeń wyrażone stężeniem średnim formaldehydu (0,123-0,49 mg/m³, tj. 0,1-0,4 ppm) ryzyko względne (RR) wynosiło odpowiednio 1,15 (95% CI: 0,41-3,23) i 2,49 (95% CI: 1,03-6,03) w grupach narażonych w stę­żeniu 0,615-1,1 mg/m³, tj. 0,5-0,9 ppm lub > 1,23 mg/m³, tj. 1,0 ppm (trend = 0,088). Należy podkreślić, że w po­wietrzu środowiska pracy zidentyfikowano 11 substancji podejrzanych o działanie rakotwórcze, np. antyoksydan- ty, azbest, sadza, barwniki i pigmenty, hekametylenote- tramina, melamina, fenol, plastyfikatory, mocznik, pyły drewna i benzen (38).

W oparciu o te same dane inni badacze przeprowa­dzali powtórnie analizy statystyczne i okazało się, że nie wykazano zależności między narażeniem na formalde­hyd a rakiem nosogardła (39). Hayes i wsp. (36) prze­prowadzili badania wśród 6651 pracowników balsamu­jących zwłoki i pracowników zakładów pogrzebowych w USA, zatrudnionych w latach 1975-1985. Wskaźniki umieralności proporcjonalnej (PMR) kształtowały się następująco:

—wszystkie nowotwory złośliwe: 1,1 (95% CI: 1,0-1,2; 900 obserwowanych) w grupie osób białych i 1,1 (95% CI: 0,9-1,3; 102 obserwowane) w grupie pozostałych osób;

—specyficzne nowotwory złośliwe:

• jama ustna i gardło: biali — 1,2 (95% CI: 0,8-1,7; 26 obs.), pozostali — 1,3 (95% CI: 0,3-3,2; 4 obs.);
• nosogardło: biali — 1,9 (95% CI: 0,4-5,5; 3 obs.), pozostali — 4,0 (95% CI: 0,1-22; 1 obs.);
• grube jelito: biali — 1,2 (95% CI: 1,0-1,4; 95 obs.), pozostali — 2,3 (95% CI: 1,3-1,8; 16 obs.);
• płuca: biali 1,0 (95% CI: 0,9-1,1; 285 obs.), pozo­stali — 0,8 (95% CI: 0,5-1,1; 23 obs.);
• prostata: biali 1,1 (95% CI: 0,8-1,3; 79 obs.), po­zostali — 1,4 (95% CI: 0,8-2,1; 19 obs.);
• układ limfatyczny i hematopoetyczny: biali — 1,3 (95% CI: 1,1-1,6; 100 obs.), pozostali — 2,4 (95% CI: 1,4-4,0; 15 obs.);
• zatoki: 0 obs./1,7 oczekiwanych łącznie w obu grupach.

Ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego i limfatycznego oraz mózgu nie zależało od rodzaju wykonywanej pracy, regionu geograficznego czy wieku w momencie zgonu. W przypadku nowotwo­ru złośliwego układu hematopoetycznego i limfatycz- nego PMR były znacząco podwyższone dla białaczki szpikowej (1,6; 95% CI: 1,0-2.3; 24 obs.) i białaczki nie­określonego typu (2,3; 95% CI: 1,4-3,5; 20 obs.).

Vaughan i wsp. (40) z udziałem National Cancer In­stitute’s (SEER program) przeprowadzili 5-letnie bada­nia populacji Stanów Zjednoczonych potencjalnie nara­żonej na pył drewna i formaldehyd. Wyselekcjonowano przypadki (n = 196) z pierwotnie rozpoznanym rakiem nosogardła między rokiem 1987 a 1993, i dobrano gru­pę kontrolną (n = 244) wyselekcjonowaną z populacji ogólnej. W przypadku formaldehydu wyznaczono trend wzrostu ryzyka raka płaskonabłonkowego i nieokreślo­nego raka nabłonkowego wraz z długością trwania na­rażenia (p = 0,014) oraz dla narażenia skumulowane­go (p = 0,033). Nie obserwowano natomiast trendu dla narażenia na wysokie stężenia. Iloraz szans dla narażo­nych na skumulowane stężenia formaldehydu, wyrażo­ne stężeniem formaldehydu i czasem trwania narażenia, tj. > 1,35 mg/m³ x lata (1,10 ppm x lata), wynosił 3,0 (95% CI: 1,3-6,6) w porównaniu z osobami nienarażo- nymi. Nie stwierdzono zależności między potencjalną ekspozycją na formaldehyd a rakiem niezróżnicowanym i nierogowaciejącym. Rezultaty te potwierdzają hipote­zę o zależności ekspozycji zawodowej na formaldehyd a wzrostem raka nosogardła. Zależność wydaje się spe­cyficzna w przypadku raka płaskonabłonkowego.

Z kolei z 7 badań kliniczno-kontrolnych raka no­sogardła (41-47) w 5 wykazano podwyższone ryzyko u narażonych na formaldehyd. Grupa IARC wniosku­je, że nieprawdopodobne jest, aby te pozytywne wyniki badań były przypadkowe lub by można je było wyjaśnić podejściem tendencyjnym, stronniczym lub też złym rozpoznaniem.

Armstrong i wsp. (31) w latach 1990-1992 zbada­li 282 Chińczyków zamieszkałych na stałe w Selangor i Federal Territory, Malaysia, u których badaniem hi­stologicznym wykryto raka nosogardła, i którzy poda­wali w wywiadzie, że byli narażeni na formaldehyd. Nie wykazano znamiennej zależności między rakiem nosa i gardła a narażeniem na formaldehyd (OR = 0,71; 95% CI: 0,34-1,43). Badanie przeprowadzone na Filipinach wykazało, że ryzyko raka nosa i gardła u osób pracują­cych w narażeniu na formaldehyd przed 25. rokiem ży­cia, w odniesieniu do nigdy nie narażonych było 4 razy wyższe (47). Hildesheim (42) przeprowadził badania za­leżności między występowaniem raka nosogardła a na­rażeniem na pył drewna, formaldehyd, rozpuszczalniki u 375 osób w Taipei, Taiwan. Większość przypadków (> 90%) zdiagnozowano zgodnie z typem WHO jako typ 2. lub 3. (rak niezróżnicowany i nierogowaciejący), pozostałe jako WHO typ 1 (rak płaskonabłonkowy).

Jednostki narażone na formaldehyd charakteryzowa­ły się nieznamiennym wzrostem ryzyka raka nosogardła (RR = 1,4; 95% CI: 0,93-2,2), natomiast dla narażo­nych na formaldehyd powyżej 10 lat obliczono ryzyko względne RR = 1,6 (95% CI: 0,91-2,9). Wyniki badań kliniczno-kontrolnych przypadków nowotworów nosa i zatok nosowych oraz nosogardła w Danii pozwoli­ły wysnuć przypuszczenie, że związane mogą być one z uprzednią ekspozycją na formaldehyd. Obserwo­wano statystycznie znamienny wzrost ryzyka raka nosa i zatok (839 przypadków; 2465 przypadków u kontroli; ryzyko względne RR = 2,8). Po uwzględnieniu często jednoczesnego narażenia na pył drzewny związek przy­czynowy okazał się jednak statystycznie nieznamienny: RR = 1,6 (43). Roush i wsp. (44) stwierdzili, że nie wy­stępuje wzrost ryzyka raka zatokowo-nosowego lub raka nosogardła u pracowników narażonych w przemyśle tekstylnym, metalowym, rolnictwie, przemyśle drzew­nym, przemyśle farb i lakierów oraz związanego z nara­żeniem na farby i lakiery. Uzyskane rezultaty sugerują jednak związek między rakiem nosogardła u starszych mężczyzn a ekspozycją na formaldehyd w stężeniach powyżej 1 ppm przez 20 lat lub dłużej. Badania przepro­wadzono w grupie 371 mężczyzn ze zdiagnozowanym rakiem raka zatokowo-nosowym lub rakiem nosogar- dła. Vaughan i wsp. (45) badali 415 pacjentów z rakiem nosa, zatok i gardła, którzy podawali w wywiadzie, że byli narażeni zawodowo na formaldehyd. Uwzględniono także takie czynniki, jak picie alkoholu i palenie papie­rosów. Iloraz szans OR dla raka nosa i zatok wynosił:

• poziom niskich stężeń (low exposure) — 0,8 (95% CI: 0,4-1,7; 9 przypadków);
• umiarkowany poziom ekspozycji (medium exposu­re) — 0,3 (95% CI: 0,0-1,3; 3 przypadki); wysoki poziom ekspozycji (high exposure) — 0,3 (95% CI: 0,0-2,3).
• OR dla raka jamy nosowo-gardłowej wynosił odpo­wiednio — 1,2 (95% CI: 0,5-3,3); 1,4 (95% CI: 0,4-4,7), 2,1 (95% CI: 0,6-7,8) a dla raka części ustnej gardła 0,8 (95% CI: 0,5-1,4), 0,6 (95% CI: 0,1-2,7) i 1,5 (95% CI: 0,7-3,0).

Chociaż w innych badaniach kohortowych raporto­wano mniej przypadków występowania nowotworów złośliwych nosogardła, niż to było oczekiwane (48-50), grupa robocza IARC uznała, że obserwowany deficyt nie był znaczący, a możliwości badaczy były niewy­starczające do wykrycia raka nosogardła i oceny efek­tów nowotworowych. Coggon i wsp. (48) przez 11 lat przeprowadzali badania kohorty 14 014 mężczyzn za­trudnionych po 1937 r. w sześciu brytyjskich zakładach produkujących lub stosujących formaldehyd. SMR wy­znaczono w stosunku do populacji ogólnej. Stwierdzo­no 5185 przypadków zgonów, w tym 2 z powodu raka zatokowo-nosowego (2,3 oczekiwane) a 1 z powodu raka nosogardła (2,0 oczekiwane). W odniesieniu do popu­lacji ogólnej, liczba zgonów z powodu raka płuc była podwyższona u osób pracujących z formaldehydem, szczególnie u tych zatrudnionych w najwyższej z 4 ka­tegorii narażenia, tj. w stężeniach powyżej 2,46 mg/m³ (> 2 ppm) (SMR = 1,58, 95% CI: 1,40-1,78). W odnie­sieniu do populacji lokalnej SMR wynosił 1,28 (95% CI: 1,13-1,44).

Pinkerton (49) ocenił przyczyny zgonów wśród 11 039 pracowników narażonych na formaldehyd przez 3 mie­siące lub więcej w 3 zakładach przemysłowych pro­dukujących ubrania. Średnie stężenie formaldehydu wynosiło 0,18 mg/m³, tj. 0.15 ppm, ale wiadomo, że wy­stępowały również wyższe stężenia. Łączna liczba zgo­nów z powodu białaczki była podwyższona (15 zgonów, SMR = 1,92; 95% CI: 1,08-3,17), liczba zgonów z powo­du białaczki szpikowej była istotnie podwyższona (8 zgo­nów, SMR = 2,55; 95% CI: 1,10-5,03). Nie stwierdzono raków nosa i raków nosogardła, natomiast liczba zgonów z powodu raków tchawicy, oskrzeli i płuc (147 zgonów, SMR = 0,98; 95% CI: 0,82-1,15) nie była podwyższona.

Walrath i Fraumeni (50) zbadali grupę 1678 osób bal­samujących zwłoki w Nowym Yorku, zmarłych w latach 1925-1980. Wskaźnik umieralności proporcjonalnej wyznaczono dla wszystkich przypadków nowotworów złośliwych zidentyfikowanych u białych mężczyzn i wy­nosił on: 1,1 (95% CI: 1,0-1,3), natomiast dla raka jamy ustnej i gardła — 1,0 (95% CI: 0,4-2,0), jelita grubego — 1,3 (95% CI: 0,9-1,9), płuca — 1,1 (95% CI: 0,9-1,4), prostaty — 0,8 (95% CI: 0,4-1,4), mózgu — 1,4 (95% CI: 0,6-2,7), układu limfatycznego i hematopetycznego — 1,2 (95% CI: 0,8-1,8), chłoniaka — 0,8 (95% CI: 0,3-1,9), białaczki — 1,2 (95% CI: 0,6-2,1). Nie stwierdzono przy­padków raka nosogardła lub raka zatok. Dodatkowo badanych podzielono na 2 grupy: osoby wyłącznie bal­samujące zwłoki oraz osoby jednocześnie balsamujące zwłoki oraz zajmujące się pogrzebami. PMR dla nowo­tworów złośliwych mózgu był podwyższony w pierwszej grupie i wynosił 2,3 (95% CI: 0,8-5,0; 6 obserwowanych), a w drugiej — 0,9 (95% CI: 0,2-2,7; 3 obserwowane). Różnice stwierdzono także w liczbie zgonów z powodu raka jamy ustnej i gardła: PMR odpowiednio w pierw­szej i drugiej grupie wynosił 2,0 (95% CI: 0,8-4,1; 7 ob­serwowanych) i 0,3 (95% CI: 0,0-1,5; 1 obserwowany).

Walrath i Fraumeni (51) w podobnym badaniu, przeprowadzonym w Kalifornii wśród licencjono­wanych osób balsamujących zwłoki między rokiem 1916 a 1978 (1007 mężczyzn rasy białej, 39 pozosta­łych, 58 kobiet rasy białej i 5 pozostałych) wyznaczył wskaźniki PMR dla różnych kategorii zgonów: wszyst­kie przypadki nowotworów — 1,2 (95% CI: 1,0-1,4; 205 obserwowanych), raki jamy ustnej i gardła — 1,0 (95% CI: 0,4-2,0; 8 obserwowanych); raki jelita grube­go — 1,4 (95% CI: 0,9-2,0; 30 obserwowanych), raki płuc — 0,9 (95% CI: 0,6-1,2; 41 obserwowanych), raki prostaty — 1,3 (95% CI: 0,8-2,0; 23 obserwowa­nych), złośliwe nowotwory mózgu — 1,7 (95% CI: 0,8-3,2; 9 obserwowanych), nowotwory złośliwe ukła­du limfatycznego i hematopetycznego — 1,2 (95% CI: 0,7-1,9; 19 obserwowanych), chłoniaki — 1,0 (95% CI: 0,2-2,8; 3 obserwowane), białaczki — 1,4 (95% CI: 0,7-2,4; 12 obserwowanych). Nie stwierdzono przy­padków zgonów z powodu raka przewodów nosowych (0,6 oczekiwanych).

Białaczka

Wzrost liczby zgonów z powodu białaczki głównie typu szpikowego stwierdzono w 6 z 7 badań u osób balsamu­jących zwłoki, pracowników zakładów pogrzebowych, patologów i anatomopatologów (36,50,52-55). Collins i Lineker (56) dokonali analizy 18 badań epidemiolo­gicznych przeprowadzonych wśród pracowników nara­żonych na formaldehyd ze zdiagnozowanymi przypad­kami białaczki. Metaanaliza danych wykazała niewielki wzrost liczby dodatkowych zgonów z powodu białaczki u osób balsamujących zwłoki. Ryzyko względne obli­czone przy pomocy metaanalizy (mRR — meta-Relati- ve Risk) wynosiło 1,6 (95% CI: 1,2-6,0). W przypadku patologów/anatomów ryzyko względne wynosiło 1,4 (95% CI: 1,0-1,9) i nie było istotne. Próbowano wyja­śnić ten wzrost działaniem wirusów. Dotychczas pro­blem występowania nadwyżki przypadków białaczki nie był przedmiotem szczególnych rozważań, ponieważ nie obserwowano białaczki u pracowników zatrudnionych w przemyśle.

Badania Hauptmanna i wsp. (38) i Pinkertona i wsp. (49) stały się początkiem badań nad zależnością między występowaniem białaczki a narażeniem na for­maldehyd. Obserwowano wzrost ryzyka ze wzrostem narażenia, chociaż wzrost ryzyka w jednym z badań nie był obserwowany w odniesieniu do innej grupy kontrolnej. Obserwowano długi okres latencji zgonów z powodu białaczki w tych badaniach, okazało się, że stwierdzono także, iż badani byli narażeni również na benzen. Dane te oceniono jako niewystarczające do oce­ny zależności między narażeniem na formaldehyd a ry­zykiem białaczki. Metaanaliza danych przeprowadzona przez Collinsa i Linekera (56) pozwoliła na oszacowanie mRR 0,9 (95% CI: 0,8-1,0) u pracowników zatrudnio­nych w przemyśle, u których wykazano narażenie na wysokie stężenia formaldehydu. Wyniki badań Coggona (48) o znaczącej wiarygodności nie dostarczyły infor­macji o znamiennym wzroście białaczek w przemyśle. Grupa robocza IARC konkluduje, że istniejące dowody są niewystarczające, aby twierdzić, że formaldehyd może powodować białaczkę u osób narażonych w przemyśle.

Rak zatokowo-nosowy

W kilku badaniach kliniczno kontrolnych analizowano zależność między narażeniem na formaldehyd a rakiem zatokowo-nosowym. W 12 pracach wykazano wzrost ryzyka gruczolakoraka obserwując trend dla naraże­nia skumulowanego (57). Reanalizie poddano wyniki badań przeprowadzonych w 7 krajach na grupach na­rażonych zawodowo na formaldehyd. Zdiagnozowano 195 przypadków gruczolakoraka (169 mężczyzn i 26 kobiet), 432 przypadki raka płaskonabłonkowego (330 mężczyzn i 102 kobiety), a 3136 osób stanowiło kon­trolę (2349 mężczyzn i 787 kobiet). Do substancji za­kłócających zaliczono pyły krzemionki, pyły tekstyliów, pyły sadzy, pyły mąki, azbest, włókna szklane. Znaczący wzrost ryzyka gruczolakoraka był związany z naraże­niem na formaldehyd.

Iloraz szans OR dla narażenia na wysokie stęże­nia wynosił 3,0 (95% CI: 1,5-5,7) dla mężczyzn i 6,2 (95% CI: 2,0-19,7) dla kobiet. Podobnie w przypadku raka płaskonabłonkowego (OR = 2,5; 95% CI: 0,6-10,1 i OR = 3,5; 95% CI: 1,2-10,5). Narażenie na pyły tek­styliów nie było związane z istotnym wzrostem ryzyka gruczolakoraka u kobiet: OR dla narażenia na wysokie stężenia przy narażeniu skumulowanym wynosił 2,5 (95% CI: 0,7-9,0). Wysokie poziomy stężeń azbestu znacząco zwiększały ryzyko raka płaskonabłonkowego u mężczyzn (OR = 1,6; 95% CI: 1,1-2,3). Badanie 759 przypadków histologicznie zweryfikowanych raków nosa (287 przypadków), zatok przynosowych (179 przy­padków), i nosogardła (293 przypadki) (2465 osób z rakiem w kontroli), zdiagnozowanych w Danii w la­tach 1970-1982, pozwoliło oszacować ryzyko względne RR 2,3 (95% CI: 0,9-5,8) dla raka płaskonabłonkowego i 2,2 (95% CI: 0,7-7,2) dla gruczolakoraka nosa i zatok przynosowych (58).

Trzy badania kohortowe przeprowadzone na gru­pach przemysłowych nie wykazały jednak wzrostu ry­zyka raka zatokowo-nosowego (35,48,49). Grupa robo­cza IARC uznała dostępne dowody za ograniczone, aby twierdzić, że formaldehyd powoduje raka zatokowo- -nosowego u ludzi narażonych w przemyśle.

PODSUMOWANIE

Grupa Robocza IARC uznała, że formaldehyd jest ra­kotwórczy dla ludzi i zaklasyfikowała go do grupy 1. w oparciu o wystarczające dowody u ludzi i zwierząt. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem przyjęła następujące kategorie dowodu działania rakotwórczego formaldehydu:

• wystarczający dla raka nosogardła,
• ograniczony dla raka zatokowo-nosowego, niewystarczający, aby twierdzić, że formaldehyd może powodować białaczkę u osób narażonych w przemyśle.
• Klasyfikacja ta jest ostrzejsza, niż dotychczas funk­cjonująca, tj. 2A — czynnik prawdopodobnie rakotwór­czy dla ludzi.

W Unii Europejskiej formaldehyd został natomiast zaliczony do kategorii 3., tj. do substancji o możliwym działaniu rakotwórczym na człowieka. Uznano, że do­stępne informacje nie pozwalają dotychczas na przepro­wadzenie zadowalającej oceny działania rakotwórczego. Istnieją co prawda dowody pochodzące z odpowiednich badań na zwierzętach, nie wystarczają one jednak do umieszczenia formaldehydu w kategorii 2. Substancję klasyfikuje się jako rakotwórczą kategorii 2., gdy do­stępne są pozytywne wyniki badań przeprowadzonych na dwóch gatunkach zwierząt albo wyraźne pozytywne dowody badań przeprowadzonych na jednym gatunku, łącznie z potwierdzającymi dowodami, w szczególności: dane genotoksyczne, badania metabolizmu lub badania biochemiczne, indukowanie łagodnych nowotworów, pokrewieństwo strukturalne z innymi uznanymi sub­stancjami rakotwórczymi lub dane pochodzące z badań epidemiologicznych, sugerujące związek danej substan­cji z działaniem rakotwórczym.

Zaklasyfikowanie formaldehydu do kategorii 3., mimo stwierdzenia powstania nowotworów u zwierząt, jest uzasadnione następującymi przesłankami:

• Działanie rakotwórcze występuje jedynie na po­ziomie bardzo wysokich stężeń — występowanie nowotworów nosa u szczurów jest rezultatem prze­wlekłych procesów rozrostowych spowodowanych działaniem cytotoksycznym substancji.
• Dostępne dane epidemiologiczne są niejednoznacz­ne — słabo udokumentowano wielkości stężeń for­maldehydu w powietrzu środowiska pracy, a w oce­nianych raportach zwraca się uwagę na występowa­nie czynników zakłócających.
• Brak działania genotoksycznego — formaldehyd posiada potencjalne właściwości rakotwórcze, ale w tym przypadku genotoksyczność odgrywa marginalną rolę. Nie oczekuje się w przypadku for­maldehydu znacznego wpływu na ryzyko wystąpie­nia raka u człowieka przy przestrzeganiu ustalonej wartości dopuszczalnego poziomu narażenia w po­wietrzu środowiska pracy.
• Sugeruje się istnienie praktycznej dawki progowej.

Uzyskana doświadczalnie krzywa zależności dawka-odpowiedź dla wszystkich badanych parametrów — takich jak uszkodzenie nabłonka nosa, proliferacja ko­mórek, przypadki występowania nowotworów nosa, tworzenie wiązań krzyżowych DNA-białko — jest bardzo „płaska” dla niskich zakresów stężeń formal­dehydu i staje się bardziej „stroma” przy wyższych po­ziomach narażenia. Uważa się, że w niskich zakresach stężeń formaldehydu, kiedy nie ma praktycznie wzrostu proliferacji komórek, genotoksyczność formaldehydu nie odgrywa w zasadzie roli i działanie rakotwórcze formaldehydu nie jest znaczące, co zostało również potwierdzone szacowaniami ryzyka nowotworowe­go za pomocą odpowiednich modeli matematycznych (16,20,24,25,28,32,33). Można przyjąć, że stężenia po­niżej 0,2 mg/m³ powodują tak niewielki wzrost ryzyka nowotworu (3,3×10^-7), że w praktyce można je pomi­nąć. Komitet Naukowy ds. Ustalania Dopuszczalnych Poziomów Narażenia Zawodowego w Unii Europejskiej (23) — na podstawie modelowania dozymetrycznego umożliwiającego oszacowanie rzeczywistej absorpcji formaldehydu w jamie nosowej i ilościowej oceny ryzy­ka (26,32,33) — ocenił, że u ludzi zawodowo narażonych na formaldehyd w stężeniu 0,37 mg/m³ (0,3 ppm) przez 40 lat ryzyko wystąpienia nowotworu wynosi 1,3×10^-8 dla niepalących, natomiast dla palących — 3,8×10^-7.

Na podstawie powyższych danych można stwier­dzić, że ustalenie wartości dopuszczalnego poziomu na­rażenia zawodowego dla formaldehydu jest konieczne i celowe. W Polsce dotychczasowa wartość najwyższe­go dopuszczalnego stężenia formaldehydu na stanowi­skach pracy wynosi 0,5 mg/m³ (jako średnia ważona dla 8-godzinnego dnia pracy), a wartość dopuszczalnego stężenia chwilowego — 1 mg/m³ (59). Wartość ta zo­stała ustalona na podstawie działania drażniącego (60). Na ostatnim posiedzeniu Komitetu Naukowego ds. Do­puszczalnych Poziomów Narażenia Zawodowego (61) w dniach 11-12 czerwca 2007 r. w Unii Europejskiej zaproponowano wartość OEL (Occupational Exposure Level — dopuszczalny poziom narażenia zawodowe­go jako średnia ważona): 0,2 ppm i STEL (Short Term Exposure Limit — wartość krótkoterminowa 15-minu- towa): 0,4 ppm. Grupa formaldehydowa CEFIC zapro­ponowała przyjęcie wartości OEL dla formaldehydu na poziomie 0,37 mg/m³ oraz wartości STEL na poziomie 0,74 mg/m³ w oparciu o najnowsze wyniki badań dzia­łania drażniącego na ochotnikach (62).

Za efekt krytyczny przyjęto działanie drażniące na błony śluzowe oczu i nosa. Narażano 21 ochotników 10 razy, w ciągu kolejnych 10 dni, przez 4 godziny na formaldehyd w stężeniu 0,15 ppm (0,18 mg/m³), 0,3 ppm (0,37 mg/m³) i 0,5 ppm (0,62 mg/m³). W ekspery­mencie wyznaczono tzw. obiektywną wartość NOAEL (No Observed Adverse Effect Level — poziom bez ob­serwowanego działania), która wyniosła 0,615 mg/m³. Z kolei niektóre grupy eksperckie uważają, że ryzyko wystąpienia dodatkowego nowotworu nosa powinno być punktem wyjścia do ustalenia wartości OEL. Moż­na przypuszczać, że wartość dopuszczalnego stężenia formaldehydu w powietrzu środowiska pracy w Polsce będzie poddana weryfikacji w najbliższym czasie i do­stosowana do standardów obowiązujących w Unii Eu­ropejskiej.

PIŚMIENNICTWO:

1. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 1 grudnia 2004 r. w sprawie substancji, preparatów, czynników lub pro¬cesów technologicznych o działaniu rakotwórczym lub mutagennym w środowisku pracy. DzU z 2004 r. nr 280, poz. 2771 ze zm. DzU z 2005 r. nr 160, poz. 1356
2. Rozporządzenie Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej z dnia 11 września 1996 r. w sprawie czynników rakotwór¬czych w środowisku pracy oraz nadzoru nad stanem zdro¬wia pracowników zawodowo narażonych na te czynniki. DzU z 1996 r. nr 121, poz. 571
3. IARC (International Agency for Research on Cancer): Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk ofChemicals to Humans, Formaldehyde. Tom 29. IARC, Lyon 1982
4. IARC (International Agency for Research on Cancer): Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Wood Dust and Formaldehyde. Tom 62. IARC, Lyon 1995
5. IARC (International Agency for Research on Cancer): Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Formaldehyde, 2-Butoxyethanol and 1-tert-Bu- toxy-2-propanol. Tom 88. IARC, Lyon 2006
6. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 września 2003 r. w sprawie kryteriów i sposobu klasyfikacji sub¬stancji i preparatów chemicznych. DzU z 2003 r. nr 171, poz. 1666 z późn. zm.
7. Guide to occupational exposure values. Compiled by ACGIH. Cincinnati, Ohio 45240-4148, 2007
8. Annex I to Directive 67/548/EEC with subsequent amend¬ments (last: 29 ATP to Directive 67/548/EEC, 2004/73/EC of April 2004, OJ L 152)
9. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z 28 września 2005 r. w sprawie wykazu substancji niebezpiecznych wraz z ich klasyfikacją i oznakowaniem. DzU z 2005 r. nr 201, poz. 1674
10. Albert R.E., Sellakumar A.R., Laskin S., Kuschner M., Nel¬son N., Snyder C.A.: Gaseous formaldehyde and hydrogen chloride induction of nasal cancer in rat. J. Natl. Cancer Inst. 1982;68:597-603
11. Feron V.J., Bruyntjes J.P., Woutersen R.A., Immel H.R., Appelman L.M.: Nasal tumours in rats after short-term exposure to a cytotoxic concentration of formaldehyde. Cancer Lett. 1988;39:101-111
12. Feron V.J., Til H.P., Woutersen R.A.: Formaldehyde must be considered a multipotential experimental carcinogen. Toxicol. Ind. Health. 1990;6:637-639
13. Kamata E., Nakadate M., Uchida O., Ogawa Y., Suzuki S., Kaneko T. i wsp.: Results of a 28-month chronic inhala¬tion toxicity study of formaldehyde in male Fisher-344 rats. J. Toxicol. Sci. 1997;22:239-254
14. Kerns W.D., Pavkov K.L., Donofrio D.J., Gralla E.J., Swen- berg J.A.: Carcinogenicity of formaldehyde in rats and mice after long-term inhalation exposure. Cancer. Res. 1983;43:4382-4392
15. Monticello T.M., Swenberg J.A., Gross E.A., Leinin¬ger J.R., Kimbell J.S., Seilkop S. i wsp.: Correlation of re¬gional and nonlinear formaldehyde-induced nasal can¬cer with proliferating populations of cells. Cancer Res. 1996;56:1012-1022
16. Morgan K.T., Patterson D.L., Gross, E.A.: Responses of the Nasal Mucociliary Apparatus of F-344 Rats to Formalde¬hyde Gas. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1986;82:1-13
17. Sellakumar A.R., Snyder C.A., Solomon J.J., Albert R.E.: Carcinogenicity of formaldehyde and hydrogen chloride in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1985;81:401-406
18. Woutersen R.A., van Gardener-Hoetmer A., Bruijntjes J.P., Feron V.J.: Nasal tumours in rats after severe injury to the nasal mucosa and prolonged exposure to 10 ppm formal¬dehyde. J. Appl. Toxicol. 1989;9:39-46
19. Dalbey W.E.: Formaldehyde and tumours in hamster re¬spiratory tract. Toxicology. 1982;24:9-14
20. Sitarek K, Szymczak W.: Formaldehyd. Wytyczne szaco¬wania ryzyka zdrowotnego dla czynników rakotwórczych 1997;4:123-165
21. IRIS: Integrated Risk Information System — baza fakto¬graficzna opracowana przez EPA, zawiera informacje do¬tyczące oceny ryzyka substancji chemicznych. 2006. Ad¬res: http://toxnet.nlm.nih.gov
22. Office of Air Quality Planning and Standards. Adres: http://www.epa.gov/ttn/atw/toxsource/summary.html
23. SCOEL/SUM/125 (for public consultation) Recommen¬dation from the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits for Formaldehyde. September 2006
24. Kimbell J.S., Subramaniam R.P., Gross E.A., Schlos¬ser P.M., Morgan K.T.: Dosimetry modeling of inhaled formaldehyde: comparisons of local flux predictions
in the rat, monkey, and human nasal passages. Toxicol. Sci. 2001a;64:100-110
25. Kimbell J.S., Overton J.H., Subramaniam R.P., Schlos¬ser P.M., Morgan K.T., Conolly R.B. i wsp.: Dosimetry modeling of inhaled formaldehyde: binning nasal flux predictions for quantitative risk assessment. Toxicol. Sci. 2001b;64:111-121
26. CIIT (Chemical Industry Institute of Toxicology): For¬maldehyde: Hazard Characterization and Dose-Response Assessment for Carcinogenicity by the Route of Inhala¬tion (revised edition). CIIT, Research Triangle Park, NC, USA, 1999. Adres: http://www.ciit.org/
27. CIIT (Chemical Industry Institute of Technology) Appro¬ach Background, LRi Perspectives. CIIT, Research Trian¬gle Park, NC, USA, 2004. Adres: http://www.ciit.org/
28. Conolly R.B., Kimbell J.S., Janszen D,. Schlosser P.M., Ka- lisak D,. Preston J. i wsp.: Human respiratory tract cancer risks of inhaled formaldehyde: dose-response predictions derived from biologically-motivated computational mo¬deling of a combined rodent and human dataset. Off. J. Soc. Toxicol. 2004;82(1):279-296
29. Casanova-Schmitz M., Heck H.d’A: Effects of formalde¬hyde exposure on the extractability of DNA from pro¬teins in the rat nasal mucosa. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1983;70:121-132
30. Casanova-Schmitz M., Starr T.B., Heck H.d’A: Differen¬tiation between metabolic incorporation and covalent binding in the labeling of macromolecules in the rat nasal mucosa and bone marrow by inhaled [14C]- and [3H]- formaldehyde. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1984;76:26-44
31. Toxicological Profile for Formaldehyde, U.S. Department of Health and Human Service. Agency for Toxic Substan¬ces and Disease Registry, Atlanta, Georgia 1999
32. Bolt H.M.: Experimental toxicology of formaldehyde. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1987;113:305-309
33. Squire R.A., Cameron L.L.: An analysis of potential car¬cinogenic risk from formaldehyde. Toxicol. Pharmacol. 1984;4:107-129
34. Conolly R.B., Kimbell J.S., Janszen D., Miller F.J.: Dose response for formaldehyde-induced cytotoxicity in the human respiratory tract. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2002;35:32-43
35. Hauptmann M., Lubin J.H., Steward P.A., Hayes R.B., Blair A.: Mortality from solid cancers among wor¬kers in formaldehyde industries. Am. J. Epidemiol. 2004;159:1117-1130
36. Hayes, R.B.; Blair A., Stewart P.A. i wsp.: Mortality of U.S. embalmers and funeral directors. Am. J. Ind. Med. 1990;18:641-652
37. Hansen J., Olsen J.H.: Formaldehyde and cancer morbi¬dity among male employees in Denmark. Cancer Causes Control. 1995;6:354-360
38. Hauptmann M., Lubin J.H., Steward P.A., Hayes R.B., Bla¬ir A.: Mortality from lymphohematopoietic malignancies among workers in formaldehyde industries. J. Natl. Can¬cer Inst. 2003;95:1615-1623
39. Marsh G.M., Youk A.O.: Reevaluation of mortality risks from nasophaqryngeal cancer in the formaldehyde cohort study of the National Cancer Institute. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2005;42:275-383
40. Vaughan T.L., Stewart P.A., Teschke K., Lynch C.F., Swan- son G.M., Lyon J.L., Berwick M.: Occupational exposure to formaldehyde and wood dust and nasopharyngeal car¬cinoma. Occup. Environ. Med. 2000;57:376-384
41. Armstrong R.W., Imrey P.B., Lye M.S., Armstrong M.J., Yu M.C., Sani S.: Nasopharyngeal carcinoma in Malaysian Chinese: Occupational exposures to particles, formalde¬hyde and heat. Int. J. Epidemiol. 2000;29:991-998
42. Hildesheim A., Dosemeci M., Chan C.C., Chen C.J., Cheng Y.J., Hsu M.M. i wsp.: Occupational exposure to wood, formaldehyde, and solvents and risk of naso- pharyngeal carcinoma. Cancer Epidemiol. Biom. Prev. 2001;10:1145-1153
43. Olsen J.H., Jensen S.P., Mogens H. i wsp.: Occupational Formaldehyde Exposure and Increased Nasal Cancer Risk in Man. Int. J. Cancer 1984;34:639-644
44. Roush G.C., Walrath J., Stayner L.T. i wsp.: Nasopharynge- al Cancer, Sinonasal Cancer, and Occupations Related to Formaldehyde: A Case-Control Study. J. Natl. Cancer Inst. 1987;79:1221-1224
45. Vaughan T.L., Strader C., Davis S., Daling R.: Formaldehyde and Cancers of the Pharynx, Sinus and Nasal Cavity. I. Oc-cupational Exposures. Int. J.Cancer. 1986a;38(5):677-683
46. Vaughan T.L., Strader C., Davis S., Daling, J.R.: For¬maldehyde and Cancers of the Pharynx, Sinus and Nasal Cavity. II. Residential Exposures. Int. J. Cancer 1986b;38(5):685-688
47. West S., Hildesheim A., Dosemeci M.: Non-viral risk factors for nasopharyngeal carcinoma in the Philippi¬nes: Results from a case-control study. Int. J. Cancer 1993;55:722-727
48. Coggon D., Harris E.C., Poole J., Palmer K.T.: Extended follow-up of a cohort of British chemical workers exposed to formaldehyde. J. Natl. Cancer Inst. 2003;95:1608-1615
49. Pinkerton L.E., Hein M.J., Stayner L.Z.: Mortality among a cohort of garment workers exposed to formaldehyde: an update. Occup. Environ. Med. 2004;61:193-200
50. Walrath J., Fraumeni J.F.: Mortality Patterns Among Em- balmers. Int. J. Cancer 1983;31:407-411
51. Walrath, J.; Fraumeni, J.F.: Cancer and Other Causes of De¬ath Among Embalmers. Cancer Res. 1984;44:4638-4641
52. Hall A., Harrington J.M.: Mortality study of British patho¬logists. Am. J. Ind. Med. 1991;20:83-89
53. Levine R.J., Andjelkovich D.A., Shaw L.K., Dal Cor¬so R.D.: Mortality of Ontario Undertakers and a Review of Formaldehyde-Related Mortality Studies. J. Occup. Med. 1984;26:740-746
54. Logue J.N., Barrick M.K., Jessup G.L. Jr: Mortality of ra-diologists and pathologists in the Radiation Registry of Physicians. J. Occup. Med. 1986;28(2):91-9
55. Stroup N.E., Blair A., Erikson G.E.: Brain cancer and other causes of death in anatomists. J. Natl. Cancer Inst. 1986;77:1217-1224
56. Collins J.J., Lineker G.A.: A review and meta-analysis of formaldehyde exposure and leukemia. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2004;34:17-34
57. Luce D., Leclerc A.; Begin D. i wsp. Sinonasal cancer and occupational exposures a pooled analysis of 12 case con¬trol studies. Cancer Causes Control. 2002;13:147-157
58. Olsen J.H., Asnaes S.: Formaldehyde and the risk squamo- us cell carcinoma of the sinonasal cavities. Br. J. Ind. Med. 1986;43:769-774
59. Rozporządzenie Ministra Pracy i Polityki Społecznej z dnia 29 listopada 2002 r. w sprawie najwyższych do¬puszczalnych stężeń i natężeń czynników szkodliwych dla zdrowia w środowisku pracy. DzU z 2002 r. nr 217, poz.
1833 ze zm. DzU z 2005 r. nr 212, poz. 1769; ze zm. DzU z 2007 r. nr 161, poz. 1172
60. Majka J, Wasiela T.: Formaldehyd. Dokumentacja propo-nowanych wartości dopuszczalnych poziomów narażenia zawodowego. Zeszyt 13. PiMOŚP. Warszawa 1995
61. SCOEL/SUM/125 After Consultation. Recommendation from the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits for Formaldehyde. August 2007
62. Lang I., Bruckner T., Triebig G. Formaldehyde and che- mosensory irritation in humans: a controlled human exposure study [unpublished — accepted for publication in Regulatory Toxicology and Pharmacology; studyma- de available to SCOEL through FORMACARE, Brus¬sels, 2007]